Autor: Josepa Ribes Puig Columnista Experto de SIIC Institución: Server d´ Epidemiología i Registre del Càncer, Institut Català d´ Oncología. IDIBELL Artículos publicados por Josepa Ribes Puig

Conclusión breve
El artículo es una revisión bibliográfica de la epidemiología del cáncer hepático a nivel mundial. Se describe la incidencia y la mortalidad por cáncer hepático según áreas geográficas, así como los factores de riesgo más importantes asociados a este tumor.

Resumen

El cáncer hepático (CH) es una de las neoplasias más frecuentes en el mundo y la primera que puede prevenirse mediante vacunación contra un virus, el de la hepatitis B, y la detección sistemática del virus de la hepatitis C en la sangre y sus derivados. A nivel mundial, en 2002 se diagnosticaron 626 162 casos nuevos de CH. Las áreas geográficas de mayor prevalencia de CH corresponden al sudeste asiático y a algunos países del centro oeste de Africa; las de baja prevalencia, al norte de Europa, Australia, Nueva Zelanda y la población caucásica de América. La incidencia de CH en las áreas de alta prevalencia es 2 a 3 veces mayor que en las de baja prevalencia. Esta variabilidad geográfica sugiere que determinados factores ambientales juegan un papel importante en la etiología de este tumor. El riesgo atribuible de CH en pacientes con infección por los virus de las hepatitis B y C es del 80%. El consumo de alcohol, la ingesta de aflatoxinas y los anticonceptivos orales pueden explicar parte de la variación residual en la incidencia del CH. Otros factores emergentes asociados al CH, como la obesidad y la diabetes, también pueden desempeñar un papel importante en los países desarrollados.

Palabras clave
cáncer hepático, incidencia, mortalidad, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Oncología, 
Relacionadas: Diagnóstico por Imágenes, Diagnóstico por Laboratorio, Epidemiología, Gastroenterología, Medicina Interna, 

Enviar correspondencia a:
Josepa Ribes Puig, Server d'Epidemiología i Registre del Càncer, Institut Català d´ Oncología. IDIBELL, 08907, Barcelona, España

Patrocinio y reconocimiento
El proyecto ha sido parcialmente financiado con la ayuda del Instituto de Salud de Carlos III del gobierno de España (C03/09, C03/10).

LIVER CANCER: INCIDENCE, MORTALITY AND RISK FACTORS

Abstract
Liver cancer (LC) is one of the most frequent cancers worldwide and the first that can be prevented by vaccination against hepatitis B virus, and the screening of hepatitis C virus in blood and its derivatives. During the year 2002, it has been estimated that there were 626 162 new cases of LC diagnosed worldwide. The high risk areas for LC are located in Southeastern Asia and in some Central and Western African countries, whereas low risk areas are located in Northern Europe, Australia, New Zealand and the Caucasian population of America. LC incidence in high risk countries is between 2 and 3-fold higher than that of the low-risk countries. This geographical variability suggests that some environmental factors play an important role in the etiology of this tumor. The attributable risk of hepatitis B and C virus is about 80%. Alcohol consumption, aflatoxins and oral contraceptives could partially explain the residual variability of the LC incidence. Other emerging factors associated to LC, such as obesity and diabetes, might also play an important role in developed countries.

Key words
liver cancer, incidence, mortality, hepatitis B virus, hepatitis C virus

Artículo completo
Incidencia del cáncer hepático

A nivel mundial, se estima que en 2002 se diagnosticaron 442 119 casos nuevos de cáncer hepático (CH) en varones y 184 043 en mujeres, por lo que representan el quinto tipo de neoplasia más común entre los hombres y el octavo entre las mujeres.^1,2


Variación geográfica del cáncer hepático

La incidencia de CH muestra una gran variación geográfica (tabla 1). En el este asiático, en la población masculina varía desde una tasa de incidencia ajustada por edad (TIAE) relativamente baja en Japón (23.1) hasta tasas elevadas como en Corea (47.1) y Mongolia (98.9). En Africa central, las tasas oscilan desde bajas como las de Angola (5.3), intermedias como las de República del Congo (16.4) y Gabón (11.7), algo mayores en República Centroafricana, Chad y Guinea Ecuatorial (27.8), hasta la más alta, en Camerún (41.3). El oeste africano incluye áreas de baja incidencia como Nigeria (10.6) y Liberia (9.8) y áreas con incidenica elevada como Gambia (45.6), Senegal (30.8) y Guinea (36.6). Australia, Nueva Zelanda, Europa y América presentan menor variabilidad en la incidencia de CH.^1,2 Esta variabilidad es similar a la observada en las mujeres.







Distribución de CH según la edad

En áreas de alto riesgo de CH, como el sudeste asiático (Qidong, China) o el oeste africano (Bamako, Mali), la incidencia de CH en los hombres aumenta a partir de los 20 años de edad y alcanza un máximo hacia los 50 a 60 años (figura 1). En estos países el CH no es una enfermedad rara entre los 20 y los 35 años. Aun así, la incidencia de CH en Qidong es sustancialmente mayor en cada grupo de edad respecto de la de Mali.^1,3 Un segundo patrón se observa en países de alto riesgo con un reciente grado de desarrollo. Por ejemplo, en Shangai las tasas de incidencia de CH son más bajas que las de Qidong, y crecen a un ritmo constante con la edad, este patrón es similar al observado en áreas de bajo riesgo. En el registro de cáncer de Osaka, Japón, la incidencia en los hombres se incrementa a partir de los 45 a 50 años y alcanza el máximo en los 65 años.¹







La figura 2 muestra la incidencia específica por edad en algunos países europeos y grupos étnicos de los EE.UU. En los países mediterráneos se constata un mayor riesgo de CH en todos los grupos de edad respecto de los países del norte de Europa. El patrón específico por edad de la población caucásica y negra en los EE.UU. es similar al observado en Europa. En cambio, el patrón de incidencia entre los blancos hispanos muestra un incremento abrupto a partir de los 60 años.^1,2







Las tasas específicas de incidencia por edad reflejan las diferencias en la historia natural de la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC). En Corea, por ejemplo, la edad media de aparición de CH asociado a la infección por VHB es 55 años, 10 años menos que la edad de aparición de los casos de CH asociados al VHC.⁴


Distribución del cáncer hepático según el sexo

El coeficiente de correlación de la incidencia de CH estimado entre hombres y mujeres es extremadamente alto (0.953; p < 0.001),⁵ lo cual sugiere que los factores de riesgo asociados al CH son prácticamente idénticos en los dos sexos. La incidencia de CH es de 1 a 3.65 veces más alta en los hombres que en las mujeres (tabla 1); esta proporción suele ser mayor en los países de alto riesgo, sobre todo hacia los 40 a 50 años de edad. En los países de bajo riesgo, la proporción más alta se detecta posteriormente, alrededor de los 60 a 70 años.¹







La interpretación biológica de estas diferencias no es del todo clara. Se investigaron algunas hipótesis, como la producción endógena de hormonas (andrógenos y estrógenos), así como diferencias en el consumo de alcohol y tabaco.^6-8


Mortalidad por cáncer hepático

El patrón de la mortalidad por CH sigue un patrón similar al de la incidencia.² La razón de letalidad (mortalidad CH/incidencia CH) es de alrededor de 1, lo que sugiere que la mayoría de los casos no sobrevive más de un año. En Europa, en el período 1990-1999,⁹ y en los EE.UU., en el período 1995-2000,¹⁰ se determinó la supervivencia al CH a partir de los datos de registros poblacionales de cáncer. La supervivencia relativa a los 5 años fue de 6.5% y 8.3%, respectivamente. No se hallaron diferencias significativas según el sexo, lo que sugiere que el estadio de la neoplasia era similar en el momento del diagnóstico. En los países no desarrollados el CH es inevitablemente mortal.


Tendencias en la incidencia y mortalidad por CH

Los criterios de codificación del CH y de las metástasis hepáticas variaron con el tiempo según se han introducido paulatinamente las nuevas revisiones de la Clasificación InteARNcional de Enfermedades (la octava: CIE-8 [1965],¹¹ la novena: CIE-9 [1975]¹² y la décima, de 1992, CIE-10¹³). Estas variaciones inteARNcionales en la codificación de los tumores hepáticos (cáncer hepático primario, vías biliares intrahepáticas y metástasis hepáticas) dificultan la interpretación de las tendencias del CH.¹⁴ En el período 1978-92 se estimó la tendencia de la incidencia de CH en diversos países. En los hombres, se detectó un aumento la incidencia de CH en Oceanía, Europa central y América del Norte. Los mayores incrementos se hallaron en Australia, Francia, Italia y Canadá, con aumentos de 108%, 90%, 83% y 70%, respectivamente. En cambio, disminuyeron entre un 20% y un 30% en algunas zonas de Asia (China, Singapur, Shangai e India) y Europa (Suecia [-27%] y España [-23%]). Estos cambios fueron similares en la población femenina.¹⁵ Otros estudios que avalan estos resultados detectaron aumentos de la incidencia de CH en Japón,¹⁶ Francia,¹⁷ Reino Unido,¹⁸ y los EE.UU.^19,20 El aumento de la incidencia del CH en los países desarrollados podría explicarse en parte por la mayor exposición al VHC en los últimos 50 años,²¹ en tanto que la disminución de la incidencia de CH en algunos países en vías de desarrollo podría obedecer a la menor exposición al VHB^22,23 y a las aflatoxinas.²⁴

En los varones, en el período 1979-1998, la mortalidad por CH aumentó en los EE.UU., Japón, Australia, Francia e Italia, mientras que disminuyó en el Reino Unido. La tendencia en las mujeres fue similar. La mortalidad por colangiocarcinoma en los hombres aumentó en los EE.UU., Japón, Australia y el Reino Unido, y en las mujeres, en los EE.UU., Australia, Inglaterra y Gales.^25,26


Cáncer hepático en poblaciones de inmigrantes

La tabla 3 resume los datos de los registros de cáncer de los EE.UU. por grupos étnicos. Las tasas de incidencia de CH más bajas se hallaron en la raza blanca no hispana (TIAE: 3.2 a 4.8 en los varones y 1.3 a 1.6 en las mujeres). En los primeros, las tasas más altas se detectaron entre los indios americanos (12.0), hispanos (8.4 a 10.6), japoneses (5.5), filipinos (10.9), chinos (16.2), coreanos (20.7) y en la raza negra (2.7 a 8.8). Entre las mujeres, la incidencia del CH es 2 a 6 veces mayor en estos grupos que la observada en las mujeres blancas no hispanas.¹







Varios estudios epidemiológicos compararon las tasas de mortalidad por CH de los inmigrantes con las de la población de acogida (tabla 4). En los hombres inmigrantes se halló un riesgo mayor de morir por CH respecto de los de la población nativa (2.5 a 10.5 en los procedentes de Asia; 31.6 en los del oeste africano y 5 veces en los del Caribe). En las mujeres, debido al bajo número de casos de CH, los resultados no fueron consistentes, el exceso de mortalidad por CH osciló de 2 a 5.^27-31 Asimismo, estudios epidemiológicos basados en inmigrantes mostraron que el riesgo de CH disminuye entre sus descendientes y en los que residen por largos períodos de tiempo en el país de acogida,^30,32,33 lo que sugiere que ciertos factores ambientales juegan un papel importante en la etiología del CH.







Factores de riesgo de cáncer hepático

La tabla 5 muestra la estimación de las fracciones atribuibles de los principales factores de riesgo asociados al CH en tres áreas geográficas.







Virus de las hepatitis

El papel de la infección crónica por VHB y por VHC en la etiología del CH está bien establecido. Se estima que entre el 75% y el 80% de los casos de CH están asociados a la infección crónica por VHB (50%-55%) o por VHC (25%-30%).^34,35

El papel de la infección crónica por VHB en el CH está bien establecido. Estudios de cohorte realizados en diversos países entre portadores crónicos del VHB estimaron que el riesgo de CH varía de 5.6 a 10.3.^36-51 La edad de adquisición de la infección por el VHB es determinante en el riesgo de CH. En áreas de bajo riesgo, como los EE.UU. y Europa, los contactos sexuales y el uso de drogas por vía parenteral son las vías más frecuentes de transmisión del VHB durante la adolescencia y la vida adulta.⁵² En estos países, el consumo de alcohol y tabaco podría explicar la aparición de CH en los grupos de edad más avanzada. En áreas de alto riesgo, como China y Taiwán, donde se detecta el mayor riesgo de CH, la transmisión del VHB durante el parto y la infancia es frecuente. En estos países, hay una alta prevalencia de HBsAg y HBeAg entre las mujeres en edad reproductiva, lo que asegura la transmisión del VHB a sus descendientes, por lo tanto, el CH en personas jóvenes no es un evento raro.⁵² La edad de infección por VHB y la ingesta de aflatoxinas, exposición frecuente en países asiáticos y africanos, podrían explicar el mayor riesgo de CH detectado en estas áreas.⁵³

En la figura 3 se muestra la prevalencia de la infección por VHC (anti-VHC) en Japón, los EE.UU. y Egipto, por grupos de edad. En Japón, la incidencia y la mortalidad por CH aumentó desde principios de la década del ’70, esta tendencia se asocia a la exposición al VHC. La prevalencia del VHC es menor en los grupos más jóvenes, lo que sugiere que la exposición al VHC fue importante hace unos 50 años.²¹ Está documentado que las transfusiones de sangre no debidamente cribadas, las campañas de vacunación contra la tuberculosis realizadas en condiciones no estériles y el uso de drogas por vía parenteral después de la Segunda Guerra Mundial fueron las vías de transmisión más importantes del VHC en Japón.^54,55 En los EE.UU., el incremento de la incidencia y de la mortalidad por CH se interpreta por la exposición al VHC acaecida en el período 1960-1970 a partir de transfusiones de sangre contaminada y el uso de drogas por vía parenteral entre las generaciones jóvenes.²¹ La distribución del VHC en la población estadounidense sugiere que el número de casos de CH puede seguir incrementándose en el futuro.^56,57 De todos modos, el cribado del VHC en los bancos de sangre a partir de 1990 y las recomendaciones de salud pública ligadas en parte a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) podrían reducir el número de casos de CH asociado al VHC en un futuro distante. En Egipto, la prevalencia del VHC es una de las más altas del mundo en todos los grupos etarios⁵⁸ y es atribuible a la campaña masiva contra la esquistosomiasis mediante inyecciones intramusculares e intravenosas en condiciones no estériles aplicadas en el período 1920-1970.⁵⁹







Con la introducción de técnicas de detección viral más avanzadas –como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)– los estudios epidemiológicos ofrecen estimaciones más precisas de la contribución del VHB y del VHC en la incidencia de CH. Un estudio europeo que utilizó esta técnica demostró que el 33% de los casos de CH negativos para el HBsAg eran positivos para el ADN del VHB, y el 7% de los casos de CH negativos para anticuerpos anti-VHC eran positivos para el ARN del VHC.^60,61 Estos resultados fueron confirmados en otros estudios,⁶² lo que sugiere que en los países donde la infección por VHB es común, la presencia del ADN del VHB en los casos de CH negativos para el HBsAg podría ser mayor que la hallada en los países europeos.

Hasta el momento se han descrito ocho genotipos del VHB (A-H) con una distribución geográfica característica para cada uno y con diferencias en la respuesta al tratamiento antiviral, en la evolución de la enfermedad hepática y CH.^63-65 De los ocho genotipos, el A predomina en los EE.UU., Africa, Europa y la India; el D lo hace en Europa y el cercano Oriente; los tipos B y C, en Asia; el F, en América Central y del Sur; el G predomina en Francia, Alemania y EE.UU., y el H, en América Central.^65,66 Por otra parte, el genotipo 1b del VHC se detecta en el 50% de los casos de CH de Alemania y el Reino Unido y entre el 70% y el 90% de los de Italia, España y Japón.⁶⁰


Alcohol y tabaco

El abuso crónico del alcohol y la cirrosis hepática están reconocidos como causa de CH. Por el momento, no existe evidencia clara de si el alcohol actúa como un verdadero carcinógeno o como un cofactor ante la presencia de infección por el VHB o VHC. Diversos estudios epidemiológicos entre pacientes alcohólicos muestran una alta seroprevalencia de marcadores serológicos del VHB (16% a 70%) y del VHC (10% a 20%) respecto de la población general (5% y menos de 1%, respectivamente). Esta prevalencia es incluso mayor en pacientes alcohólicos diagnosticados de CH (27% a 81% para marcadores del VHB y 50% a 77% para los del VHC) y sugiere que hay interacción entre el alcohol y las infecciones vírales en la etiología del CH.⁶⁷ Estudios realizados en Italia y Grecia estimaron la fracción atribuible del consumo de alcohol ajustada por la infección por VHB, respectivamente, en 45% y 15%.^68,69

En los países desarrollados la fracción atribuible estimada para el consumo de tabaco en el CH es del 12%. Diversos estudios longitudinales y de casos y controles confirmaron la asociación entre tabaco y el CH,^47,70-73 e incluso algunos de ellos hallaron una relación sinérgica entre tabaquismo y la infección por VHB.⁷¹ Estudios realizados en China y Taiwán hallaron una asociación entre el consumo de tabaco y el CH, con una relación dosis-respuesta tanto en los pacientes infectados por el VHB como en los no infectados.^74,75 Por otro lado, existe un número importante de estudios que no constataron esta asociación.^40,50,76-78 La diferente metodología utilizada y la imposibilidad de poder ajustar por otros cofactores (alcohol, VHB y VHC) en muchos de estos estudios podrían explicar la incongruencia de los resultados. Actualmente, se considera que no se dispone de datos consistentes para afirmar que el tabaco es un factor causal de CH.⁷⁹


Aflatoxinas

El CH se relaciona con la exposición a las aflatoxinas en países tropicales donde es frecuente la infestación de los alimentos por hongos. Estudios que usaron aductos de aflatoxinas/albúmina, aflatoxina M1 y aductos de aflatoxina-N⁷-guanina en orina o mutaciones específicas del p53 (transversiones de G a T en el codón 249) indican que los individuos que son portadores crónicos del VHB y que están expuestos a las aflatoxinas en su dieta presentan el riesgo de progresión a CH más elevado que los que son portadores del VHB y no están expuestos a las aflatoxinas.^80,81 Esta mutación, frecuente en las áreas geográficas con alta exposición a aflatoxinas, apoya la evidencia de su papel carcinógeno.⁸² No se ha hallado una interacción similar con la infección por el VHC y las aflatoxinas.⁸³


Hormonas

Se documentó una asociación entre los adenomas hepáticos, y ocasionalmente CH, en mujeres que habían usado anticonceptivos orales durante largos períodos.⁸⁴ Estudios de casos y controles realizados en países industrializados, con un número importante de mujeres que usaban anticonceptivos orales hallaron riesgos relativos entre 1.6 y 5.5 frente a aquellas que no los habían utilizado nunca, con una relación positiva con la duración del uso y el CH.^85,86 En cambio, un estudio realizado en Sudáfrica entre mujeres de raza negra, donde la prevalencia del VHB es alta, no halló ninguna asociación entre los anticonceptivos y el CH.⁸⁷ Análisis de la tendencia de la mortalidad por CH en mujeres del Reino Unido, EE.UU., Japón y Suecia no apoyaron esta asociación.^88-90 Se necesitan más estudios epidemiológicos para poder clarificar y cuantificar el papel de los anticonceptivos orales en el CH, y que ajusten por otros factores de riesgo como la infección por VHB y VHC.

Además de los anticonceptivos orales se estudiaron otros factores hormonales que podrían explicar la mayor susceptibilidad de presentar CH en los varones respecto de las mujeres. Un estudio multicéntrico de casos y controles evaluó el papel de ciertos factores reproductivos en el CH teniendo en cuenta la infección por VHB y el VHC. El riesgo de CH fue inversamente proporcional al número de embarazos y a la menopausia a una edad tardía. La terapia hormonal sustitutiva y la menarquia a edad temprana se asociaron con menor riesgo de CH. A excepción del último factor, el resto fue independiente de la infección por VHB.⁷ Asimismo, se ha postulado que los andrógenos podrían modular el riesgo de CH incrementándolo en los hombres.⁶


Factores emergentes

Otros factores que quizá modulan el impacto de la infección por VHB y VHC en el CH son dietéticos,^91-94 químicos (por ejemplo el arsénico),⁹⁵ condiciones hereditarias (hemocromatosis, enfermedad de Wilson)⁹⁶ y nutricionales.⁹⁷ De interés reciente son la asociación con la diabetes^98-100 y la obesidad.^101,102


Prevención del cáncer hepático

El CH es el primer tumor que puede prevenirse con la administración de una vacuna. La vacuna contra la hepatitis B está disponible desde finales de los años ’80 y administrada correctamente ofrece protección en el 95% de los casos.^103,104 Esta vacuna reduce la incidencia de hepatitis aguda, la prevalencia de portadores del HBsAg y la incidencia del CH.^22,23,105 La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda la aplicación de la vacuna contra la hepatitis B desde 1991. En 2004, 150 (78%) de los 192 países miembros de la OMS la han implementado, aunque es notable la ausencia en países de alto riesgo como los del Africa subsahariana.¹⁰⁴ El costo de la vacuna y las dificultades en conseguir una buena cobertura son los principales determinantes de su lenta introducción en los países más pobres.

Por el momento, para el VHC no existe vacuna. La prevención se basa en el cribado del VHC en la sangre y sus derivados, así como en la implementación de programas de educación en las poblaciones de alto riesgo.¹⁰⁶

En los países industrializados la mayoría de los casos de infección por el VHB y el VHC tienen lugar en la edad adulta. La asociación entre las hepatitis agudas y las exposiciones yatrogénicas, comportamientos sexuales de alto riesgo y el uso de drogas por vía parenteral sugiere que los programas de vacunación contra la hepatitis B deben acompañarse de medidas preventivas.^107,108 La entrada inminente de inmigrantes procedentes de países de alto riesgo puede cambiar los patrones epidemiológicos de la infección por VHB, por lo que es necesario considerar la introducción de programas de vacunación en estas poblaciones.¹⁰⁹

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