Melatonin in the Acute Coronary Syndromes

Abstract
In the acute myocardial infarction (AMI), the break or erosion of atherosclerotic plaque and the formation of occlusive intra-coronary clot are central anatomical events in its same one genesis. The myocardial ischemia produces ultra-structural injuries in the myocardium and in the vascular microcirculation. Therefore, it is a fundamental aim in the treatment of the AMI to obtain, as quick as possible, the permeability and the reestablishment of the coronary flow, but also the reperfusion of the myocardial distal tissue in the zones threatened by the thrombotic occlusion of the artery related to the infarction. It has put in evidence, in clinical studies carried out in human beings, the existence of a relation among the serum levels of melatonin and the presence of arterial coronary disease. The observation of those patients who have this affection, have shown night levels of melatonin reduced, and of that his nocturnal concentration in patients with AMI was minor in comparison to fastened controls. It has suggested that in patients with arterial coronary disease, the nocturnal melatonin levels are significantly limited. Nevertheless, it is to explain, if such a drop is cause or consequence of the disease. Also, it has been described about yours actions, that the melatonin might have a protective effect front to the cellular injuries induced by the free radicals, and it avoids the injuries provoked by the reperfusion in tissues previous ischemia. The present review checks the physiological bases of the hormone melatonin in the acute coronary syndromes.

Key words
Melatonin, acute coronary syndrome, ischemia-reperfusion injury, free radicals

Artículo completo
Glándula pineal y melatonina

Los ritmos biológicos no constituyen un fenómeno casual ni pasivo, sino que forman parte de una adaptación al entorno, fundamental para la supervivencia de las especies. Su persistencia en situaciones de condiciones ambientales constantes implica la existencia de un “reloj endógeno” que genera los ritmos y controla la periodicidad de ciertas variables. En el hombre, las funciones de este “reloj endógeno” las desarrolla el núcleo supraquiasmático que se encuentra en las paredes del tercer ventrículo cerebral, por debajo del hipotálamo y detrás del quiasma óptico. La glándula pineal es su “transductor” neuroendocrino.1

La glándula pineal, descrita por Renè Descartes hace 300 años como el lugar donde asienta el “alma”, es un órgano evolutivo antiguo situado en el centro del cerebro, en la pared dorsal del diencéfalo, detrás del tercer ventrículo, que en los mamíferos ha perdido su conexión neural directa con el cerebro. Está compuesta por dos tipos celulares: pinealocitos, predominantemente, que sintetizan y secretan indolaminas (principalmente melatonina), otros péptidos y aminas biogénicas; y células de la neuroglía. La glándula pineal está sumamente vascularizada.2

A finales de los años ’50 del siglo pasado, partiendo de extractos de glándula pineal bovina, se identificó la melatonina, que se denominó así debido a su capacidad para provocar la agregación de los gránulos de melanina y así aclarar el color de la piel de las ranas.3 La biosíntesis de la melatonina se realiza a partir del aminoácido triptófano, que por acción de una triptofanohidroxilasa pasa a 5-hidroxitriptófano, que es descarboxilado, formándose la serotonina. La serotonina, por acción de dos enzimas (arilalquilamina N-acetiltransferasa e hidroxiindol-O-metiltransferasa) se transforma finalmente en melatonina. A parte de la glándula pineal, la melatonina se sintetiza en concentraciones muy diversas en otros lugares, cuyo papel, en estos momentos es todavía objeto de estudio.4,5 La melatonina se metaboliza por hidroxilación en el hígado, donde es conjugada a derivados sulfatados (70%-80%) o glucuronizados (5%).6 Estos conjugados, una vez convertidos en moléculas polares, se eliminan en orina en forma de 6-sulfatoximelatonina.7 Existe un metabolismo no enzimático a 3-hidroximelatonina cíclica, producto que se forma cuando la propia melatonina capta el radical libre más dañino, el ión hidroxilo.8

En la glándula pineal, tanto la síntesis como la secreción masiva de melatonina se producen durante la noche. La luz es el principal factor ambiental que regula la secreción de melatonina.2,9 El estímulo lumínico procedente de la retina se transmite a través del tracto retino-hipotalámico al núcleo supraquiasmático del hipotálamo (“reloj biológico”), y de allí al sistema nervioso simpático a través de fibras procedentes de los ganglios simpáticos cervicales. Los estímulos adrenérgicos (noradrenalina) alcanzan la glándula pineal estimulando mayoritariamente receptores betaadrenérgicos en los pinealocitos. Esto estimula la producción de melatonina a través de un aumento intracelular del AMP cíclico. Estímulos alfa1-adrenérgicos también contribuyen a estimular su secreción.10,11 La síntesis y liberación se estimulan por la oscuridad y se inhiben por la luz siguiendo un ritmo circadiano. Durante las horas de luz las células fotorreceptoras retinianas están hiperpolarizadas, situación que inhibe la liberación de noradrenalina (NA): el sistema retino-hipotalámico-pineal está quiescente. En la oscuridad, los fotorreceptores liberan noradrenalina –que activa el sistema– y se produce el aumento en la actividad glandular. La melatonina se libera a la corriente sanguínea por difusión pasiva, a medida que aumenta la síntesis. Su liberación tiene lugar pronto tras el comienzo de la oscuridad, produciéndose el pico de concentración sérica (60-200 pg/ml) en medio de la noche, entre las 2 y las 4 de la mañána. Posteriormente cae de forma gradual, sus concentraciones séricas son menores durante el día (10-20 pg/ml).2 La amplitud de las concentraciones séricas día/noche de melatonina varía considerablemente de acuerdo con los diferentes estadios de la edad de los individuos. La mayor parte de la melatonina se encuentra en plasma unida a proteínas, con una cuarta parte circulando de forma libre.12

Figura 1. Representación gráfica esquemática de la anatomía de la vía retino-hipotalámico-pineal (modificado de Brzezinski A, 1997).

La melatonina regula diversas funciones fisiológicas y neuroendocrinas y lo hace a través de receptores específicos MT1 (alta afinidad) y MT2 (baja afinidad) y también intracelularmente. Inicialmente se describieron sus acciones en relación con el eje neuroendocrino-reproductivo.13 No obstante, numerosas observaciones realizadas posteriormente han puesto en evidencia sus múltiples funciones inmunomoduladoras, antioxidantes, oncostáticas y con propiedades antienvejecimiento.14-17

En los últimos años se describieron algunas de las interesantes funciones inmunomoduladoras que ejerce la melatonina, tanto en la vertiente celular como humoral. Se ha puesto de manifiesto su capacidad para incrementar de peso el timo y el bazo, aumentar la capacidad proliferativa de los linfocitos, promover el aumento del número de células natural killer y monocitos en la médula ósea, e incrementar el número y respuesta de las células productoras de anticuerpos.14,18 También se demostró que tiene la capacidad de regular la expresión génica y la producción de múltiples mediadores de la inmunidad, aumentar la capacidad de los macrófagos de presentación de antígenos a las células T, incrementar la expresión de las moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad de clase II, aumentar la producción de interleucina 1 y de factor de necrosis tumoral alfa, y regular el alza de la expresión génica del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, factor de necrosis tumoral alfa, el factor transformador del crecimiento de tipo beta (TGF-beta), así como interleucina 1-beta e interferón gamma, entre otras.19

De igual manera, suscita especial interés la actividad antioxidante de la melatonina, la cual se ejerce a través de la capacidad para captar directamente especies reactivas de oxígeno –sustancias altamente tóxicas– actuando como un verdadero recolector de radicales libres (radical scavenger). A través de esta actividad tiene la capacidad de proteger del daño oxidativo, sobre todo al ADN celular, ante ciertas circunstancias.15,20


Daño miocárdico por lesión-isquemia reperfusión

La disminución de la perfusión tisular por la oclusión de una arteria coronaria produce una serie de eventos que incluyen disminución de los niveles de la fosfocreatina21 y detención del metabolismo aeróbico seguida de inicio del metabolismo anaeróbico, lo que condiciona la generación de diferentes metabolitos tóxicos (lactato, radicales libres, etc.) para la célula.

Si la oclusión persiste en ausencia de una adecuada circulación coronaria colateral, el déficit de perfusión resultará en un daño estructural irreversible, y finalmente llevará a las células a la muerte. Si la reperfusión tiene lugar antes de que el daño sea irreversible, la célula puede recuperarse. Sin embargo, en contra de lo esperado, algunas células miocárdicas sufren mayor daño una vez que el flujo coronario se ha restablecido.22 Este daño condicionado por la reperfusión se relaciona, entre otras causas, con el incremento brusco de oxígeno y calcio23,24 que se produce después de la reperfusión,25 con la generación de altas tasas de radicales libres,26 con disfunción mitocondrial,27 con la infiltración de diversas células inflamatorias y la generación de múltiples factores humorales mediadores de la inflamación,28 así como con diversos productos resultantes de las alteraciones en el metabolismo de la glucosa y de los ácidos grasos (figura 1).

La combinación de la isquemia-reperfusión en el tejido miocárdico causa numerosas y complejas reacciones en la célula miocárdica que conducen finalmente al daño miocárdico.29 Al restaurar el flujo sanguíneo en corazones isquémicos se producen radicales libres derivados de oxígeno, como el anión superóxido (O2-), los radicales hidroxilo (OH-) y el peróxido de hidrógeno (H2O2), que poseen la capacidad de dañar la membrana celular.30 La peroxidación lípidica de las membranas produce daño estructural y funcional, que condiciona un aumento en la permeabilidad de la membrana al calcio, lo que finalmente conlleva un incremento en el calcio intracelular.31 Los tres principales mecanismos de daño por radicales libres son la peroxidación de lípidos, la oxidación de las proteínas y la rotura del ADN. Existen dos vías mediante las cuales los radicales superóxido pueden generar radicales hidroxilo. Una de ellas involucra la participación del óxido nítrico por la formación de un compuesto denominado peroxinitrito, compuesto tóxico, inestable y muy reactivo que causa peroxidación de lípidos y daño miocárdico.32 Estudios llevados a cabo durante la realización de angioplastia coronaria transluminal percutánea demuestran la presencia de marcadores indirectos de la producción de radicales libres en la sangre del seno coronario (malondialdehído, ácido úrico y glutatión reducido).33

Figura 2. Fisiopatología del daño por reperfusión.

Melatonina y el síndrome coronario agudo

Los avances alcanzados en la terapia de reperfusión en el infarto agudo de miocardio en el transcurso de la última década han sido de indudable trascendencia. Sin embargo, a pesar de alcanzarse una reperfusión coronaria óptima –mediante trombólisis o intervencionismo coronario percutáneo– siguen existiendo complicaciones, en ocasiones graves, en la fase aguda del infarto agudo de miocardio. Por ello es necesario que surjan nuevos tratamientos o combinaciones de éstos que mejoren, aun más, el pronóstico clínico y la respuesta inflamatoria iniciada por la necrosis miocárdica y el daño provocado por la reperfusión.28

Se ha puesto en evidencia, en estudios clínicos realizados en humanos, la existencia de una relación entre los niveles séricos de melatonina y la presencia de enfermedad arterial coronaria. Brugger y col.34 demostraron que la concentración de melatonina durante la noche es 5 veces más reducida en pacientes con enfermedad arterial coronaria que en los sujetos controles. En la misma línea de investigación, Sakotnik y col.,35 con un mayor número de pacientes afectados de angina inestable, demostraron una concentración nocturna de melatonina reducida. En este mismo sentido, Girotti y col.36 demostraron que la excreción urinaria de la 6-sulfatoximelatonina fue significativamente más baja en pacientes con angina inestable, en comparación con sujetos controles o pacientes con angina estable. Asimismo se demostró que los pacientes con síndrome X cardíaco tienen alterada la síntesis nocturna de melatonina.37

Nuestro grupo de investigación en los últimos años ha puesto en evidencia la existencia de una relación entre los niveles séricos de melatonina y el infarto agudo de miocardio. Domínguez Rodríguez y col.38,39 demostraron que los niveles séricos de melatonina presentaban variaciones diurnas, con niveles nocturnos significativamente más altos que durante el día, tanto en el grupo de sujetos control como en el grupo de pacientes con infarto agudo de miocardio. Sin embargo, en este último, con una significativa menor amplitud. Se sugirió la posibilidad de que la depleción en los niveles nocturnos de melatonina que observamos en los pacientes con infarto agudo de miocardio obedezca, al menos en parte, a su capacidad como recolector de radicales libres (radical scavenger) generados en las primeras 24 horas del infarto agudo de miocardio.

Dos posibles mecanismos podrían explicar los efectos antioxidantes de la melatonina en los pacientes con infarto agudo de miocardio: 1) por acción directa de la melatonina como recolector de radicales libres, ya que tiene la capacidad de detoxificar especies reactivas de oxígeno y nitrógeno por vías no enzimáticas, que resultan en la formación de otro potente antioxidante: N(1)-acetil-N(2)-formil-5-metoxikinurenamina,40 y 2) mediante un mecanismo de acción indirecto a través de la estimulación de varias enzimas antioxidantes y de la estabilización de la fluidez de las membranas.41

En las últimas dos décadas uno de los aspectos que ha suscitado mayor interés en el campo de la investigación cardiovascular es la relación que existe entre aterosclerosis e inflamación. Hoy en día la aterosclerosis se considera una enfermedad inflamatoria en la que interviene tanto su componente celular como humoral.42 Asimismo, en los últimos años se demostraron las funciones inmunomoduladoras que ejerce la melatonina.14 En este sentido, nuestro grupo es el pionero en describir el ritmo luz/oscuridad de la interleucina 6 en pacientes con infarto agudo de miocardio,43 lo que sugiere que las citocinas proinflamatorias están bajo control neuroendocrino, en particular por la melatonina, atribuyéndole a ésta propiedades antiinflamatorias.44

Por otro lado, recientemente se demostró –por técnicas de RT-PCR y Western blot– la existencia de receptores de melatonina (MT1 y MT2) en las arterias coronarias humanas y en los ventrículos; el significado de este hallazgo, en el momento actual, es incierto.45 Asimismo se describió que la melatonina podría tener un efecto directo como protector frente a las lesiones celulares inducidas por los radicales libres, y así evitar las lesiones provocadas por la reperfusión en tejidos previamente isquémicos.15 En un estudio realizado por Domínguez Rodríguez y col.46 se demostró la existencia de una asociación independiente entre los niveles nocturnos de LDL-oxidado y melatonina en los pacientes con infarto agudo de miocardio. Los autores sugieren que los niveles de melatonina en sangre, durante la noche, pueden ser requeridos, juntos con otros antioxidantes fisiológicos, para intentar mantener el estrés oxidativo lo más bajo posible en los pacientes con infarto agudo de miocardio.

Trabajos de nuestro grupo demostraron en pacientes con síndrome coronario agudo la existencia de variaciones diurnas en las concentraciones séricas de proteína C-reactiva.47 Los niveles séricos de proteína C-reactiva fueron significativamente mayores en la fase de luz (9.00 h) en comparación con los de la fase de oscuridad (2.00 h), lo que sugiere que las variaciones luz/oscuridad de la proteína C-reactiva en relación con la interleucina 6, están, al menos en parte, bajo control neuroendocrino, en particular asociado a relación entre la proteína C-reactiva y la melatonina.44

Domínguez Rodríguez y col.48 demostraron también –en un estudio publicado recientemente– que la determinación nocturna de la melatonina añade información pronóstica en pacientes con síndrome coronario agudo. En ese estudio se incluyeron 80 pacientes, 35 de los cuales presentaron eventos adversos (29 casos de insuficiencia cardíaca y 6 muertes). Los pacientes que tuvieron eventos adversos presentaban valores más bajos que los que no tuvieron dichos eventos adversos (15.1 ± 5.3 vs. 24.8 ± 8.6 pg/ml; p < 0.0001).

El daño miocárdico por reperfusión producido por la restauración del flujo sanguíneo se acompaña de una gran liberación de radicales libres, situación ésta que puede condicionar un daño miocárdico funcional y estructural. A este respecto se emplearon diversos procedimientos para tratar, inhibir o contrarrestar el daño por reperfusión.29 Se lograron resultados beneficiosos en modelos experimentales de daño por reperfusión con melatonina.15

La evidencia científica disponible en la actualidad acerca de la relación existente entre la melatonina y el síndrome coronario agudo ha llevado a nuestro grupo a proponer un ensayo clínico, administrando melatonina intravenosa como tratamiento coadyuvante a la revascularización primaria en el infarto agudo de miocardio.49 El objetivo principal del ensayo clínico es evaluar la eficacia de la melatonina (como radical scavenger) en el infarto agudo de miocardio, administrada antes de la instauración de la terapia de reperfusión para reducir el tamaño del área de necrosis (determinante importante en la mortalidad a corto y largo plazo) a través de una protección contra el daño oxidativo por dicha reperfusión. En los objetivos secundarios se evaluarán los eventos clínicos dentro de los primeros 6 meses tras el infarto agudo de miocardio: muerte, arritmias ventriculares malignas, parada cardiorrespiratoria, shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca, hemorragia mayor, accidente cerebrovascular, necesidad de revascularización quirúrgica, isquemia recurrente y reinfarto.

Si el ensayo clínico MARIA contrarresta o inhibe el daño por reperfusión, produciendo una disminución del tamaño del infarto y la mejoría de los resultados clínicos, se avalaría la utilización de melatonina en la terapia de la lesión por isquemia-reperfusión durante el infarto agudo de miocardio. La melatonina es una molécula endógena, de escasos efectos secundarios y de un costo económico bajo.

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