HYDROXYCHLOROQUINE IN THE TREATMENT OF SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS

Abstract
The positive effects of hydroxychloroquine in treating systemic lupus erythematosus is well known. Hydroxychloroquine is a well tolerated and safe drug even during pregnancy and breast feeding, and it has a low cost. Retinopathy is the most serious side-effect associated with its use since irreversible blindness can occur; therefore, an appropriate monitoring of the eye by an ophthalmologist becomes essential. The remarkable effectiveness of hydroxychloroquine to control disease activity has been demonstrated; and there is also evidence suggesting that this drug contributes to prevent damage accrual and to improve survival in lupus patients. Besides the immunomodulating and immunosuppressant properties of hydroxychloroquine, it also has beneficial effects on lipid and glucose metabolism as well as antithrombotic effects that could contribute to prevent arteriosclerosis in these patients.

Key words
Hydroxychloroquine, antimalarials, systemic lupus erythematosus

Artículo completo
Introducción

La supervivencia de los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) mejoró significativamente en las últimas décadas gracias a un mejor control de la enfermedad y de las complicaciones derivadas de la propia enfermedad y de los tratamientos empleados. En estos últimos años surgieron nuevas terapias basadas en el uso de agentes biológicos, como anticuerpos monoclonales contra citoquinas o receptores, que pretenden actuar sobre los mecanismos patogénicos de la enfermedad, con resultados muy esperanzadores. Es probable que en un futuro no muy lejano mejoren o incluso reemplacen los tratamientos inmunosupresores convencionales. Sin embargo, por ahora su uso es limitado, y la escasa experiencia de la que se dispone proviene de estudios con un número limitado de pacientes o de casos anecdóticos en los que el tratamiento convencional fracasó. Por ello, no sólo los tratamientos tradicionales siguen vigentes, sino que algunos de ellos incluso demostraron poseer novedosas propiedades más allá de sus acciones inmunomoduladoras e inmunosupresoras. Este es el caso de los antipalúdicos (AP), en particular la hidroxicloroquina (HCQ), cuyo uso está más extendido debido a su escasa toxicidad en comparación con otros AP.

Los AP son viejos conocidos en el tratamiento del lupus. En 1894, Payne empleó por primera vez con éxito la quinina para tratar a un paciente con lupus cutáneo.¹ Más tarde, durante la Segunda Guerra Mundial, se observó la sorprendente mejoría clínica que experimentaban los soldados con LES y artritis reumatoidea cuando tomaban AP para tratar o prevenir la malaria.² En 1951, Page³ destacó el relevante papel que desempeñaban los AP en el tratamiento del LES, aunque no fue hasta la década de los ’70 cuando se realizaron los primeros estudios controlados en los que se demostró su eficacia.⁴ Desde entonces, los AP han sido utilizados de manera generalizada en los pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes.⁵ La HCQ puede asociarse a otros fármacos inmunosupresores que actúan como ahorradores de corticoides. Es bien tolerada cuando es administrada por vía oral y su biodisponibilidad es buena. Además, con excepción de su posible toxicidad sobre la retina, casi carece de efectos secundarios graves, incluso durante el embarazo y la lactancia. En los últimos años se demostró que posee nuevas propiedades más allá de su capacidad para controlar las manifestaciones clínicas del lupus y de disminuir el número de brotes, como efectos favorables sobre el metabolismo glucémico y lipídico o un efecto antitrombótico. Por último, demostró disminuir el daño acumulado en los pacientes con LES y aumentar su supervivencia. Todo ello hace de la HCQ uno de los fármacos más útiles, seguros y ampliamente utilizados en el tratamiento del LES.

A continuación revisaremos éstos y otros aspectos de la HCQ y expondremos algunas recomendaciones sobre su uso.


Características farmacocinéticas e interacciones medicamentosas

La HCQ es un derivado de la 4-aminoquinolina. Se absorbe con rapidez por el tracto gastrointestinal y no se modifica con la ingesta de los alimentos. Su unión a las proteínas plasmáticas es alta (55%) y posee una buena biodisponibilidad. Se acumula en algunos órganos (hígado, bazo, riñón y pulmón) y en los tejidos ricos en melanina, de ahí su potencial efecto tóxico sobre la retina. La vida media es larga (40-50 días). Se elimina lentamente del cuerpo, permanece en los tejidos durante meses e incluso años tras el cese del tratamiento. Su catabolismo se realiza en el hígado y su excreción, por vía renal, por lo que en los casos de insuficiencia renal grave y afección hepática debería usarse con precaución, ajustando la dosis. El tabaco parece disminuir la eficacia de la HCQ en pacientes con lupus cutáneo crónico y lupus cutáneo subagudo, si bien este extremo no se demostró en el LES.^6,7


Mecanismo de acción

Se desconoce con exactitud su mecanismo de acción. Sin embargo, se ha sugerido que el principal efecto consiste en la interrupción del procesamiento de los antígenos por parte de las células presentadoras de antígenos. Los antipalúdicos poseen un importante tropismo por los lisosomas. Son capaces de aumentar el pH intralisosomal, alterando así la degradación de los antígenos y dificultando la unión de los péptidos resultantes al complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) de clase II. Como resultado, disminuye la formación de los complejos antígeno-HLA imprescindible para estimular los linfocitos T helper CD4⁺, bloqueando así el sistema inmune.^8,9 Además, son capaces de disminuir la producción de citoquinas proinflamatorias como la interleuquina (IL) 12 y el factor de necrosis tumoral alfa,¹⁰ así como su receptor, ¹¹ e interferir en la cascada de activación de los linfocitos T y en la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B.


Dosificación de la HCQ

En general, la dosis de inicio recomendada para la HCQ es de 400 mg (6.5 mg/kg/día) en una sola dosis diaria o fraccionada en dos tomas. Su efecto terapéutico suele comenzar a las 2 o 3 semanas (hasta 6 semanas) y alcanza el pico máximo de eficacia a los 3-6 meses. En un estudio se observó que el inicio del tratamiento en pacientes con artritis reumatoidea con dosis superiores a las habitualmente empleadas (hasta 1 200 mg) se acompañó de un mayor grado de respuesta a las 6 semanas, si bien el uso de dosis excesivas provocó una mayor incidencia de efectos adversos gastrointestinales pero no oculares.¹² Con el objetivo de minimizar la aparición de efectos adversos, una vez alcanzado el efecto terapéutico, se debe reducir la dosis progresivamente (cada 3-6 meses) hasta alcanzar la mínima necesaria para mantener la enfermedad bajo control. Lograda esta situación, el tratamiento puede prolongarse indefinidamente mientras no aparezcan signos de toxicidad o la enfermedad permanezca inactiva. En casos de no alcanzar una respuesta suficiente se ha sugerido la posibilidad de combinar la HCQ con otros AP, en dosis inferiores o días alternos.¹³


Indicaciones y propiedades de la HCQ en el LES

Existe un amplio consenso por el que se acepta que los pacientes con lupus que más se benefician del tratamiento con HCQ son aquellos que presentan una forma leve a moderada con afección de predominio cutáneo y articular.¹⁴ Se había sugerido además que la HCQ podría disminuir el cansancio en los pacientes con LES; sin embargo, en un estudio reciente se encontró que los pacientes que tomaban HCQ tenían una puntuación mayor en el cuestionario Fatigue Severity Score respecto de los que no la tomaban.¹⁵ Por último, la HCQ podría ejercer un modesto efecto favorable en el tratamiento de la serositis y de la disfunción cognitiva.¹⁶

Sin embargo, las propiedades convenientes de la HCQ en el LES son mucho más amplias y pleomórficas, y en ocasiones alcanzan aspectos que están más allá de los meramente relacionados con la enfermedad lúpica.

La HCQ demostró ejercer un notable efecto sobre el control de la actividad del LES, al disminuir el número de exacerbaciones a largo plazo. En un estudio prospectivo, aleatorizado, a doble ciego, la retirada de la HCQ supuso un riesgo 2.5 veces mayor de presentar nuevos brotes o tenerlos con mayor frecuencia, tras un seguimiento de 24 semanas, aunque el riesgo de padecer exacerbaciones graves no alcanzó significación estadística.¹⁷ Los AP también demostraron ser eficaces como ahorradores de corticoides, minimizando la aparición de efectos adversos derivados del uso de estos fármacos.¹⁸ En un reciente estudio, el uso de la HCQ se asoció de manera independiente a un menor daño acumulado, determinado mediante el índice SLICC, sobre todo en aquellos pacientes que no presentaban daño en el momento de iniciar el tratamiento con HCQ.¹⁹ Ello tiene gran interés por cuanto la supervivencia de estos pacientes está estrechamente relacionada con la afección de los distintos órganos, bien por el daño provocado por la propia enfermedad, bien por el daño inducido por el tratamiento. Así, en un estudio de supervivencia sobre una cohorte de 232 pacientes con 15 años de seguimiento, los pacientes no tratados con HCQ presentaron un riesgo de morir 4 veces superior al de los pacientes tratados.²⁰

En las últimas décadas se puso de manifiesto una estrecha relación entre el LES y la aparición de aterosclerosis prematura,^21,22 en la actualidad, la enfermedad cardiovascular es una de las principales causas de morbimortalidad en estos pacientes. Aunque se desconoce el mecanismo exacto por el que los pacientes con lupus presentan precozmente aterosclerosis, se sugirió que podría intervenir una combinación de factores de riesgo tradicionales y otros factores relacionados con la propia enfermedad y su tratamiento.^22-26 La HCQ actúa sobre el metabolismo glucémico y lipídico de tal forma que podría proteger en cierta medida a los pacientes lúpicos contra la aterosclerosis. Así, la HCQ posee un efecto hipoglucemiante que prevalece incluso cuando ésta se usa simultáneamente con corticoides.²⁷ Este efecto de la HCQ sobre el control glucémico también se verificó en pacientes no lúpicos con diabetes mellitus tipo 2 con una escasa respuesta a la sulfonilureas.²⁸ La manera por la que la HCQ produce este efecto es compleja: la inhibición de la degradación de la insulina²⁹ y la prolongación de la vida media del complejo receptor-insulina activado promoviendo la incorporación tisular de la glucosa,³⁰ son dos de los mecanismos que podrían contribuir a este fenómeno. El metabolismo lipídico también se ve modificado favorablemente por los AP. Aunque los resultados no son siempre concordantes, éstos mejoran el perfil lipídico proaterogénico descrito en los pacientes con LES al disminuir fundamentalmente los niveles de colesterol –total, asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc)– y triglicéridos y aumentar los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc).^31-32 Este efecto hipolipemiante es más acusado en los pacientes que reciben simultáneamente corticoides,^32,33 lo que podría contribuir a corregir la dislipidemia inducida por estos fármacos y a prevenir la aparición de aterosclerosis. Así, Roman y col., entre otros, encontraron una relación inversa entre el uso de HCQ y la existencia de aterosclerosis determinada mediante ecografía carotídea.²²

Por último, el efecto antitrombótico de la HCQ en pacientes posquirúrgicos es conocido desde hace décadas.³⁴ Erkam y col. encontraron que el uso de HCQ era más frecuente entre pacientes con anticuerpos antifosfolípido (AAF) sin ningún evento trombótico que entre los pacientes con AAF que ya habían sufrido una trombosis (21/56 vs. 4/77, respectivamente), lo que sugiere que el uso de HCQ podría prevenir la formación de trombos en pacientes con AAF asintomáticos.³⁵ Más recientemente, en el estudio LUMINA, tras realizar un análisis univariado, el uso de HCQ apareció como factor protector de los eventos trombóticos, aunque perdió significación al aplicar el análisis multivariado.³⁶

Por todo ello, algunos autores consideran que todos los pacientes con LES deberían ser tratados con HCQ desde el inicio de la enfermedad, independientemente de su forma de presentación, a no ser que exista una contraindicación absoluta.


Efectos secundarios de la HCQ

En las dosis recomendadas, la HCQ es segura y bien tolerada. Aun así existen ciertas reacciones adversas asociadas al uso de este fármaco que conviene reconocer.

De todos los efectos adversos relacionados con su uso, los gastrointestinales son los más frecuentes. En un estudio trasversal realizado por nuestro grupo sobre una cohorte de 133 pacientes con LES, las alteraciones gastrointesinales observadas fueron las siguientes: dispepsia (9.8%), náuseas (7.5%), vómitos (1.5%) y diarrea (0.7%).³⁷ Estos síntomas suelen ser transitorios, desaparecen o mejoran con el tiempo o con la disminución de la dosis y no suelen obligar a su retiro. Puede mejorarse su tolerancia administrándola con las comidas. La afección hepática es excepcional. Entre 5% y 10% de los pacientes pueden presentar síntomas generales inespecíficos como artromialgias, síntomas seudogripales, astenia y, en ocasiones, pérdida de peso, que suelen remitir en poco tiempo sin necesidad de suspender el tratamiento. Los efectos adversos cutáneos, relativamente frecuentes, son responsables de aproximadamente el 3% de los abandonos del tratamiento AP.³⁸ Incluyen una amplia variedad de manifestaciones, como cambios en la pigmentación de la piel y de las mucosas (encías) y decoloración grisácea de la raíz del pelo, pestañas, cejas y barba, generalmente tras períodos de tratamiento prolongados, que suelen revertir tras el retiro del tratamiento. Otros efectos secundarios cutáneos son: prurito (1.5% en nuestra serie),^37,39-41 sequedad de la piel, alopecia, urticaria, brotes de psoriasis, erupciones morbiliformes o maculopapulares y dermatitis exfoliativas.

Los AP pueden provocar toxicidad ocular, bien por depósito del fármaco en el epitelio corneal, con escasa repercusión clínica (a lo sumo visión borrosa o halos luminosos) y que suele desaparecer tras el retiro del fármaco, y toxicidad retiniana o retinitis por AP. Esta es sin duda alguna la complicación más grave asociada al uso de estos fármacos, por cuanto puede conducir a la pérdida definitiva de la visión, si bien es muy infrecuente. En un estudio multicéntrico en el que se incluyeron 1 207 pacientes en tratamiento con HCQ, sólo en un caso se realizó un diagnóstico de certeza de retinopatía por AP y en 5 casos más el diagnóstico fue de probabilidad. Es de destacar que la incidencia de retinopatía en los pacientes que tomaban una dosis inferior a 6.5 mg/kg/día (dosis habitual recomendada) fue 0.⁴² En 1992, Bernstein revisó todos los casos publicados de retinopatía asociada al uso de HCQ y concluyó que la mayoría se produjeron en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas y, en una menor proporción, en quienes habían tomado HCQ por más de 10 años. Otros factores que determinaron la aparición de la retinopatía fueron la edad y el estado de las funciones renal y hepática.⁴³ Recientemente, la Academia Americana de Oftalmología⁴⁴ publicó una guía en la que se consideran pacientes con riesgo alto de retinopatía aquellos que cumplen los siguientes criterios: dosis de HCQ > a 6.5 mg/kg/día, duración del tratamiento > 5 años, elevada proporción de grasa corporal, presencia de enfermedad renal o hepática concomitante y edad > 60 años. El riesgo de retinopatía es sensiblemente mayor en los pacientes que toman cloroquina.⁴⁵ Inicialmente, la retinopatía inducida por AP es asintomática y tras varios años puede manifestarse clínicamente como dificultad para la lectura, fotofobia, visión lejana borrosa y defectos del campo visual.⁴⁶ No existe un gold standard para diagnosticar tempranamente la existencia de retinopatía. El diagnóstico se basa en la demostración de cambios pigmentarios retinianos permanentes en el estudio del fondo de ojo y en la exploración del campo visual central (prueba de la rejilla de Amsler) y de la visión cromática, constatándose en caso de existir escotomas centrales o paracentrales para el color rojo. En la actualidad no existe un tratamiento específico para la retinopatía asociada a los AP y la única medida efectiva consiste en el retiro del tratamiento ante la menor sospecha de inicio de esta complicación. Existen diversas recomendaciones para determinar la periodicidad de las revisiones oftalmológicas en los pacientes en tratamiento con AP,^44,47,48 no siempre coincidentes. En nuestra práctica habitual, los pacientes clasificados como de “bajo riesgo” que van a ser tratados con HCQ son sometidos a un examen oftalmológico antes de iniciar el tratamiento, con el objetivo de descartar la existencia de una retinopatía de base (en ningún caso la HCQ es un tratamiento de inicio urgente), y luego son revisados anual o bianualmente, incluyendo en la revisión un estudio fundoscópico, campimetría y prueba de la rejilla de Amsler. Los pacientes tratados con cloroquina (menos de 3% de nuestra cohorte) o catalogados de “alto riesgo” son revisados cada 6 meses.

Otras reacciones adversas relacionadas con los AP se recogen en la tabla 1.







HCQ, embarazo y lactancia

El LES es una enfermedad que afecta fundamentalmente a mujeres jóvenes en edad fértil, por lo que el embarazo y la lactancia son dos situaciones que se dan con relativa frecuencia en estas pacientes. Durante el embarazo, como consecuencia de la exposición a niveles elevados de estrógenos, y tras el parto, existe un mayor riesgo de que se produzcan exacerbaciones agudas de la enfermedad. Asimismo, el riesgo fetal es también superior en estas mujeres.⁴⁹ Por ello es importante que el LES permanezca durante este período lo más inactivo posible, con el objetivo de mejorar los resultados fetales y disminuir la morbilidad materna. La HCQ contribuye a este objetivo. Su uso durante el embarazo se ha asociado a una menor frecuencia de problemas materno-fetales con el consecuente incremento de neonatos vivos⁵⁰ y demostró que evita exacerbaciones de la enfermedad.^51,52 Por el contrario, aunque la HCQ atraviesa la barrera placentaria, la exposición intrauterina a este fármaco no parece que contribuya significativamente a un aumento en la incidencia de malformaciones. Así, en un estudio prospectivo realizado por Costedoat-Chalumeau y col.⁵¹ se compararon los resultados de 133 embarazos en 90 mujeres tratadas con HCQ con 70 embarazos en 53 mujeres con enfermedades similares pero que no tomaban HCQ. El 88% de los embarazos del grupo tratado con HCQ y el 84% del grupo control finalizaron exitosamente con neonatos vivos. Hubo 3 casos de malformaciones en el grupo tratado con HCQ (una hipospadia, una craneostenosis y una malformación cardíaca) y 4 casos de malformaciones en el grupo control. Similares resultados fueron comunicados por otros autores.⁵² Tampoco se demostró que la exposición intrauterina⁵¹ a la HCQ, ni durante la lactancia,⁵⁴ tenga un efecto pernicioso sobre el crecimiento o el desarrollo neuromotor del niño. Por todo ello, en la actualidad se considera que la HCQ es un fármaco seguro durante el embarazo y la lactancia.


Conclusiones

El efecto beneficioso de la HCQ en el tratamiento del LES está ampliamente demostrado. Es un fármaco seguro, bien tolerado y económico. Por el contrario, la cloroquina tiene más efectos adversos que la HCQ y no demostró tener mayor eficacia, por lo que ésta debería ser el antipalúdico de elección. La toxicidad ocular es muy poco frecuente pero sí la más grave; por lo general se asocia al uso de cloroquina, personas mayores, períodos muy largos de tratamiento o dosis diarias elevadas y patología hepática o renal concomitante.

Existen suficientes datos que respaldan el notable efecto que tiene la HCQ sobre el control de la actividad de la enfermedad. También hay evidencias que sugieren que disminuye el daño acumulado en los pacientes lúpicos y podría aumentar su supervivencia. Las propiedades de la HCQ parecen ir más allá del mero efecto modulador y supresor sobre el sistema inmune; posee propiedades útiles sobre el metabolismo lipídico y glucémico y efectos antitrombóticos que podrían contribuir a prevenir la aterosclerosis, disminuyendo así el exceso de morbimortalidad debida a las enfermedades cardiovasculares observada en estos pacientes.

Por todo ello, la HCQ debería formar parte del tratamiento habitual de la mayoría, si no de todos, los pacientes con LES.

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