NEW APPROACHES TO IMPROVE FIBRINOLYTIC THERAPY REPERFUSION IN ST-ELEVATION ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION

Abstract
In ST elevation, acute myocardial infarction subendocardial perfusion is the main target of reperfusion strategies. Considering accessibility and mortality reduction, fibrinolytic therapy is the standard treatment, however, a high failure and reoclusion rate secondary to resistance and rethrombosis has been observed. In ST elevation acute myocardial infarction, fibrinolytic therapy and aspirin could be considered the most important treatment. In the plaque rupture, thrombin deposit and platelet aggregation are the mechanisms that could limit fibrinolytic therapy effectiveness. The current knowledge of myocardial infarction physiopathogenesis suggests the necessity of modern antithrombotic and reperfusion strategies to overcome fibrinolytic therapy limitations. The propose of this review is to deeply analyze the fibrinolytic therapy resistance mechanisms, modern approaches to improve subendocardial reperfusion, including accelerated fibrinolytic regimens, facilitated fibrinolysis, low molecular weight heparin and the thienopyridine agent that has proved effectiveness in ST elevation acute myocardial infarction.

Key words
acute coronary syndromes, ST elevation acute myocardial infarction, fibrinolytic therapy, facilitated fibrinolysis, clopidogrel, enoxaparin

Artículo completo
Las estrategias de reperfusión en la fase temprana del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMESST) tienen como principal objetivo restituir y mantener la perfusión tisular. La terapia fibrinolítica (TF) es el tratamiento estándar debido a su accesibilidad y efectividad, demostradas en términos de mortalidad. Su principal imperfección radica en el porcentaje no despreciable de fracaso y reoclusión mediados por fenómenos de resistencia y retrombosis. Estos mecanismos refuerzan los fundamentos de combinar estrategias de reperfusión y ensayar nuevos esquemas con antiplaquetarios y antitrombínicos modernos que a través de diferentes mecanismos modifiquen favorablemente los componentes del trombo coronario.^1-3

El propósito de esta revisión es analizar y discutir la fisiopatogenia de la aterosclerosis, los mecanismos de resistencia a la TF y las nuevas estrategias antitrombóticas que puedan mejorar la perfusión y reducir las recurrencias.


Fisiopatogenia de la aterosclerosis

La aterogénesis resulta de una compleja interacción entre inflamación endógena o exógena o de ambos tipos, células endoteliales, elementos hemostásicos y mensajes moleculares. La aterosclerosis dejó de ser un padecimiento por depósito de colesterol y hoy es una enfermedad inflamatoria.⁴ Toda la evidencia señala a la inflamación como el componente fundamental en cualquier estadio de la aterosclerosis y de sus complicaciones locales, miocárdicas y sistémicas. En este escenario, adquieren relevancia la remodelación vascular –como expresión biológica de las placas no estenóticas–, los hallazgos que demuestran que la aterosclerosis se extiende más allá de la estenosis y la presencia de ruptura múltiple de placas coronarias en la fase aguda como demostración de que no es un proceso local. Sobre la base de todo el conocimiento actual la aterosclerosis podría definirse como una expresión inmuno-inflamatoria y fibroproliferativa secundaria a una disfunción endotelial sistémica y crónica mediada por exposición a factores inflamatorios exógenos y endógenos, mecanismos de reparación inapropiados y polimorfismos.⁵


Fisiopatogenia de los síndromes coronarios agudos

El término síndromes coronarios agudos (SCA) identifica una amplia constelación de síntomas clínicos secundarios a isquemia aguda con un espectro fisiopatogénico, de riesgo y terapéutico continuo. En su fisiopatogenia coexisten mecanismos mediados por disfunción endotelial, como inflamación y trombosis con obstrucción mecánica o dinámica, vasoconstricción, incremento en el consumo de oxígeno, isquemia y necrosis.^4,5


Disfunción endotelial

El endotelio modula la hemostasis primaria, coagulación, fibrinólisis y la interacción entre plaquetas y leucocitos con la pared vascular. Interactúa con las lipoproteínas y el activador del antígeno de histocompatibilidad, regula el tono vascular y la tensión arterial. Esta respuesta es mediada por sustancias liberadas en respuesta a estímulos fisiológicos como prostaciclinas, angiotensina, tromboxano, factor hiperpolarizante derivado del endotelio, endotelina y oxido nítrico.⁶

El sistema fibrinolítico endógeno impide la trombosis vascular y participa en la progresión de la aterosclerosis y la aterotrombosis. Su actividad depende del equilibrio entre los activadores e inhibidores del plasminógeno, los cuales se sintetizan en las células endoteliales del músculo liso de la pared vascular. Las proteínas de anticoagulación (antitrombina, proteínas S y C) cubren el sistema de coagulación y actúan en varios puntos estratégicos para atenuar la cascada y disminuir la acumulación de fibrina. Considerando que la actividad de las proteínas de anticoagulación depende de la integridad y del funcionamiento normal del endotelio, un estado de hipercoagulabilidad expresa disfunción endotelial.⁶ Históricamente, la deficiencia (primaria o secundaria) de las proteínas de anticoagulación se considera exclusiva para trombosis venosa.⁷ Sin embargo, hallazgos recientes demuestran su participación en la trombosis arterial periférica, cerebral^8-15 y en la fase aguda de SCA con y sin elevación del ST.¹⁶ Por lo tanto, independientemente de los hallazgos electrocardiográficos, un SCA podría conceptualizarse como una crisis de disfunción endotelial crónica agudizada cuya expresión clínica dependerá del grado de obstrucción coronaria, extensión vascular, área de miocardio en riesgo, extensión de la necrosis, estado de la microcirculación y capacidad de respuesta inflamatoria.⁶


Mecanismo de ruptura y trombosis

Los hallazgos que apoyan la trombosis (mecanismos microanatómicos) como principal mecanismo en los SCA emanan de técnicas de imágenes en humanos y del éxito de la terapia antitrombótica y fibrinolítica.⁴ El principal mecanismo de trombosis coronaria y muerte súbita es la ruptura de la capa fibrosa. Otros mecanismos menos frecuentes son la erosión superficial, la hemorragia intraplaca y la erosión de un nódulo calcificado. La trombosis se genera por el contacto con el colágeno en la matriz extracelular que activa las plaquetas y el factor tisular producido por los macrófagos y las células del músculo liso que activan la cascada de coagulación. La ruptura de la placa –estado sólido de la enfermedad– estimula la trombosis y la coagulación y amplifica la formación de trombina, la actividad plaquetaria y celular.⁴

La conversión de fibrinógeno a fibrina y la liberación del factor de Von Willebrand por la actividad plaquetaria establecen puentes moleculares plaquetarios y proporcionan una densa red tridimensional de plaquetas atrapadas en fibrina, característica del trombo arterial “blanco”. El inhibidor del activador del plasminógeno 1 (IAP-1), elevado en la diabetes, obesidad y por la angiotensina II, inactiva la fibrinólisis endógena al inhibir activadores naturales. A partir de la ruptura de una placa el factor tisular se activa y se generan embolias en la microcirculación, cuya expresión clínica es el fenómeno de no reflujo inducido principalmente por ruptura mecánica de la placa, variable independiente de mala reperfusión subendocárdica.⁴

Por toda la evidencia que demuestra que el endotelio va más allá de la pared vascular y que la disfunción endotelial es un síndrome sistémico,¹⁷ como lo prueba la ruptura coronaria múltiple,^18,19 y que la trombosis arterial y venosa podría ser un espectro clínico diferente de la misma enfermedad,²⁰ el concepto tradicional de “placa vulnerable” y “paciente vulnerable”⁴ debe trasladarse al de “sistema vascular vulnerable”.


Panorama del IMESST y terapia fibrinolítica

Datos epidemiológicos de México indican que las enfermedades cardiovasculares ocupan el primer lugar en la mortalidad general, y de ésta, el 60% es por enfermedad coronaria.²¹ La cardiopatía isquémica es la causa más común de fallecimiento en la tercera edad, la segunda en frecuencia entre menores de 60 años y en 2003 fue responsable de 50 000 fallecimientos.²² En México, las dos fases del Registro Nacional de Síndromes Coronarios Agudos (RENASICA) incluyeron 12 353 SCA con elevación y sin elevación del segmento ST.^22,23 La primera fase identificó su manejo en la transición del siglo XX al XXI. Un dato importante fue conocer que menos de la mitad de los pacientes con IMESST recibieron tratamiento de reperfusión a pesar de que el 90% de los hospitales tenía facilidades para realizar reperfusión farmacológica o mecánica.²³ La segunda fase demostró avances en el tratamiento y reforzó las lecciones aprendidas. El IMESST fue la causa más frecuente de hospitalización (56%), lo que demuestra la importancia de establecer estrategias y guías para el SCA. Ambos registros coinciden en que en la fase aguda de un infarto la principal estrategia de reperfusión fue el tratamiento con un fibrinolítico de primera generación; en que hubo una limitada accesibilidad para cualquier modalidad de intervención coronaria percutánea, así como tiempos inaceptables entre el inicio de los síntomas y la TF y que un número importante de IMESST no recibe ninguna estrategia de reperfusión. En las dos fases del registro la TF se utilizó sólo en 50%²³ y 37%²² de los casos.


Análisis del problema

La TF asociada a la aspirina puede considerarse como el avance más importante en el tratamiento del IMESST. Durante la fase aguda, esta combinación preservó la función ventricular y disminuyó la mortalidad. Al comparar aspirina y heparina no fraccionada con placebo, la mortalidad disminuyó en un 23%. Cuando se agregó estreptoquinasa se logró una reducción del 42%. La TF que incluye un antiagregante plaquetario, un antitrombínico y un fibrinolítico demostró efectos benéficos independientemente de la localización del infarto. Sin embargo, como cualquier otro tratamiento cardiovascular, tiene limitaciones: a) fenómeno de resistencia, b) alto porcentaje de reoclusión durante la fase aguda (5% a 30%), c) bajo porcentaje de apertura de la arteria relacionada con el infarto (90 minutos) y d) sólo se obtiene un flujo TIMI 3 en el 30% al 50% de los casos. No obstante, cuando se logra reperfusión hay una relación directa con mejor función ventricular y menor mortalidad.¹


Terapia fibrinolítica en infusiones aceleradas y bolo

A pesar de los resultados históricos, la TF tardó más de 15 años en modificarse, a diferencia de la angioplastia coronaria, dado que las mallas endovasculares y los inhibidores de los receptores de las glucoproteínas IIb/IIIa (IG IIb/IIIa) disminuyeron la presencia de eventos cardiovasculares adversos.¹

El estudio GUSTO I, al acelerar la administración de alteplasa de 3 horas a 90 minutos mejoró la mortalidad (1%) en relación con el uso de estreptoquinasa (5.9% vs. 7.1%), sin embargo, estos resultados no fueron reproducidos en Europa (6.9% y 7.3%, p = NS). Otras limitaciones fueron: a) el diseño abierto del estudio, b) mayor porcentaje de procedimientos de revascularización urgente en el grupo que recibió alteplasa (9.5% vs. 8.5%), c) en Norteamérica la mayor parte del grupo alteplasa ingresó con menos tiempo de isquemia (media 2.8 horas) y en los que recibieron estreptoquinasa la infusión se suspendió en un número importante por hipotensión secundaria.¹

En México, con la misma idea, se aceleró la administración estándar de estreptoquinasa y alteplasa a 20 minutos²⁴ y 60 minutos,²⁵ respectivamente. La estreptoquinasa en 20 minutos tuvo la misma seguridad en términos de complicaciones hemorrágicas, pero mayores efectos colaterales (hipotensión, alergia). Este grupo tuvo mejor fracción de eyección (p < 0.001) y similar mortalidad hospitalaria y a 30 días en comparación con la posología estándar. El perfil de riesgo para hipotensión incluyó, edad > 60 años, peso < 70 kg, tensión arterial diastólica < 70 mm Hg y haber recibido vasodilatadores, diuréticos o analgésicos por vía intravenosa. Estas características limitan su empleo a un número reducido de pacientes.²⁴

La administración de alteplasa en 60 minutos simplificó la infusión y mostró un índice alto de reperfusión indirecta (80%), excelente supervivencia (95% a 30 días) y un porcentaje aceptable de complicaciones hemorrágicas (8%).²⁵ Ambos estudios^24,25 demostraron similar seguridad y efectividad y expresan la necesidad de los clínicos por reducir los tiempos de infusión. Debido a la baja incidencia de hipotensión y anafilaxia, la alteplasa en 60 minutos fue la alternativa más atractiva.¹

Los ensayos clínicos que compararon fibrinolíticos de tercera generación como tenecteplasa (bolo en 10 segundos) y lanoteplasa (bolo en 1 minuto) con el régimen tradicional de alteplasa no demostraron beneficios en términos de mortalidad y eventos adversos pero simplificaron el proceso de la TF. Por la mayor vida media y fibrino-especificidad surgió la necesidad de modificar el tratamiento adjunto (aspirina más heparina no fraccionada) e identificar nuevas estrategias para mejorar la reperfusión y disminuir la resistencia y la retrombosis.¹


Mecanismos de resistencia y retrombosis

Los dos mecanismos principales de resistencia y retrombosis son la generación de trombina sistémica (enzima clave de la cascada de la coagulación) y la actividad plaquetaria en el sitio del daño vascular. También deben considerarse: 1) lisis incompleta del trombo (la TF sólo actúa en la porción de fibrina), 2) la trombina expuesta ligada a la superficie del trombo genera trombina y mayor producción de fibrina, 3) la adhesión y la agregación plaquetaria producen cambios estructurales en los receptores de las glucoproteínas IIb/IIIa originando un trombo dominantemente plaquetario (esta activación plaquetaria es inducida por liberación de sustancias como tromboxano A2, inhibidor del activador tisular del plasminógeno tipo 1, serotonina, etc.), 4) actividad plaquetaria secundaria por incremento del tromboxano A2 y del factor activador plaquetario, 5) la liberación del IAP-1 puede inhibir la acción de los fibrinolíticos, induciendo retrombosis y reoclusión aguda, y 6) el fenómeno de compresión en los trombos murales puede impedir la difusión del fibrinolítico.¹


Terapia fibrinolítica facilitada

Por el concepto moderno y funcional de la “hipótesis de la vasculatura abierta” en la circulación epicárdica se deberá obtener un flujo dependiente del tiempo, temprano y completo, y en la microcirculación, un flujo completo y sostenido. Con la reperfusión mecánica es posible alcanzar lo primero, y con la farmacológica, lo segundo. Por lo tanto, los límites de la TF podrían superarse al combinar lo mejor de la reperfusión farmacológica (rapidez y mejor perfusión tisular) y mecánica (flujo mejor y definitivo).¹


Inhibidores de los receptores de las glucoproteínas IIb/IIIa

La actividad plaquetaria es uno de los mecanismos más importantes de resistencia, por lo que al inhibir su vía final podría disminuirse la retrombosis y el índice de reoclusión y mejorar el flujo TIMI 3. Además, con dosis reducidas de fibrinolíticos la incidencia de complicaciones hemorrágicas podría ser menor. Estas moléculas podrían facilitar la TF y mejorar la perfusión tisular a través de los siguientes mecanismos: a) al bloquear el 80% de los receptores impiden la agregación plaquetaria y reducen el tamaño del trombo; b) inhiben la liberación de gránulos plaquetarios densos y alfa, disminuyendo la concentración de los IAP-1 y de inhibidores del activador plasmático alfa 2; c) debilitan la estructura del trombo al bloquear la unión del factor XIII con las plaquetas y disminuyen los enlaces cruzados de las bandas de fibrina y del inhibidor plasmático alfa 2 con la fibrina, y d) al reducir el crecimiento e incrementar la porosidad del trombo atenúan la retracción de la porción plaquetaria y facilitan la penetración del fibrinolítico.¹


Evidencia clínica

Todos los estudios de fase II que combinaron un fibrinolítico (dosis completa o reducida) con un IG IIb/IIIa, demostraron mejor permeabilidad angiográfica y resolución del ST, pero mayor incidencia de hemorragias. El estudio GUSTO III (mitad de reteplasa más abciximab) en comparación con el régimen estándar demostró no inferioridad y mayor incidencia de hemorragias mayores, trombocitopenia y revascularización.¹ En el estudio ASSENT-3 (mitad de tenecteplasa y abciximab) el tratamiento combinado tuvo mayor mortalidad en relación con la TF completa con enoxaparina o dosis reducida de heparina no fraccionada. La TF facilitada presentó mayores complicaciones hemorrágicas, transfusiones y trombocitopenia y en mayores de 75 años con diabetes la incidencia de hemorragia fue tres veces mayor que con heparina no fraccionada.¹ En el estudio STOPAMI-2 un IG IIb/IIIa con malla endovascular demostró una tendencia similar en relación con la alteplasa. En la fase aguda el tratamiento combinado disminuyó la extensión del infarto, sin mejorar las tasas de mortalidad y reinfarto. Esto fue similar en el seguimiento pero pudo haber influido la efectiva y completa estrategia de prevención secundaria farmacológica utilizada.¹

El estudio SASTRE (fase II) evaluó media dosis de alteplasa y tirofiban o tirofiban más intervención coronaria percutánea y prótesis endovascular con angiografía en 90 minutos. El grupo control recibió alteplasa en 60 minutos o intervención coronaria percutánea y prótesis endovascular. El mejor flujo TIMI 3 (64%) y la mejor perfusión miocárdica (66%) se obtuvo con tirofiban y prótesis endovascular además de verificarse una relación directa con mejor evolución. No hubo ninguna diferencia en relación con hemorragias mayores en ninguno de los grupos. Estos hallazgos sugieren que este IG IIb/IIIa como tratamiento adjunto a la TF y a la intervención coronaria percutánea con prótesis endovascular mejora la macrocirculación y la microcirculación sin incrementar el riesgo de complicaciones hemorrágicas y confirma la participación de las plaquetas en las alteraciones de la macrocirculación y perfusión tisular.²⁶ Si estos resultados se reproducen en estudios de fase III los IG IIb/IIIa podrían ser una alternativa importante.

La evidencia actual sugiere que la TF facilitada mejora la macrocirculación, disminuye eventos cardiovasculares adversos e incrementa las complicaciones hemorrágicas sin reducir la mortalidad y que la mayor efectividad de los IG IIb/IIIa se logra durante la disfunción endotelial secundaria a la revascularización mecánica. La inconsistencia de los IG IIb/IIIa en SCA con y sin elevación del ST (alto riesgo) cuando no se realiza intervención coronaria percutánea podría atribuirse a bajos niveles de inhibición plaquetaria con mecanismos paradójicos protrombóticos y proinflamatorios inducidos por CD40L, activación endotelial, plaquetaria e interacción entre leucocitos y plaquetas.¹


Aspirina

Por su bajo costo, fácil administración, mínimos efectos secundarios y por el beneficio demostrado en la fase aguda y como prevención secundaria, la aspirina puede considerarse como el medicamento más importante y completo en el tratamiento del IMESST.¹


Ventajas

La aspirina inhibe la activación plaquetaria al inactivar en forma irreversible la enzima ciclooxigenasa y detener la producción de tromboxano A2 y la adhesión plaquetaria. Sola o combinada con estreptoquinasa disminuyó la mortalidad y el reinfarto no fatal en 1%, sin incrementar el riesgo de complicaciones hemorrágicas. En la enfermedad vascular reduce los eventos adversos como infarto, accidente cerebral y muerte cardiovascular. Metaanálisis recientes sugieren que, independientemente del fibrinolítico utilizado y del éxito o fracaso terapéutico, la aspirina disminuye la isquemia recurrente (56%), reoclusión angiografía (39%), reinfarto (25%), accidente vascular cerebral (25%) y muerte cardiovascular (15%).¹


Limitaciones

El fracaso terapéutico se expresa por isquemia recurrente o muerte y podría atribuirse a: a) débil inhibición plaquetaria; b) incapacidad para evitar la agregación plaquetaria en el daño endotelial inicial y que el fibrinógeno se adhiera a su receptor; c) no evita la inhibición de la síntesis de prostaciclina; d) al inducir baja actividad plaquetaria, las catecolaminas pueden atenuar su efecto; e) no inhibe la agregación plaquetaria en áreas de alta fricción y estenosis (lesiones críticas); f) falta de respuesta (recurrencia de 30% a 40%) y resistencia (a 7 días, 10% sin ningún efecto); g) cualquier dosis puede causar gastritis o hemorragia; j) posible interacción adversa con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.¹


Inhibidores del difosfato de adenosina

El clopidogrel ha probado tener efectividad en la prevención secundaria al disminuir los eventos isquémicos en eventos vasculares aterotrombóticos. En combinación con aspirina reduce eventos cardiovasculares adversos en SCA sin elevación del ST de riesgo alto,²⁷ en el IMESST mejora la perfusión epicárdica²⁸ y es el tratamiento estándar para evitar la trombosis inducida por una malla endovascular coronaria.


Ventajas

Este inhibidor del receptor del difosfato de adenosina (DFA) es una prodroga que se oxida a través del citocromo P450 que genera un metabolito activo. Bloquea la activación plaquetaria a través del DFA al inhibir en forma selectiva e irreversible en la superficie plaquetaria la unión de este agonista con su receptor plaquetario y la activación dependiente del DFA, principales receptores del fibrinógeno. Dos horas después de administrar 75 mg se metaboliza en el hígado e inhibe selectivamente la agregación mediada por el DFA. Cuando se sospecha resistencia a la aspirina es una importante alternativa por su alta sensibilidad plaquetaria al DFA.²⁷ La principal ventaja farmacocinética del clopidogrel es que alcanza el 80% de su máxima actividad 90 minutos después de una dosis de 300 mg y que es posible extender este efecto como prevención secundaria efectiva.¹

Con las dosis de carga de aspirina y clopidogrel se observa un importante efecto antitrombótico (p = 0.001), disminución de la actividad plaquetaria (61%) y de la fibrina. (75%) Solo o combinado con aspirina aumenta la inhibición de la agregación y actividad plaquetaria mediada a través de agonistas en comparación con el uso de aspirina sola (p < 0.001). También disminuye la agregación por colágeno (p < 0.001) y trombina (p = 0.03), ofreciendo un mejor perfil antitrombótico. Después de estimular la actividad plaquetaria, suprime marcadores de actividad como CD 62p, CD 63 y PAC-1. La sinergia entre ambos se atribuye al antagonismo simultáneo con el tromboxano A2 y el DFA.¹ Estos datos sugieren que ambas dosis de carga como tratamiento adjunto a la TF podrían mejorar la reperfusión al atenuar mecanismos de retrombosis, al igual que en la intervención coronaria percutánea. La ventaja adicional de esta asociación es que el beneficio de la fase aguda puede extenderse como una efectiva prevención secundaria.¹


Clopidogrel y terapia fibrinolítica

Mortalidad

Los resultados del estudio CLARITY² sugieren que en el IMESST, al igual que en SCA sin elevación del ST de riesgo alto^1,2 la dosis de carga de 300 mg podría ser un efectivo tratamiento adjunto. Angiográficamente se demostró mejor reperfusión coronaria que con aspirina sola. Aunque no fue el objetivo del estudio, la mortalidad en la fase hospitalaria fue baja en ambos grupos (2.6% y 2.2%) y a 30 días fue menor para el clopidogrel (14.1% vs. 11.6%; RM 0.80; IC 95%: 0.65-0.97; p = 0.03).²


Seguridad

Por la incidencia de hemorragias mayores en el estudio CURE¹ un interrogante era conocer su seguridad como tratamiento adjunto a la TF. Con diferentes fibrinolíticos en la fase aguda (1.3% versus 1.1%; p = 0.64) y en el seguimiento a 30 días (1.9% versus 1.7%, p = 0.80) no existió ninguna diferencia en hemorragias mayores entre el grupo tratado con clopidogrel y el que recibió placebo. La hemorragia intracraneal tuvo una incidencia similar (0.5% versus 0.7%, p = 0.38). Estos resultados sugieren que las dosis de carga de clopidogrel y aspirina como tratamiento adjunto tuvieron una sinergia benéfica al mejorar la reperfusión epicárdica con un índice bajo de complicaciones hemorrágicas.

Además de estos hallazgos, los fundamentos para utilizar en la fase aguda de un IMESST la dosis de carga de 300 mg se basan en que: a) la única diferencia en la fisiopatogenia entre un SCA con y sin elevación del ST en la arteria responsable es una oclusión del 100%; b) en intervención coronaria percutánea y malla endovascular se demostró la efectiva prevención de la trombosis aguda; c) en ambos escenarios la actividad y la agregación plaquetaria tienen un papel central en la trombogénesis y en la tromborresistencia. La evidencia a partir del estudio CLARITY sugiere que el empleo de clopidogrel en el IMESST como tratamiento adjunto a la TF mejora le perfusión epicárdica y reduce la incidencia de isquemia recurrente.


Interrogantes sin responder

No obstante estos datos es importante conocer la seguridad en pacientes de menos de 75 años, raza latina y con el régimen de alteplasa en 60 minutos. Tampoco conocemos por qué el grupo que recibió estreptoquinasa y heparina no fraccionada tuvo mejor evolución (reducción en % RM 44 y 42, respectivamente) que con fibrinolíticos fibrino-específicos. Se requieren estudios locales, regionales o nacionales que permitan entender mejor la efectividad y seguridad de esta molécula en el IMESST y la TF en nuestro medio.


Fundamentos para utilizar heparina como tratamiento adjunto a la TF

Hipótesis de la trombina

La fibrinólisis y la trombosis son un proceso simultáneo y dinámico, en donde diferentes factores derivados de la TF pueden amplificar el fenómeno de la retrombosis. El trombo mural residual con trombina ligada a la fibrina induce mayor formación de fibrina y es un estímulo potente que activa la agregación plaquetaria. No existe ninguna evidencia que demuestre que los antiagregantes plaquetarios en monoterapia o combinados inhiban este mecanismo.

La TF genera plasmina y trombina, el primero es un procoagulante por activación de los factores V y Va, que acelera la formación de trombina a través del complejo protrombinasa. El segundo activa plaquetas e induce vasoconstricción coronaria. La producción de trombina y la actividad plaquetaria aumentan la formación de protrombina, lo que incrementa 300 000 veces la actividad de la trombina. La trombina inducida por TF establece un estado sumamente protrombótico que condiciona fracaso terapéutico por fenómenos de retrombosis y reoclusión. La estreptoquinasa y la alteplasa pueden inducir la activación plaquetaria y, específicamente, la primera genera anticuerpos antiestreptoquinasa que la estimulan.¹

El estudio HERO intentó revalidar esta hipótesis al utilizar heparina no fraccionada o bivalirudina antes del empleo de estreptoquinasa. Los grupos fueron similares en sus características demográficas y en términos de mortalidad no existió ninguna diferencia. En el grupo bivalirudina hubo menos eventos cardiovasculares adversos (p = 0.001) pero mayor incidencia de complicaciones hemorrágicas graves. El bajo índice de hemorragia intracraneal (0.4% vs. 0.6%) pudo relacionarse con el empleo de estreptoquinasa o la selección del paciente. Este estudio probó que un inhibidor directo de trombina disminuye los eventos adversos pero fracasa en disminuir mortalidad. La falta de un grupo control con heparina no fraccionada y sin ella impidió revalidar la hipótesis de la trombina. Si la heparina no fraccionada debe utilizarse antes o después de la estreptoquinasa es una pregunta sin respuesta.


Heparina de bajo peso molecular

La heparina de bajo peso molecular (HBPM) presenta las siguientes ventajas: mayor acción antitrombótica, vida media más prolongada y mayor efecto sostenido, superior y más predecible biodisponibilidad, mayor actividad sobre el factor Xa, menor interacción plaquetaria y antigenicidad, menor efecto de rebote y sensibilidad, no requiere control de laboratorio ni bomba de infusión continua y parece tener menor incidencia de trombocitopenia inducida por heparina.¹

Entre sus desventajas se destacan: mayor incidencia de complicaciones hemorrágicas, su depuración depende de la función renal, en la obesidad mórbida (> 100 kg) la dosis de encuentra limitada, el sulfato de protamina solo inactiva el 60% de los anti-Xa.¹


Evidencia clínica

En el ASSENT-3 la enoxaparina como tratamiento adjunto a la tenecteplasa demostró efectividad y seguridad en términos de complicaciones hemorrágicas y mortalidad.¹ Sin embargo, esta evidencia no podría extenderse a fibrinolíticos de primera y segunda generación.


Enoxaparina y estreptoquinasa

Esta HBPM como tratamiento adjunto a un fibrinolítico de primera generación podría disminuir la isquemia recurrente al inducir una rápida elevación y actividad del antifactor Xa.¹

El estudio AMI-SK (fase II) en IMESST con estreptoquinasa tuvo como objetivo primario un flujo TIMI 3 al octavo día y, como objetivos secundarios, la resolución del ST y la disminución de los eventos adversos (isquemia recurrente, reinfarto y mortalidad). Se utilizó la misma dosis de enoxaparina del ASSENT-3 por 5 días. El grupo enoxaparina tuvo mejor resolución del ST a 90 minutos (p = 0.01) y 180 minutos (p = 0.004) y mejor flujo TIMI 3 (70% versus 58%; p = 0.004) Al combinar TIMI 2 y 3 el resultado fue similar (88% vs. 72%; p = 0.001). La enoxaparina disminuyó los eventos adversos a 30 días (13% vs. 21%; p = 0.03), pero tuvo mayor incidencia de complicaciones hemorrágicas (4.8% vs. 2.5%; p = 0.02). La baja incidencia de hemorragia intracraneal podría atribuirse a la estreptoquinasa o a la selección de los pacientes (0 vs. 1.3%; p = 0.1). Aunque una limitación fue el tiempo prolongado para la angiografía, esta estrategia podría ser una alternativa. El estudio TIMI-25, que evaluó 20 506 pacientes con IMESST llevados a TF comparó enoxaparina con la dosis reducida de heparina no fraccionada. En 4 139 pacientes que recibieron estreptoquinasa con heparina no fraccionada o enoxaparina se observó en este grupo una mejor evolución.³ Estos hallazgos confirman los resultados del estudio AMI-SK.¹


Enoxaparina y alteplasa

En el estudio TIMI-25,³ en ambos grupos (enoxaparina o heparina no fraccionada) más del 50% de los pacientes recibieron alteplasa en 90 minutos. Sin embargo, no es posible conocer su seguridad y efectividad ya que estos resultados se analizaron junto con otros fibrinolíticos fibrino-específicos. El objetivo primario a 30 días, mortalidad y reinfarto no fatal, fue menor en el grupo enoxaparina (p < 0.001). La incidencia de complicaciones hemorrágicas mayores en ambos grupos fue baja (1.4% y 2.1%, respectivamente). La presencia de eventos compuestos (mortalidad, reinfarto y hemorragia intracraneal no mortales tuvo lugar en 12.2% con heparina no fraccionada y en 10.1% con enoxaparina (p < 0.001).

Los resultados sugieren que, en el IMESST, la enoxaparina como tratamiento adjunto durante la fase aguda es superior a la heparina no fraccionada por 48 horas, pero se asocia a un incremento de las complicaciones hemorrágicas. Este resultado podría explicarse por un efecto antitrombótico superior y mayor duración del tratamiento con enoxaparina, y quizás el efecto de rebote que se puede observar luego de la suspensión de la heparina no fraccionada.³ Los resultados deberán interpretarse en el contexto del beneficio clínico neto.³ Por el bajo uso de clopidogrel y por el hecho de que la infusión de alteplasa en 60 minutos no fue considerada se abren interesantes líneas de investigación en nuestro medio.


Recomendaciones basadas en la evidencia

- La evidencia disponible sugiere que la aspirina y la estreptoquinasa tienen un efecto sinérgico que previene 52 fallecimientos vasculares por 1 000 pacientes tratados y disminuye significativamente el riesgo de reinfarto.

- Los nuevos fibrinolíticos como tecneplasa, lanoteplasa y reteplasa no mejoraron los resultados obtenidos con la alteplasa, y entre ésta y la estreptoquinasa sólo existe un 1% de diferencia en la mortalidad.

- En nuestro medio el régimen con alteplasa en 60 minutos es seguro y efectivo.

- La fibrinólisis facilitada fracasó en disminuir la mortalidad y sus resultados aún no son concluyentes.

- La combinación de un antitrombínico directo con estreptoquinasa tampoco mejoró la mortalidad y sólo disminuyó los eventos adversos.

- No hay evidencia nueva a favor ni en contra para utilizar heparina no fraccionada con estreptoquinasa.

- Datos recientes demuestran que el clopidogrel como tratamiento adjunto a la TF es seguro y mejora la perfusión epicárdica.

- La combinación de tenecteplasa con enoxaparina incrementa la velocidad y calidad de la reperfusión y disminuye la isquemia recurrente sin mejorar la mortalidad.

- La dosis reducida de heparina (bolo de 60 U/kg, máximo 4 000 U con infusión de 12 U/kg, máximo 1 000 U/hora) hasta lograr un TTPa entre 50 y 70 segundos se ensayó en pocos estudios clínicos.

- Para disminuir la mortalidad con TF se requiere aleatorizar por los menos 10 000 pacientes.

- Los estudios de no inferioridad no permiten establecer análisis comparativos con los de superioridad y deben definir con exactitud la frontera de la no inferioridad, tener un control cuidadoso y alta calidad; aún no es claro si en estos estudios la definición tradicional de placebo debe modificarse.

- Se requiere una discusión extensa entre clínicos, investigadores y reguladores de la atención de la salud en relación con el diseño y los análisis para tener la seguridad de un beneficio clínico neto.

- Posiblemente en futuros estudios de reperfusión farmacológica el objetivo de mortalidad deba sustituirse. La reducción observada en el ASSENT-3 (5.4%) parece difícil de superar. De lograrse esto, prácticamente nos haría “inmortales” en la expresión clínica más grave de los SCA.

- Evidencia reciente demuestra un sinergismo benéfico entre estreptoquinasa, alteplasa en 90 minutos con enoxaparina. No hay evidencia con alteplasa en 60 minutos.

- Cualquier estrategia que intente disminuir la retrombosis, mejorar el flujo coronario y la perfusión en la macrocirculación y la microcirculación incrementa el índice de complicaciones hemorrágicas.

Bibliografía del artículo
1. Jerjes Sánchez C, Del Angel SE, García SA, Reyes CE, Garza RA. Estrategias para mejorar la reperfusión con terapia fibrinolítica en infarto con elevación del ST. Arch Cardiol Mex 2003; 73:46-58.
2. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, López-Sendon JL, Montalesco G, Theroux P, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352:1179-1189.
3. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, Murphy SA, Ruda M, Sadowski Z, et al, for the ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus unfractionated heparin with Fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2006; 354:1-12.
4. Libby P, Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation 2005; 111:3481-3488.
5. Jerjes Sánchez C, Comparan AN, Canseco LM, Garza Ruiz A, García Sosa A, Reyes CLE. Marcadores en la estratificación de los síndromes coronarios agudos. Arch Cardiol Mex 2006. En prensa.
6. Jerjes Sánchez C, Canseco LM. Cardiopatía isquémica aguda sin elevación del ST: fisiopatología actual de los SICA. Sistema de coagulación y disfunción endotelial. Jesus Vargas Barrón, Editor. En: "Tratado de Cardiología", Sociedad Mexicana de Cardiología. En "Cardiología" 1era. Edición, México DF, Intersistemas SA de CV, 2006; pp. 193-194.
7. Farb ABA, Tang AL. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation 1996; 93:1354-1363.
8. Brown NJ, Vaughan DE. The rennin-angiotensin and fibrinolytic systems. Trends Cardiovasc Med 1996; 6:239-243.
9. Schafer AI. Hypercoagulable states: molecular genetics to clinical practice. Lancet 1994; 344:1739-1742.
10. Iftikhar K, Gerald G, Jamil TA, Novel risk factor for atherosclerosis. Mayo Clin Proc 2000; 75:369-380.
11. Macaulay O. Inherited thrombophilia, hypercoagulabilty and risk factors for atherosclerosis. Mayo Clin Proc 2000; 75:870-871.
12. Sakata T, Kario K, Katayama Y, Matsuyama T, Kato H, Miyata T, et al. Analysis of 45 episodes of arterial occlusive disease in Japanese patients with congenital protein C deficiency. Throm Res 1999; 94:69-78.
13. Evans SM, Brittenden J, Adam DJ, Ludlam C, Bradbury AW. Prevalence and significance of thrombophilia in patients with intermittent claudication. Br J Surg 1999; 86:702-703.
14. Strater R, Vielhaver H, Kassenbohmer R, von Kries R, Gobel U, Nowak-Gottel U. Genetic risk factors of thrombophilia in ischaemic childhood stroke of cardiac origin: a prospective ESPED survey. Eur Pediatr 1999; 158(suppl 3):S122-S125.
15. Koh S, Chen LS. Protein C deficiency in children with ischemic cerebrovascular accident. Pediatr Neurol 1997; 319:319-321.
16. Jerjes Sánchez C, Comparan A, Ibarra M, Decanini H. Interaction between haemostatic and inflammatory factors for increasing rate of adverse events in patients with acute coronary syndromes. Chest 2002; 122:177S.
17. Lerman A, Zeiher AM, Endothelial function. Circulation 2005; 111:363-368.
18. Tanaka A, Shimada K, Sano T, et al. Multiple plaque rupture and C-reactive protein in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2005; 45:1594-1599.
19. Mauriello A, Sangiorgi G, Fratoni S, et al. Diffuse and active inflammation occurs in both vulnerable and stable plaques of the entire coronary tree: a histopathologic study of patients dying of acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2005; 45:1585-1593.
20. Jerjes Sánchez C. Venous and arterial thrombosis. A continuum spectrum of the same disease? Eur Heart J 2005; 26:1-2.
21. De la LLata MR. El Registro Nacional de Intervenciones Coronarias Percutáneas. Los primeros 1000 casos. Arch Cardiol Mex 2006; 78:7-8.
22. García A, Jerjes Sánchez C, Martínez BP, Azpiri López JR, Autrey CA, Martínez SC, Ramos CMA, Llamas G, Martínez SJ, Treviño TA, por los Investigadores del Registro Nacional de Síndromes Coronarios Agudos II. Renasica II. Un registro mexicano de síndromes coronarios agudos. Arch Cardiol Mex 2005; 75 (Supl. 2):S18-S30.
23. Por el Grupo Cooperativo RENASICA. El Registro Nacional de los Síndromes Isquémicos Coronarios Agudos. (RENASICA) Sociedad Mexicana de Cardiologia. Arch Cardiol Mex 2002; 72:S45-S64.
24. Jerjes Sánchez C, Arriaga Nava R, Martínez Enríquez A. Accelerated versus standard streptokinase infusion in acute myocardial infarction. Chest 1996; 110:107S.
25. Martínez SC, Domínguez JL, Aguirre SJ, Carrillo J, Chuquiure VE, Franco J, et al. Tratamiento del infarto agudo al miocardio con rt-PA en 60 minutos. Estudio Cooperativo. Arch Inst Cardiol Mex 1997; 67:126-131.
26. Martínez Ríos M, Rosas M, González H, Peña MA, Martínez SC, Gaspar J. For the SASTRE Investigators. Comparison of reperfusion regimens with or without Tirofiban in ST elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2004; 93:280-287.
27. Nguyen Thuy A, Diodati JG, Pharand CH. Resistance to clopidogrel: a review of the evidence. J Am Coll Cardiol 2005; 45:1157-1164.