CYSTINURIA IN CHILDHOOD AND ADOLESCENCE: AN UPDATE FOR RECOMMENDATIONS FOR DIAGNOSIS, TREATMENT AND FOLLOW-UP

Abstract
Cystinuria, an autosomal-recessive disorder of a renal tubular amino acid transporter, is the cause in up to 10% of all kidney stones observed in children. The stones are formed of cystine, which is relatively insoluble at physiological and acid urine pH. Several preventive methods are known, their effectiveness ranging from mediocre to bad. For medical metaphylaxis, long-term outcome is poor due to insufficient efficacy and low patients compliance. Up to 70% of patients will suffer from renal impairment as a result of recurrent stone formation and repeated interventions. However, regular follow-up examinations and optimal pharmacotherapy in highly compliant patients significantly enlarges stone-free intervals and minimizes the number of needed interventions, thus improving their social life. Medical metaphylaxis is mainly based on hyperhydration and urine alkalinization. If this is inefficient, sulfhydryl agents such as tiopronin can be added. Recurrent stone formation comes with the need of repeated urological interventions which bear the risk of consecutive impairment of renal function, although these interventions are today mostly minimally-invasive,. In grown ups, cystine stones have been shown to be less sensitive to extracorporeal shockwave lithotripsy (SWL) as well as to some intracorporeal lithotripsy probes as it is the case in children. In cases with large stone burden, percutaneous nephrolithotripsy (PNL) or, in selected cases, open surgical nephrolithotomy are preferred. This review discusses the underlying pathogenetic mechanisms and provides guidance for diagnosis, therapy and metaphylaxis of cystinuria following the recommendations of the International Cystinuria Consortium (ICC) and the European Association of Urology (EAU).

Key words
urolithiasis, metabolic evaluation, medical therapy

Artículo completo
Introducción

La cistinuria es causa de hasta el 10% de todos los cálculos urinarios en los niños^1-4 y de hasta el 2% de todos los cálculos.⁵ Más del 50% de los pacientes con cistinuria presentan cálculos de cistina durante su vida; el 30%, unilaterales.⁶ La mayoría de los enfermos forman cálculos recurrentes con la necesidad de intervenciones repetidas,^7,8 lo cual lleva al deterioro renal hasta en 70% de los casos, enfermedad renal terminal hasta en el 5% y nefrectomía hasta en el 15%.^9-11

La profilaxis médica tiene diversos problemas: la eficacia limitada, los efectos adversos y la adhesión de los pacientes.¹² Además, la aparición de técnicas mínimamente invasivas mejores para el tratamiento de la litiasis llevó al descuido del seguimiento metabólico. Sin embargo, la elevada tasa de recurrencia –de hasta el 60%– que conlleva el riesgo de deterioro renal progresivo⁹ justifica el seguimiento regular de los pacientes con cistinuria, así como el tratamiento farmacológico y dietético.


Mecanismos patogénicos y epidemiología

La cistinuria es un trastorno genético autosómico recesivo con un patrón complejo de herencia. La prevalencia se estimó en 1:2 500 en la población judeo-libanesa y en 1:100 000 en Suecia.¹³ Para Europa y los EE.UU., los datos bibliográficos muestran una incidencia media de 1 en 1 000 a 1 en 17 000.^14,15 Se probó que están implicados dos genes, cada uno codificado por una subunidad del transportador heterodímero. Se describieron más de 130 mutaciones (más de 80 para SLC3A1, 50 para SLC7A9). ^16-27 El trastorno se caracteriza por una alteración en el mecanismo de reabsorción de los aminoácidos cistina, ornitina, lisina y arginina debido al defecto de una subunidad de la molécula del transportador heterodímero localizado en el túbulo renal proximal. Si bien todos estos aminoácidos alcanzan concentraciones elevadas en la orina, sólo la cistina, un aminoácido dibásico con un puente disulfuro, es lo suficientemente insoluble como para formar cálculos.

La cistina es escasamente soluble a los valores fisiológicos del pH urinario, que oscilan entre 5 y 7, y los cálculos se forman especialmente con volúmenes que exceden los 240-330 mg/l (1.33-1.66 mmol/l). Los valores de pH superiores a 8 provocan un incremento en tres veces en la solubilidad de la cistina.²⁸ En consecuencia la alcalinización de la orina y la hiperdiuresis son los objetivos principales de la metafilaxis. Un objetivo secundario importante para la prevención de los cálculos de cistina es el clivaje farmacológico del puente disulfuro de la cistina. La molécula resultante de cistina, un homodímero de cistina, es significativamente más soluble en la orina fisiológica y no forma litos.²⁹

Los cálculos pueden formarse a cualquier edad; más del 80% de los pacientes presentan su primer cálculo dentro de las primeras dos décadas de la vida.^30,31 En los varones es más probable la aparición temprana de los cálculos y una peor evolución en comparación con las mujeres.³¹

Tradicionalmente, la cistinuria se dividió en tres subgrupos: tipos I, II y III.³² Una nueva clasificación sugerida por el International Cystinuria Consortium (ICC)³¹ divide la enfermedad en 3 clases A, B y AB, que corresponden al sitio de mutación: el tipo A en el cromosoma 2, el tipo B en el cromosoma 19 y el tipo AB en ambos cromosomas. Aparentemente no hay diferencias clínicas entre los distintos tipos,³¹ aunque parece existir una correlación genotipo-fenotipo para la excreción urinaria de cistina en los heterocigotas para el tipo B. No se estableció una correlación entre el nivel de excreción urinaria de aminoácidos y la incidencia de cálculos y el mecanismo desencadenante para la formación de los litos parece estar influido por factores desconocidos.³¹ La figura 1 muestra la molécula heterodímera del transportador.







Diagnóstico

Los cálculos de cistina deben sospecharse en todo paciente con cálculos, especialmente con cistinuria conocida en cualquier miembro de la familia. Al igual que todos los cálculos renales, los litos de cistina son fácilmente diagnosticados por ecografía; mientras que en las radiografías son escasamente radioopacos. El examen microscópico de la orina puede revelar los cristales hexagonales típicos de cistina que confirman el diagnóstico y pueden ser factores de riesgo para la formación de cálculos.³³ Sin embargo, estos cristales son detectables sólo en 20% a 25% de las muestras de orina de los pacientes con cistinuria. Debido a que el diagnóstico no puede excluirse por su ausencia, deben llevarse a cabo pruebas diagnósticas más definitivas de acuerdo con las circunstancias clínicas.

La excreción cuantitativa de cistina se determina por cromatografía de aminoácidos en la orina recolectada. Si bien la recolección de orina puede ser dificultosa en los niños, cuando sea posible es necesaria la recolección de orina de 24 horas para decidir sobre el tratamiento ulterior y los controles de seguimiento. Se supone que los pacientes que excretan 1 300 μmol de cistina/g de creatinina (150 μmol/mmol) son homocigotas y requieren evaluación y tratamiento.³⁴ Las concentraciones típicas de cistina de los pacientes homocigotas y heterocigotas con respecto a la solubilidad de la cistina se muestran en la figura 2. Debido a que la excreción de cistina es más alta durante la noche, la recolección urinaria debe realizarse separadamente para el día y la noche.







Para evitar valores falsamente bajos de cistina en las muestras de orina, la disolución de la cistina debe aumentarse con la adición de bicarbonato de sodio hasta que se alcancen valores de pH > 7.5.³⁵ No obstante, los niveles medidos de cistina pueden ser falsamente bajos debido a la precipitación de los cristales. Si no es posible la recolección de orina de 24 horas, puede ser útil la relación cistina/creatinina en una muestra de orina obtenida al azar para distinguir los pacientes con cistinuria homocigotas o heterocigotas de los portadores heterocigotas. Sin embargo, se prefiere la recolección de orina siempre que sea posible.

La prueba de nitroprusiato permite el diagnóstico cualitativo rápido de cistinuria y se difundió como un método de pesquisa para los pacientes homocigotas.^36,37 Sin embargo, existen diversas fuentes potenciales de error y por eso este método ya no se utiliza.

Independientemente del defecto genético subyacente, la frecuencia de formación de cálculos no se correlaciona con la excreción urinaria de cualquiera de los aminoácidos considerados o con la sumatoria de los aminoácidos dibásicos urinarios y la cistinuria.^31,38 La determinación del volumen de los cristales de cistina puede ser un instrumento útil para la evaluación del riesgo de formación de cálculos.³³

Ya que todos los pacientes pueden formar cálculos de composiciones diferentes a la cistina, debe realizarse el análisis de los cálculos siempre que sea posible.³⁹


Tratamiento médico y conservador

El objetivo primario del tratamiento conservador es, en los adultos y en los niños, la mejoría de la solubilidad de la cistina urinaria. Son posibles diversas estrategias: a) medidas dietéticas, b) medidas dirigidas a disminuir la concentración de cistina urinaria, c) drogas que provocan la reducción de la cistina a cistina más soluble. Para todos los pacientes, los tratamientos de primera línea comprenden: el aumento del consumo de líquidos, la dieta baja en sal y la alcalinización apropiada de la orina. Se reservan otros enfoques médicos para los pacientes que no respondieron suficientemente a estas medidas (figura 3).







Dieta

En el organismo, la metionina se metaboliza a cistina. La reducción de la ingesta de metionina, la cual abunda en las comidas ricas en proteínas como la carne, el pescado, los huevos, la soja y el trigo, puede disminuir la excreción urinaria de cistina. Sin embargo, tales restricciones dietarias no son aceptadas por la mayoría de los pacientes, con la consiguiente baja adhesión. Además, no se recomienda la restricción proteica en los niños.⁴⁰ Los adolescentes y los adultos deben seguir una dieta mixta con un contenido proteico relativamente bajo (< 0.8 g proteínas/día). La reducción en el contenido de cloruro de sodio disminuye la excreción de cistina, por ende, la ingesta de cloruro de sodio debe limitarse a 2 g/d para adolescentes y adultos.⁴¹ Rodríguez y col. demostraron que la dieta baja en sal es efectiva en reducir la concentración urinaria de cistina también en los niños (mediante la reducción de la natriuresis de 6 a 1.5 mmol/kg/día).⁴² Esto puede lograrse efectivamente al evitar el salado repetido y mediante la disminución de la ingesta de comidas saladas como las frutas secas tostadas. No obstante, la adhesión a largo plazo aun para la restricción moderada de sal es, con frecuencia, mala.


Dilución de la orina

La ingesta elevada de líquidos es el procedimiento más importante para reducir la concentración de cistina urinaria. El consumo de líquidos debe alcanzar al menos 3 litros en los niños y aproximadamente 4-5 litros en los adultos. En teoría debe ingerirse un litro de agua/mmol de excreción de cistina. Es importante que el paciente no sólo beba durante el día sino también que se asegure una diuresis nocturna suficiente. A fin de garantizar la nocturia, el enfermo debe beber antes de irse a la cama, así como durante la noche después de orinar.^43,44 Se recomiendan las bebidas alcalinas y neutras como agua mineral, tés de hierbas y jugos cítricos.


Alcalinización de la orina

La alcalinización de la orina a valores de pH de al menos > 7.5 es una medida importante para garantizar la suficiente solubilidad de la cistina. El bicarbonato de sodio sólo se recomienda en los casos con insuficiencia renal grave ya que el sodio incrementa la excreción urinaria de cistina. El citrato de potasio, administrado en 2-4 dosis de 3-10 mmol permite la adecuada alcalinización de la orina.⁴⁵ Especialmente en los niños, el tratamiento comienza con la dosis más baja y la determinación regular del pH urinario al menos 3 veces por día. La dosis debe adaptarse cuidadosamente hasta alcanzar valores terapéuticos de pH. Debe evitarse la alcalinización muy elevada de la orina por el riesgo de formación de cálculos de fosfato cálcico o de infecciones del tracto urinario. Esto es respaldado por la ingesta de jugo de naranjas, que contiene citrato de potasio. Es de destacar el incremento en la formación de cálculos de oxalato cálcico por el jugo de toronjas, según informó un estudio epidemiológico.⁴⁶


Tratamiento médico para la reducción de la cistina

En caso de fracaso con las otras medidas, se recomienda la administración de agentes quelantes si la excreción de cistina excede los 3 mmol/día. Las sustancias más ampliamente utilizadas son la D-penicilamina (DP) y la alfa-mercaptopropionilglicina (MPG).^47-48 Ambas drogas son igualmente efectivas para clivar el puente disulfuro de la cistina en cisteína, que es 50 veces más soluble.^48-49 La dosis en los niños es de 20-40 mg/kg en dos dosis, lo cual es importante ya que la excreción de cistina es más alta durante la noche.⁴⁴ La MPG parece tener significativamente menos efectos adversos comparada con la DP, por lo cual es preferida por la mayoría de los médicos.⁴⁹ Sin embargo, los efectos adversos se producen en 20% a 50% de los casos y limitan el éxito del tratamiento. No obstante, la MPG parece tener ventajas en comparación con la DP. Las reacciones adversas típicas de la MPG son erupción, artralgia, pénfigo, trombocitopenia, polimiositis, proteinuria y síndrome nefrítico. La DP produce depleción de piridoxina que requiere suplementación.⁴⁰

El captopril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina de primera generación, contiene grupos sulfhidrilos libres. Algunos grupos informaron un efecto positivo sobre la formación de cálculos de cistina con la administración de captopril a dosis de 75-150 mg/día.^50,51 Sin embargo, otros investigadores no confirmaron estos resultados.^47,52 En casos difíciles con elevada excreción de cistina, puede justificarse la terapia combinada con MPG de acuerdo con las normas de la European Association of Urology (EAU).⁵³

La administración de dosis altas de ácido ascórbico (3 x 1 g/día para los niños), como recomienda la EAU en los casos con excreción urinaria de cistina < 3 mmol/día, puede tener una acción preventiva. Es motivo de controversia si el efecto proviene del ácido ascórbico en sí o del bicarbonato contenido en los comprimidos efervescentes. La ingesta elevada de ácido ascórbico incrementa las concentraciones de oxalato urinario y su suplementación debe evitarse en pacientes con riesgo para la formación de cálculos de oxalato cálcico.⁵⁷

Muchos pacientes no sólo forman cálculos de cistina pura sino también litos de composición mixta.³⁹ La hipercalciuria, hiperuricosuria, hiperoxaluria e hipocitraturia o las infecciones pueden acompañar la cistinuria. Estos parámetros deben determinarse durante el seguimiento y tratarse en caso de ser necesario.


Intervenciones urológicas

La mayoría de los pacientes con cistinuria requieren numerosas intervenciones urológicas durante su vida a pesar de las medidas preventivas. Sin embargo, la tasa de intervenciones urológicas parece ser más baja en los enfermos con buena adhesión al tratamiento médico.⁵⁸ Actualmente, en la mayoría de los casos se prefieren los procedimientos mínimamente invasivos para minimizar la morbilidad acumulativa de las operaciones repetidas. La técnica elegida no influye sobre la recurrencia de la litiasis, pero una vez que los cálculos son removidos completamente, se prolonga el intervalo de tiempo hasta la recurrencia.⁵⁹


Litotricia extracorpórea por ondas de choque

Debido a su baja morbilidad la litotricia extracorpórea por ondas de choque (LEOC) es el método de elección para todos los pacientes con cálculos de cistina en el tracto urinario superior con un diámetro máximo de hasta 1.5 cm.^60-63 Si bien los cálculos de cistina responden peor a la litotricia por ondas de choque que los cálculos de calcio, la tasa de intervalo libre de cálculos después de la LEOC es significativamente mayor en los niños que en los adultos con un tamaño similar de los litos.^64,65 Los peores resultados se observaron con los cálculos caliciales.⁶⁶ En los pacientes pediátricos el uréter parece ser al menos tan eficiente como el de los adultos para transportar los fragmentos de los litos después de la LEOC. De este modo, la LEOC puede ofrecerse como el tratamiento de primera línea para la mayoría de los cálculos renales o ureterales en los niños. No obstante, debe enfatizarse que, a diferencia de los adultos, la mayoría de los pacientes pediátricos requieren anestesia general.


Ureteroscopia

Debido a que la LEOC es siempre un procedimiento no invasivo debe recomendarse como tratamiento de elección en los niños siempre y cuando sea posible. Sin embargo, con el advenimiento de endoscopios flexibles y rígidos pequeños, la ureteroscopia (URS) es segura y efectiva para los cálculos urinarios altos aun en niños prepúberes.⁶⁷ La dilatación ureteral de rutina y la colocación de una prótesis (stent) ureteral ya no se utilizan en estos pacientes.^67-68 La URS alcanza los mejores resultados en los cálculos ureterales distales; mientras que para los litos en los uréteres proximales, los resultados son levemente peores debido a que los fragmentos se introducen en los cálices inferiores.⁶⁹ En tales casos, así como en los cálculos caliceales bajos primarios, los nuevos ureterorenoscopios flexibles y delgados pueden mejorar la tasa libre de cálculos. Es más, la URS ofrece una buena oportunidad terapéutica para los fragmentos refractarios a la terapia previa con LEOC.⁶³ El tamaño máximo de los cálculos pasibles de URS es comparable a lo recomendado para la LEOC, 1.5-2 cm y depende de los endoscopios disponibles, instrumentos y sondas para litotricia.⁵³ En años recientes hubo una mayor disponibilidad de láseres de holmio, que son muy efectivos para la litotricia de los cálculos de todas las composiciones y lo suficientemente delgados aun para el uso con ureterorenoscopios flexibles pequeños.^69-70 Cuando la URS se realiza en centros con experiencia, las complicaciones principales como la perforación ureteral o la avulsión son raras.^63,67 Sin embargo, la ureteroscopia anterógrada y retrógrada deben realizarse juiciosamente para minimizar la lesión ureteral en los niños.


Nefrolitotricia percutánea

La nefrolitotricia percutánea (NLP) se recomienda para los cálculos superiores a 1.5-2 cm. La monoterapia con PNL es segura y efectiva para el tratamiento de los cálculos renales complejos y coraliformes (cálculos en asta de ciervo) en una única estadía hospitalaria. La terapia combinada con URS, denominada terapia sándwich puede ser necesaria para los cálculos coraliformes complejos de cistina.⁵³ La introducción de nuevos instrumentos con piezas de acceso con diámetros pequeños optimizó el tratamiento con NLP en los niños.⁷¹ La disponibilidad de nefroscopios flexibles puede reducir la necesidad de punción del riñón para la inserción de múltiples tractos de acceso. Los tractos múltiples de acceso incrementan levemente la caída de la hemoglobina, pero no se asociaron con un riesgo aumentado de complicaciones (hemorragia, infección posoperatoria y goteo urinario prolongado). Tampoco se informó deterioro en la función renal después de la PNL con tractos múltiples o únicos.⁷² La punción caliceal periférica guiada por ecografía y la limitación de la dilatación del tracto son importantes factores para reducir la pérdida de sangre.^72,73 Las sondas láser y ecográficas se utilizan para la desintegración de los cálculos.


Cirugía a cielo abierto

Los argumentos contrarios a la cirugía a cielo abierto para la urolitiasis en los adultos no deben extrapolarse a los niños, en los cuales este tipo de cirugía es segura y efectiva.⁷⁴ Debe considerarse para los casos con cálculos coraliformes complejos, anatomía difícil (riñón en herradura o ectópico) y cuando deben corregirse anomalías simultáneas como la estenosis de la unión ureteropiélica.^53,75 Si bien la mayoría de los cálculos pueden tratarse exitosamente con procedimientos mínimamente invasivos como la NLP, la cirugía a cielo abierto es fácil de realizar en los niños y reduce la hospitalización y el número de anestesias. A fin de preservar la función renal, la nefrolitotomía a cielo abierto debe efectuarse bajo condiciones de isquemia renal e hipotermia.⁶⁸


Sinposis

El tratamiento exitoso de la cistinuria requiere la elevada adhesión de los pacientes a largo plazo, los exámenes regulares de seguimiento y, si es necesario, la terapia urológica con el nivel tecnológico más avanzado. Debido a que el tratamiento médico requiere particularmente una gran experiencia con la enfermedad, la experiencia individual del centro (pediátrico, nefrológico y urológico) determina dónde el paciente debe ser tratado. El seguimiento médico estrecho es necesario en este tipo de pacientes formadores de cálculos complicados para lograr una terapia profiláctica óptima. Debe asegurarse una estrecha cooperación entre los pediatras, nefrólogos y urólogos. Además, es necesario que los pacientes y sus familiares comprendan mejor la enfermedad para poder mejorar la adhesión terapéutica.

A fin de preservar la función renal y reducir las intervenciones urológicas es necesario la elevada adhesión médica. Por ende, debe realizarse un seguimiento concienzudo en cooperación con los nefrólogos y los pediatras. Esto es especialmente cierto en los pacientes de alto riesgo. Para poder detectar estos pacientes de alto riesgo pueden ser útiles algunos instrumentos como la determinación genotípica, el volumen de los cristales. Es necesaria la realización de más estudios para verificar estas teorías y determinar los eventos desencadenantes de los cálculos, aún desconocidos.

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