HUMAN PARVOVIRUS B 19: CLINICAL PRESENTATIONS AND DIAGNOSIS

Abstract
Human parvovirus B19 is associated with different clinical manifestations like infectious erythema, arthropathies, foetal hydropesia, transitory aplastic crisis and chronic anaemia. Our laboratory carries out differential diagnosis and develops different investigations, like the research on an epidemic outbreak affecting 21 individuals from a region with 1 400 inhabitants. The presence of specific IgM antibodies against parvovirus was positive in 90.5% and viremia was of 66.7%. Another investigation included 22 pregnant women, 17 presenting foetal hydropesia and 5 exanthemas. Five out of the 17 women with hydropesia (29.4%) and one out of the 5 with exanthema (20%) were positive for B19. Preliminarily we concluded that the percentage of patients positive for parvovirus in this population was similar to international data (27%). Preliminary work was carried out to study the seroprevalence in 154 samples that included two population groups, 115 indigenous individuals (49 Tobas and 66 Wichís) and 39 non-indigenous individuals (Criollos). Out of the 154 analysed sera, 94 (61%) were positive, with different distribution according to the ethnic group. This work is actually being continued in other regions. In Argentina the statistical data about parvovirus B19 are limited. The Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas (INEI) is involved in the diagnosis and research of this agent in order to offer an accurate diagnosis and epidemiological data that may contribute to the planning of public health activities.

Key words
Parvovirus B19, exanthema, hydropesia, anaemia

Artículo completo
Introducción

El parvovirus humano B19 (PVH B19) fue descubierto accidentalmente por Cossart y col. en 1974, en Inglaterra, mientras realizaban un tamizaje para el virus de hepatitis B,¹ en muestras de sangre de donantes asintomáticos. Posteriormente se demostró que se trataba de un virus perteneciente a la familia Parvoviridae.

Actualmente, el PVH B19 se asocia con diversas manifestaciones clínicas como eritema infeccioso (EI), en niños; síndromes reumáticos, en adultos,² e hidropesía fetal, en embarazadas.³ Las manifestaciones más graves de la infección están asociadas con crisis aplásicas transitorias en pacientes con trastornos hematológicos (anemia falciforme, hemolítica, esferocitosis, etc.)⁴ y con anemia crónica causada por la infección persistente de PVH B19, en pacientes inmunocomprometidos (síndrome de Nezelof, portadores del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), receptores de trasplante, pacientes en tratamiento con quimioterapia, etc.).


Presentaciones clínicas y diagnóstico

Eritema infeccioso

Comúnmente denominado “quinta enfermedad”, el EI es la presentación más frecuentemente asociada con la infección, suele aparecer en los primeros años de vida, por lo que muchas veces se confunde con otras infecciones –principalmente rubéola y sarampión y, en menor proporción, con las ocasionadas por enterovirus y con dengue. Los síntomas que preceden el eritema son inespecíficos e incluyen: fiebre, malestar, mialgias, cefaleas, prurito, manifestaciones respiratorias y gastrointestinales.⁵ El eritema maculopapular aparece con posterioridad a la fase virémica, con erupción en cara, tronco y extremidades. La erupción usualmente se resuelve dentro de 1 a 2 semanas, pero en ocasiones puede reaparecer más tarde, por una estimulación no específica, como cambios en la temperatura, estrés.

Este tipo de presentación clínica en general se produce por contacto con secreciones de vías respiratorias de individuos infectados, en fase virémica, diseminadas en el ambiente, lo que en ocasiones cuasa brotes exantemáticos y epidemias.

En el laboratorio se estudió un brote exantemático ocurrido en la localidad de Banderaló, situado en el partido de General Villegas, al noroeste de la provincia de Buenos Aires, con una población de 1 400 habitantes.⁶ El brote afectó a 21 personas con edades de 3 a 48 años, que concurrían o se relacionaban con el único establecimiento escolar de la localidad, uqe cuenta con jardín de infantes y donde se imparte instrucción primaria y secundaria.

Las manifestaciones clínicas observadas fueron: exantema y, en algunos casos, fiebre, astenia, artralgia y mialgia. Se investigó la presencia de anticuerpos específicos de clase IgM contra rubéola y sarampión, con resultado negativo en todos los casos.

La determinación de anticuerpos IgM contra PVH B19 por ensayo inmunoenzimático fue positiva en un 90.5% de los pacientes, en tanto que la viremia, evaluada mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR)^7,8 se detectó en un 66.7%.

Los resultados obtenidos señalaron al PVH B19 como el agente etiológico del brote y confirmaron la circulación del virus en la Argentina.

El estudio demostró que la PCR puede ser aplicable al estudio de casos recidivantes y para detectar focos transmisores. Se destacó la necesidad de la inclusión del diagnóstico diferencial de PVH B19 en la vigilancia de patologías virícas exantemáticas.


Hidropesía fetal

En mujeres embarazadas, la infección por PVH B19 puede causar hidropesía fetal no inmune. Durante la infección materna por este agente viral, la infección fetal se produce en aproximadamente 30% de los casos y la muerte fetal tiene lugar entre el 2% y el 9%.⁹

En el feto hay una alta proporción de células en división, especialmente de órganos fetales hematopoyéticos, como el hígado, que son el blanco para la replicación de PVH B19.

El feto y los neonatos están protegidos en forma parcial por la transferencia pasiva de IgG materna, pero la respuesta inmune del feto suele ser deficiente: por la inmadurez de sus barreras naturales, por la disminución en número y función de los neutrófilos, las células natural killer, la baja producción de citoquinas y los niveles de complemento reducidos. Sin embargo, la infección en el feto también puede resolver espontáneamente, sin complicaciones posteriores para el bebé.

Los efectos teratogénicos relacionados con la infección congénita por PVH B19 son raros, se comunicaron algunos casos de niños que presentaron aplasia de células rojas congénita, deterioro neurológico grave con atrofia cerebral, reducción del tallo cerebral y masa cerebelar, y calcificación en varias áreas del cerebro.^10,11

En nuestro país se carecía de datos acerca de esta infección en las mujeres embarazadas; a partir de 1998 comenzamos a estudiar las pacientes que presentaban hidropesía fetal no inmune, detectada por ecografía durante los controles del embarazo y a aquellas con exantema, con el objetivo de determinar en este grupo de pacientes la infección por PVH B19 y su evolución durante el embarazo.¹² En ambos casos las pacientes provenían principalmente de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires y de la provincia de Buenos Aires.

Se analizaron 22 pacientes con tiempos de gestación desde 7 hasta 35 semanas, 17 con hidropesía fetal y 5 con exantema. Las muestras procesadas fueron: suero materno y del recién nacido (RN), líquido amniótico, vellosidades coriónicas y biopsia de hígado y pulmón del recién nacido.

Los análisis realizados fueron la determinación de los anticuerpos IgM e IgG específicos y el ácido desoxirribonucleico (ADN) viral por PCR y por la reacción en cadena de la polimerasa anidada (n-PCR) para PVH B19.

De las 17 pacientes con hidropesía resultaron 5 (29.4%) positivas para PVH B19 y de las 5 embarazadas que presentaban exantema 1 (20%) resultó positiva.

En los casos estudiados la manifestación clínica más frecuente de la infección fue la hidropesía fetal (17/22) y en este grupo se registraron los casos de pérdida fetal y muerte del recién nacido.

Estos resultados nos permitieron concluir, en forma preliminar, que el porcentaje de pacientes que resultaron positivos para PVH B19 en esta población en estudio es semejante al aportado por los datos internacionales (27%).^13-15 Aunque en la literatura se describen algunos casos aislados de teratogénesis, no se detectaron en el grupo estudiado.

Estos hallazgos demuestraron la necesidad de realizar un diagnóstico de certeza de PVH B19 de las pacientes en las que se observó hidropesía fetal no inmune, controlar su evolución clínica y de laboratorio y, en los casos de exantema, realizar el diagnóstico diferencial con otras enfermedades exantemáticas. Asimismo, la identificación de PVH B19 permite al médico obstetra la implementación del tratamiento adecuado en los casos de riesgo de aborto o muerte fetal.

Actualmente las pacientes que presentan hidropesía fetal son estudiadas en nuestro laboratorio siguiendo un algoritmo que parte de la elaboración de una historia clínica establecida, que el médico tratante completa en base a la anamnesis, el examen físico y los estudios complementarios: inmunlógicos, ecográficos, citogenéticos, etc. Posteriormente, según la evaluación de los antecedentes, se realizan las pruebas para el diagnóstico de PVH B19 y citomegalovirus, agentes virales que causan hidropesía fetal con mayor frecuencia. Para estas pruebas se utiliza como muestra de elección suero, líquido amniótico o ambos, que son procesadas utilizando las técnicas serológicas (anticuerpos específicos IgM e IgG) y de biología molecular (ADN viral).


Crisis aplásica transitoria

La infección lítica de eritroblastos por PVH B19 en la médula ósea suprime la eritropoyesis. En pacientes inmunocompetentes, esto resulta en una débil disminución de la concentración de hemoglobina, lo cual no produce manifestaciones clínicas; sin embargo, en personas con una supervivencia corta de las células rojas (anemia falciforme, hemolítica, esferocitosis, talasemias, deficiencias de piruvato quinasa y otras), se produce una caída marcada de la concentración de hemoglobina, los niveles descienden a 4 g/dl y requieren hospitalización. La crisis aplásica transitoria (CAT) se observa en pacientes con desórdenes hematológicos de base que se infectan con PVH B19 y se caracteriza por una grave anemia hipoproliferativa en la que los reticulocitos, en general, están ausentes en sangre periférica.¹⁶ Los estudios de médula ósea muestran un descenso selectivo de precursores eritroides y a veces pueden observarse pronormoblastos gigantes. En el Laboratorio de Infecciones Virales Cóngenitas y Perinatales detectamos un caso atípico de una paciente adulta inmunocompetente, sin trastornos hematológicos de base, infectada con PVH B19 que presentó una CAT.¹⁷

Esta presentación clínica es frecuente en niños; éste es un grupo muy susceptible a la infección y, en general, el eritema no suele presentarse durante la CAT.

La CAT corresponde a la primera fase o fase virémica de la infección, y la producción de anticuerpos específicos, a la segunda fase, en la que se manifiesta el exantema. Por tal motivo el diagnóstico de certeza se realiza por medio de la detección del ADN viral específico utilizando la PCR; en general, en estos casos la determinación de anticuerpos específicos es insuficiente.


Otros síndromes relacionados

Existen síndromes clínicos menos frecuentemente asociados con la infección por PVH B19, entre ellos se incluyen la púrpura trombocitopénica idiopática, linfoadenopatiás y linfoadenitis necrotizante crónica, hepatitis, manifestaciones neurológicas, enfermedades reumáticas, artritis reumatoidea, artritis juvenil idiopática, vasculitis).¹⁸


Epidemiología

La infección por PVH B19 está distribuida en todo el mundo, por lo que puede surgir en forma de epidemias, brotes en escuelas o entre el personal de salud. En los países desarrollados la seroprevalencia en niños de 1 a 5 años oscila entre 5% y 15%; en donantes de sangre es mayor de 85%. En las regiones de climas templados, se producen brotes en la comunidad durante el final del invierno y el inicio de la primavera, con una marcada variabilidad anual. La tasa de ataque secundaria intrafamiliar en individuos susceptibles en contacto con pacientes con CAT o EI es del 50%.

En nuestro país lo datos epidemiológicos de las diferentes infecciones son escasos, durante la última década se mejoraron sustancialmente las tasas de notificación en algunas infecciones, en el caso de las causadas por PVH B19 los datos continúan siendo insuficientes.

Recientemente iniciamos un estudio multicéntrico de seroprevalencia en la provincia de Formosa. En su etapa inicial se procesaron 154 muestras de suero de personas de todas las edades, residentes en la capital y el interior de la provincia, que comprenden dos grupos poblacionales: a) 115 individuos aborígenes (49 tobas y 66 wichís) y b) 39 individuos no aborígenes (criollos).¹⁹

De los 154 sueros analizados, 94 (61%) resultaron positivos y se distribuyeron del siguiente modo: tobas 36 (38.3%), criollos 32 (34%), wichís 26 (27.7%). Del primer análisis surgió: una baja prevalencia de la infección, especialmente en la etnia wichí (pertenecientes a la localidad de El Potrillo, habitada exclusivamente por aborígenes) y una mayor circulación del virus en la ciudad de Formosa, entre criollos y tobas. Consideramos que debido al alto número de personas susceptibles de estas poblaciones cualquier modificación en el comportamiento migratorio (sobre todo en las alejadas de la ciudad), afectaría al grupo de mujeres en edad fértil, ya que la infección por PVH B19 puede producir hidropesía o pérdida fetal. Cabe destacar que éstos son resultados preliminares y que en base a la prevalencia hallada en los aborígenes y el tamaño de la muestra, se ampliará el estudio a las comunidades aborígenes de la provincia de Formosa, y que en otras provincias del país se iniciarán estudios de estas características con el objetivo de contribuir al conocimiento de la distribución de la infección por PVH B19.

En el Servicio de Infecciones Virales Congénitas, Perinatales y de Transmisión Sexual del Departamento de Virología del ANLIS-INEI “Carlos G. Malbrán” se realiza el diagnóstico diferencial de este agente en todas sus presentaciones clínicas, utilizando distintas técnicas diagnósticas, así como se mantienen líneas de investigación en el tema y se brinda una capacitación continua a través de cursos y conferencias.²⁰ Estas actividades están centralizadas en aportar conocimientos acerca de la infección por PVH B19 en nuestra región y de este modo, con la información ordenada y oportuna, colaborar en la planificación de las actividades de salud pública en nuestro país.

Bibliografía del artículo
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