Women/Antipsychotics/Adverse Effects

Abstract
The aim of this paper is to extend the findings of a previous article on sex differences in the optimal prescription of antipsychotic medications by examining new findings in the areas of the patient-doctor relationship, the body composition of women and men, life style and co-medication issues, hormonal cycles, absorption and elimination, metabolism, protein binding, brain blood flow, receptor functions, and problems specific to women. By treating women according to guidelines established for men, clinicians increase the risks of adverse effects in women.

Key words
Women, sex-differences, psychosis, antipsychotics, side-effects, effectiveness

Artículo completo
En comparación con los hombres, las mujeres experimentan 1.5 a 1.7 veces más efectos adversos al recibir medicamentos; este aumento de la frecuencia de efectos adversos también sucede al administrar antipsicóticos. Además, los efectos indeseados son más graves entre las mujeres.¹ Dado que los esteroides sexuales influyen sobre la función inmune, algunas de las diferencias relacionadas con el sexo serían secundarias a reacciones inmunes.^2,3 La agranulocitosis relacionada con la administración de clozapina es un ejemplo de lo mencionado. Es probable que existan muchos factores que contribuyan al aumento de la frecuencia y gravedad de los efectos adversos al administrar drogas antipsicóticas a las mujeres. Dichos factores fueron evaluados por primera vez en un artículo original publicado en American Psychiatric Journal⁴ en 2004. Desde la publicación de aquel artículo, surgió información adicional sobre este tema.







La relación médico-paciente

De acuerdo con lo informado, las mujeres son más propensas a aceptar la enfermedad, buscar ayuda médica y recibir psicotrópicos en comparación con los hombres.⁵ Esto podría contribuir con la administración de dosis elevadas y, en consecuencia, con la experimentación de una mayor cantidad de efectos adversos entre las mujeres. No obstante, esta información no sería totalmente aplicable a los pacientes esquizofrénicos, quienes habitualmente no buscan ayuda ni tienen conciencia de su enfermedad.⁶ En general, las mujeres esquizofrénicas no solicitan medicación como lo hacen las mujeres depresivas o ansiosas. Además, los hombres psicóticos son los que reciben la mayor cantidad de medicación debido a que son considerados más amenazantes y agresivos,⁷ por lo cual necesitan sedación. En comparación con los hombres, las mujeres reciben prescripción para dosis más bajas de medicación pero finalmente pueden recibir dosis más elevadas debido a que presentan una adhesión superior al tratamiento. Sin embargo, no existen pruebas suficientes para asegurar que esto sucede entre los pacientes esquizofrénicos.⁸ En resumen, es poco probable que los efectos adversos se presenten preferentemente en las mujeres debido a la administración de dosis más elevadas de medicación. No obstante, es posible que las dosis equivalentes prescriptas sean, en promedio, demasiado altas para las mujeres.


Composición corporal

El cuerpo femenino contiene más tejido adiposo y menos masa muscular en comparación con el cuerpo masculino, lo cual provoca que el volumen de distribución de las drogas lipofílicas sea superior en las mujeres en comparación con los hombres (1.28 litros por kilogramo frente a 1.0 litro por kilogramo, respectivamente).⁹ Esta diferencia se torna significativa luego de la pubertad y aumenta nuevamente luego de la menopausia.¹⁰ Dado que todos los antipsicóticos son lipofílicos (se disuelven en las grasas, motivo por el cual pueden atravesar la membrana lipídica de las neuronas y unirse a los receptores de los neurotransmisores correspondientes), el mayor volumen de distribución que poseen las mujeres en comparación con los hombres provoca que, en un principio, las concentraciones séricas/plasmásticas sean inferiores, lo cual puede acarrear la administración inicial de dosis más elevadas. No obstante, con el correr del tiempo las drogas se acumulan en el tejido adiposo corporal, lo cual ocasiona un aumento de la vida media y de las concentraciones séricas/plasmáticas una vez interrumpido el tratamiento. Así, las mujeres presentan recaídas más tardías luego de la interrupción del tratamiento y la droga depositada debe prescribirse a intervalos mayores. Esto explica en parte por qué, si bien las mujeres no son inicialmente más propensas a experimentar los efectos adversos agudos, presentan efectos adversos crónicos más complicados. No obstante, los efectos adversos agudos pueden presentarse luego de una dieta intensiva, momento en el cual los lípidos corporales (y las drogas depositadas en ellos) son movilizados repentinamente. Lo mismo puede suceder ante la interrupción brusca del hábito de fumar, cuando los niveles de antipsicóticos aumentan una vez que cesa la inducción enzimática causada por los componentes del humo.¹¹


Estilo de vida, dieta y medicación concomitante

En la mayor parte del mundo, las mujeres fuman menos y consumen menos alcohol y otras sustancias en comparación con los hombres.^12,13 Fumar aumenta 6 veces la actividad de las enzimas hepáticas del CYP1A2, lo cual ocasiona una disminución significativa de la concentración de olanzapina, un antipsicótico atípico metabolizado por esta vía.¹⁴

En general los hombres practican más actividad física en comparación con las mujeres,¹⁵ lo cual sucedería también entre los pacientes esquizofrénicos.¹⁶ La actividad muscular afecta la difusión de la medicación de depósito inyectada en el músculo y, en general, protege contra los efectos secundarios de la droga como la ganancia de peso y el aumento del riesgo de diabetes. En Norteamérica, la frecuencia de obesidad es superior entre las mujeres en comparación con los hombres. Esto también se observaría entre los pacientes esquizofrénicos¹⁷ debido, entre otras causas, a un aumento relativo de los hábitos sedentarios. En comparación con los hombres, las mujeres presentan más enfermedades crónicas y, por lo tanto, tienen más probabilidades de padecer las consecuencias de la administración concomitante de drogas que obstaculizan la unión a las proteínas y el metabolismo del antipsicótico. Asimismo, consumen una cantidad superior de antiinflamatorios, analgésicos, anticonceptivos, sedantes y antidepresivos. Por otro lado, tienen mayores probabilidades de padecer un trastorno esquizoafectivo (en lugar de esquizofrenia) y, en consecuencia, mayor tendencia a recibir estabilizadores del estado anímico. Es sabido que los anticonceptivos, los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los estabilizadores del estado de ánimo influyen sobre el metabolismo de los antipsicóticos.¹⁸ Por ejemplo, los anticonceptivos orales inhiben el metabolismo de las drogas con un efecto variable sobre diversas enzimas del citocromo P450 (CYP) y las drogas que éstas metabolizan. En estudios sobre la farmacocinética de la clorpromazina se observó que los niveles plasmáticos de la droga aumentaban significativamente cuando era administrada en combinación con anticonceptivos orales.¹⁹


Ciclos hormonales

A partir de la pubertad, las mujeres presentan niveles plasmáticos de estrógenos superiores en comparación con los hombres. Dichos niveles fluctúan a lo largo del ciclo menstrual, aumentan marcadamente durante el embarazo y descienden de manera abrupta tras el parto. Luego de los 40 años los niveles plasmáticos de estrógenos disminuyen en forma gradual hasta llegar, en una edad más avanzada, a ser inferiores en comparación con los observados en los hombres, en especial en las mujeres delgadas (el tejido adiposo es una fuente de estrógenos). Es sabido que los estrógenos afectan la absorción, el metabolismo, la unión a proteínas, el flujo sanguíneo y la actividad de los receptores de los antipsicóticos.²⁰


Absorción y eliminación

Si bien existen diferencias en la velocidad de absorción y eliminación de las drogas entre los hombres y las mujeres, esto no afectaría marcadamente la respuesta clínica a la administración de antipsicóticos. Sin embargo, los índices de absorción podrían ser algo más lentos en las mujeres. Asimismo, los procesos renales de filtración glomerular y absorción y secreción tubular serían más veloces en los hombres en comparación con las mujeres tanto en términos de mg/kg como de peso corporal total.²¹


Metabolismo

Las drogas son metabolizadas por enzimas hepáticas cuya actividad está bajo control genético; como resultado se producen moléculas activas e inactivas. No obstante, la dieta, la medicación y las hormonas también influyen. Las enzimas pueden ser inducidas o inhibidas por diferentes factores y se sabe que algunas son más activas en las mujeres en comparación con los hombres. Esto es particularmente importante durante el embarazo, cuando los niveles de estrógenos son elevados y las enzimas involucradas en el metabolismo placentario (necesarias para proteger al feto de la acción de los tóxicos) están activas.

La enzima CYP3A4, responsable del metabolismo de alrededor del 50% de las drogas, presenta una actividad superior en las mujeres en comparación con los hombres. No obstante, la actividad de otras isoenzimas CYP (CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP1A2) y la conjugación (glucuronidación) involucrada en el metabolismo de las drogas serían superiores en los hombres en comparación con las mujeres. Sin embargo, muchos de los estudios sobre los cuales se basan las conclusiones mencionadas son discutibles. Además, no se conoce totalmente el papel relativo del sexo sobre la farmacocinética en comparación con la genética, la edad, la enfermedad, los hábitos sociales y sus potenciales interacciones.^18,21,22

La mayoría de las diferencias relacionadas con el sexo fueron recientemente descriptas en relación con la glucoproteína P. Dicha proteína facilita el pasaje de las drogas hacia el plasma a través de la barrera hematoencefálica en contra del gradiente de concentración, lo cual ocasiona una disminución de la biodisponibilidad cerebral del fármaco.²³ La mayoría de esas diferencias tienen relevancia clínica menor, pero al combinarse con otros factores pueden aumentar el índice de efectos adversos de la droga.


Función del receptor

Existirían diferencias adicionales entre ambos sexos relacionadas con la sensibilidad del receptor/blanco. Por ejemplo, las mujeres son más sensibles a la aparición de torsade de pointes inducida por drogas.²⁴ Estas diferencias también fueron demostradas a nivel del receptor sobre el que actúa la droga administrada, aunque pocos estudios fueron centralizados en este tema. Además, los estrógenos facilitan el antagonismo dopaminérgico que producen los antipsicóticos²⁰ y actúan sobre otros sistemas de neurotransmisión.

Muchos investigadores, aunque no todos, sugirieron que las diferencias relacionadas con el sexo pueden deberse a los efectos de las hormonas sexuales. Las diferencias farmacodinámicas relacionadas con el sexo deben ser analizadas de manera más sistemática.²⁵


Efectos adversos que afectan específicamente a las mujeres

Irregularidades menstruales - Disfunción sexual

Algunos de los efectos de la hiperprolactinemia ocasionada por el bloqueo dopaminérgico son consecuencia de la acción directa de la prolactina sobre los tejidos blanco. Otros se presentan como resultado indirecto de los trastornos del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal ocasionados por la prolactina, la cual provoca una hipofunción de las gónadas y sus productos de secreción. Los síntomas suscitados por la hiperprolactinemia incluyen ginecomastia, galactorrea, disfunción sexual, infertilidad, oligomenorrea y amenorrea; todos son comunes y su prevalencia es subestimada.²⁶


Osteoporosis

Como resultado de la administración de olanzapina, haloperidol o risperidona, los niveles de prolactina aumentan en forma moderada, intermedia o intensa, respectivamente.²⁷ En las pacientes esquizofrénicas, la osteopenia y osteoporosis podrían atribuirse a la acción combinada de diferentes factores. Entre ellos se menciona la hiperprolactinemia y el hipogonadismo producidos por la medicación, el sedentarismo, el hábito de fumar, las deficiencias dietarias, la escasa exposición al sol y la polidipsia.²⁸


Cáncer de mama

En todos los grupos etarios de mujeres posmenopáusicas, la obesidad se relaciona de manera positiva con el cáncer de mama.²⁹ Las pacientes con enfermedad de Parkinson (un estado hipodopaminérgico) tienen índices menores de enfermedades mamarias malignas.³⁰ El uso de antipsicóticos con acción de antagonismo dopaminérgico se asoció con un aumento del 16% en el riesgo de padecer cáncer de mama (índice de riesgo ajustado, 1.16; 95% intervalo de confianza, 1.07-1.26). Además, existe una relación dosis-respuesta entre la acumulación de la droga y el aumento del riesgo. También se observó un aumento del riesgo relacionado con la administración de fármacos antipsicóticos y antieméticos, los cuales producen una elevación de los niveles de dopamina mediante el antagonismo dopaminérgico. Sin embargo, no se halló relación entre el uso de antagonistas dopaminérgicos y el riesgo de cáncer de colon, una enfermedad comparable.³¹ La utilización de modelos animales es importante debido a que se hallaron similitudes entre el cáncer mamario mediado por prolactina estudiado en ratas y los procesos involucrados en la carcinogénesis humana. La prolactina actúa como un agente mitógeno sobre las células neoplásicas del cáncer mamario humano ya que suprime la apoptosis y produce un aumento del BRCA1.³²


Cáncer de endometrio

El uso de antipsicóticos, la diabetes mellitus y la obesidad son variables independientes que favorecen la aparición de cáncer de endometrio, con un riesgo del 5.4, 9.3 y 4.9, respectivamente.³³


Intervalo QT

Ciertos procesos farmacodinámicos presentan diferencias claras de importancia clínica de acuerdo con el sexo. Un ejemplo es la prolongación del intervalo QTc, característica que poseen muchas drogas antipsicóticas, especialmente la ziprasidona.^18,34


Diferencias entre el hombre y la mujer específicas para cada droga

Quetiapina

En proporción a la dosis administrada de quetiapina, las mujeres presentan una concentración un 35.4% superior en comparación con los hombres. Sin embargo, al tener en cuenta el peso corporal, la diferencia mencionada no resultó significativa. Además, la administración concomitante de valproato se relacionó con un aumento del 77% de los niveles plasmáticos de quetiapina.³⁵


Ziprasidona

No se hallaron diferencias en la concentración plasmática de ziprasidona en relación con el sexo del paciente.³⁶


Olanzapina

Las mujeres presentan una concentración plasmática de olanzapina significativamente superior en comparación con los hombres.³⁷ Además, los hombres esquizofrénicos requieren una dosis de olanzapina más elevada en comparación con las mujeres para alcanzar la misma concentración plasmática.³⁸

El metabolismo oxidativo de la olanzapina está mediado por la isoenzima CYP1A2 del citocromo P450 y, en menor medida, por la enzima CYP2D6. En las mujeres se observó una inhibición clínicamente significativa de la enzima CYP2D6. El hábito de fumar y el uso de carbamazepina, un estabilizador del estado de ánimo, son dos inductores de las isoenzimas del citocromo P450 que ocasionan una disminución de los niveles séricos de olanzapina. En cambio, la inhibición de la enzima CYP1A2 provocada por el antidepresivo fluvoxamina provoca un aumento de las concentraciones de olanzapina.³⁹ La paroxetina, fluoxetina, sertralina y venlafaxina también causan un aumento de los niveles de olanzapina, pero de magnitud menor en comparación con la fluvoxamina.⁴⁰

La vía principal de metabolización de la olanzapina es la glucuronidación y la administración de dosis terapéuticas de la droga puede resultar en una amplia variedad de niveles séricos. Al tener en cuenta el peso del paciente, la proporción entre la concentración y la dosis administrada es, en promedio, un 33.5% mayor para las mujeres en comparación con los hombres, independientemente de la edad.⁴¹


Clozapina

Al controlar variables adicionales en el análisis efectuado se halló que las pacientes presentaron niveles de clozapina y norclozapina un 34.9% y 36.3% más elevados, respectivamente, en comparación con los hombres. No obstante, los niveles de clozapina-N-óxido resultaron equivalentes para ambos sexos.⁴²


Risperidona

No se hallaron diferencias significativas relacionadas con el sexo en las concentraciones plasmáticas medias de la droga.⁴³


Amisulpirida

La varianza interindividual de la concentración plasmática de amisulpirida sería elevada y las mujeres presentarían concentraciones plasmáticas superiores de acuerdo con la dosis administrada en comparación con los hombres. No se encontraron modificaciones en la concentración plasmática de amisulpirida en relación con el tabaquismo. En cambio, dicha concentración aumentó significativamente con la administración concomitante de litio o clozapina. No se observó lo mismo ante la administración de benzodiazepinas o antipsicóticos convencionales.⁴⁴


Conclusión

Entre 1995 y 2000, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos examinó 300 solicitudes para la aprobación de drogas nuevas. De acuerdo con las 163 solicitudes en las que se incluyeron análisis según el sexo del paciente, 11 drogas presentaron una diferencia farmacocinética mayor o igual al 40% entre los hombres y las mujeres. Si bien esta información se incluyó en el rótulo del producto, no se realizaron recomendaciones específicas de dosificación relacionadas con sexo del paciente.⁴⁵ El Departamento de Salud de la Mujer perteneciente a la FDA tiene planeado financiar más estudios para investigar el papel de las variaciones hormonales en el metabolismo de las drogas y las interacciones entre una droga y otra. Son necesarios estudios con modelos animales e in vitro para entender por completo el mecanismo mediante el cual el sexo influye sobre los efectos de las drogas.¹

Actualmente, dentro de las normas federales de los Estados Unidos, se solicita la inclusión de mujeres en las investigaciones clínicas financiadas por los National Institutes of Health (NIH) y el análisis de los resultados de los estudios clínicos según el sexo del paciente, especialmente en relación con los estudios de fase III. Hasta hace poco, en una cantidad relativamente pequeña de los estudios financiados por los NIH se informaron hallazgos específicos relacionados con el sexo del participante. Como dijo Blehar (2003),⁴⁶ “el enfoque en las diferencias de acuerdo con el género/sexo producirá mejorías en los tratamientos y servicios y, de este modo, mejorará la salud pública y aumentará el conocimiento sobre la etiología y fisiopatología de los trastornos mentales”. La mejoría en el tratamiento resultará de la especificidad de efectividad para cada sexo y de la ausencia de efectos adversos indeseados.⁴⁷

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