SLEEP DISTURBANCES AND ITS RELATION TO FATIGUE IN PATIENTS WITH MULTIPLE SCLEROSIS

Abstract
Fatigue is the most disabling symptom of multiple sclerosis (MS). Two years ago we published our findings demonstrating a relationship between fatigue in MS and sleep disruptions. The following article is a brief review of all the papers published since then on the subject and our future plans to further investigate this relationship. The handful papers published on the subject over the last 2 years have shown no daytime sleepiness in mild to moderate MS patients both subjectively and objectively. No papers were published on nocturnal sleep in MS. There was one paper looking at the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis dysfunction in the pathogenesis of MS fatigue which may mean that the HPA axis dysfunction is a common pathway for both MS fatigue and sleep disorders. At our center we are looking at the relationship of fatigue in MS and insomnia and also MS fatigue and obstructive sleep apnea syndrome.

Key words
Fatigue, multiple sclerosis, sleep, insomnia, obstructive sleep apnea

Artículo completo
La fatiga es el síntoma más frecuente de la esclerosis múltiple (EM)¹ y con frecuencia su tratamiento es difícil. Entre el 76% y el 92% de los pacientes con EM presentan fatiga,² la cual habitualmente es muy debilitante.³

Hace dos atrás publicamos los resultados de un estudio financiado por la National Multiple Sclerosis Society que examinó la relación entre los trastornos del sueño y la prevalencia de fatiga en pacientes con EM. Utilizamos la actigrafía para detectar las alteraciones del sueño y la Fatigue Descriptive Scale (FDS) para distinguir las personas con fatiga de aquellas que no la presentaban. Una puntuación de 5 o más indica fatiga, dentro de un intervalo de 0 a 13.⁴ También excluimos las personas con depresión moderada o grave (puntuación mayor de 16) de acuerdo con el Beck Depression Inventory II (BDI II). La somnolencia subjetiva se evaluó según la Epworth Sleepiness Scale (ESS).

La actigrafía se fundamenta en el hecho que, en general, hay menor movimiento de los miembros durante el sueño que en el estado de vigilia. Es un dispositivo simple, no invasivo, colocado en la muñeca, que consta de un detector de movimiento y memoria para almacenar el registro de cualquier actividad durante la vigilia y el sueño. Existe una estrecha correlación entre los patrones de reposo o actividad registrados mediante actigrafía y el modelo de sueño-vigilia establecido con la polisomnografía.

La ESS consiste en un cuestionario simple, autoadministrado, que proporciona una medición del grado general de somnolencia diurna de los sujetos. La puntuación de 10 o más indica hipersomnia (intervalo de 0 a 24)⁵

Quince pacientes con EM y fatiga fueron comparados con otros 15 con dicha enfermedad pero sin fatiga y con 15 controles sanos, apareados según la edad y el sexo. De los 15 sujetos con fatiga y EM, dos presentaban retraso de las etapas del sueño, diez mostraban alteraciones del sueño y tres tenían descanso normal. Uno de los 15 pacientes con EM sin fatiga presentaba ciclos irregulares de sueño, otros dos, alteraciones del sueño y en 12 el sueño era normal. Los 15 controles sanos mostraron sueño conservado. Nueve de los 15 enfermos con EM y fatiga obtuvieron una puntuación de 10 o más en la ESS, lo que indicó somnolencia diurna excesiva. Solamente dos de los 15 pacientes con EM sin fatiga obtuvieron una puntuación superior a 10 en dicha escala. Ninguno de los controles sanos presentó fatiga y 14 de ellos tampoco tuvieron somnolencia excesiva.⁶ Encontramos una relación significativa entre la fatiga y los ciclos anormales o las alteraciones del sueño (prueba exacta de Fisher: p = 0.003).⁶ En nuestro estudio hallamos una relación significativa entre la somnolencia (ESS) y la fatiga (FDS) subjetivas en los individuos con EM.⁶

Desde entonces se han publicado menos de una docena de estudios acerca del tema. Frauscher y col. estudiaron la somnolencia excesiva en 61 pacientes con EM leve o moderada, a quienes compararon con 42 controles apareados según la edad. Dichos autores eligieron el índice pupilar no en reposo (PUI, del inglés pupillary unrest index) en la pupilografía como medición para la somnolencia objetiva, y utilizaron tanto la ESS como las Stanford Sleepiness Scales (SSS) para medir la somnolencia diurna subjetiva. No encontraron ninguna diferencia en los valores de la ESS ni de la SSS entre los sujetos con EM (ESS 7.4 ± 3.5; SSS 2.4 ± 1.2) y los controles sanos (ESS 8.4 ± 4.0; SSS 2.4 ± 1.2).⁷ Tampoco encontraron diferencia significativa alguna en la somnolencia objetiva medida según el PUI en la pupilografía entre los enfermos con EM (5.0 ± 2.0) y los controles sanos (4.7 ± 1.8).⁷ La discrepancia entre estos dos estudios puede deberse al hecho de que nuestra muestra no se limitó sólo a sujetos con EM leve o moderada y la de los citados autores no se limitó sólo a sujetos con fatiga, sino que incluyó a todos los pacientes con EM. En lo que respecta a las mediciones objetivas, la pupilografía no siempre se correlaciona adecuadamente con la somnolencia subjetiva.⁸

La pupilografía es una técnica que consiste en el registro de los movimientos de la pupila en la oscuridad y consta de una cámara sensible a la radiación infrarroja, conectada a una placa de video y un programa informático de procesamiento de imágenes.⁹

El PUI evalúa la inestabilidad pupilar durante la medición en la oscuridad. Consiste en una estimación de los movimientos lentos del borde de la pupila durante la medición. La estabilidad del diámetro de la pupila en un sujeto alerta se asocia con bajos valores en el PUI, en tanto que las fluctuaciones intensas en dicho diámetro en el individuo somnoliento se traducen en valores elevados en ese índice.⁹

Mathiowetz y col. demostraron que el ciclo de conservación de la energía, que incluye períodos de reposo y siesta diarios, atenúa la repercusión de la fatiga e incrementa la eficacia personal y ciertos aspectos de la calidad de vida.¹⁰ Ello muestra un vínculo entre el sueño y la fatiga en la EM, si bien de forma indirecta.

Strober y Arnett examinaron la relación entre la gravedad de la enfermedad, la depresión y los trastornos del sueño en la EM, y su posible papel como predictores de fatiga. Propusieron cuatro modelos para explorar estas relaciones. El que resultó más adecuado mostró que los tres factores se vincularon significativa e independientemente con la presencia de fatiga en la EM, representando el 43% de la varianza; los trastornos del sueño constituyeron ampliamente el principal factor en ese sentido. Por lo tanto, los autores concluyeron, en este artículo del año 2005 que, más allá de los síntomas físicos y neurológicos centrales de la EM, existen otros factores que contribuyen a la fatiga, como la depresión y los trastornos del sueño.¹¹

Más tempranamente, ese mismo año, Alarcia y col. publicaron sus datos sobre 100 pacientes con EM, quienes mostraron una tasa de fatiga del 53%; informaron que las alteraciones del sueño, medidas según el Pittsburgh Sleep Quality Index, constituyeron una variable independiente correlacionada con la fatiga, cuya prevalencia aumentaba 3.5 veces.¹² El mismo grupo publicó también otro estudio en 2004, en el cual mostraron que la prevalencia de los trastornos del sueño era de 36% en los pacientes con EM.¹³

Otro estudio más reciente exploró más extensamente la relación entre la fatiga y la somnolencia en la EM y concluyó que la fatiga sin somnolencia era frecuente, en tanto que lo inverso era poco habitual.¹⁴ Los autores clasificaron 53 pacientes con EM en 4 grupos, de acuerdo con la puntuación en la Fatigue Severity Scale (FSS) y en la ESS. Veinticinco enfermos (47.2%) presentaron fatiga pero no somnolencia, 12 individuos (22.6%) se encontraban tanto fatigados como somnolientos, y sólo tres pacientes (5.7%) refirieron fatiga pero no somnolencia. Los 13 sujetos restantes (24.5%) no presentaron ninguno de estos síntomas. Todos los participantes incluidos tenían bajas puntuaciones en la Extended Disability Status Scale, con un promedio de 2.8 ± 1.5 puntos y, por lo tanto, presentaban EM leve o moderada.¹⁴

La disfunción del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS) podría representar una posible fisiopatología en común, en particular la hiperactividad de dicho eje. La fatiga en la EM se ha asociado con hiperactividad del eje HHS,¹⁵ del mismo modo que diversos trastornos del sueño (por ej. insomnio, síndrome de apnea obstructiva del sueño).¹⁶ Gottschalk y col. estudiaron 31 pacientes con EM definida según criterios clínicos y con curso de recaídas y remisiones, 15 de los cuales (48%) se asignaron al grupo con fatiga y 16 al grupo sin fatiga. Las características clínicas de ambos grupos fueron comparables independientemente de la fatiga.¹⁵ La presencia de fatiga mostró un efecto significativo sobre la actividad del eje HHS. Los pacientes con ese síntoma tenían niveles significativamente más altos de hormona adrenocorticotrófica (ACTH), en comparación con aquellos sin fatiga. Sin embargo, los niveles de cortisol de estos enfermos no se elevaron notablemente. Se determinó que ninguna de las covariables, es decir la edad, el sexo, la puntuación en la EDSS o la duración de la enfermedad, influyó sobre la fatiga.¹⁵ Buckley y Schatzberg afirmaron, en su artículo publicado en 2005, que en los enfermos con insomnio, la hiperactividad del eje HHS inhibe el sueño y aumenta los despertares. Tal efecto es mediado por el incremento nocturno de la hormona liberadora de corticotrofina y la norepinefrina, con el consiguiente aumento de cortisol. De manera similar, el sueño fragmentado estimula la actividad del eje HHS, creando un círculo vicioso. Además, las modificaciones en las citoquinas productoras de fatiga pueden explicar los síntomas diurnos de cansancio y fatiga.¹⁶ También concluyeron que la apnea obstructiva del sueño puede producir activación del eje HHS debido a la repetición de despertares y a la liberación de cortisol asociada. Incluso la hiperactividad secundaria de dicho eje puede contribuir al síndrome dismetabólico a través de sus efectos sobre el metabolismo de la glucosa y de la leptina. Tal hiperactividad también puede constituir un factor predisponente para la hipertensión arterial, debido a la estimulación de la liberación de aldosterona mediada por la ACTH.¹⁶

Existen estudios que sugieren un posible papel de las orexinas sobre el eje HHS y su regulación.¹⁷ Las orexinas refuerzan la liberación de ACTH por la hipófisis y participan en la fisiopatología de la respuesta al estrés de dicho eje. También están involucradas en la regulación del sueño.¹⁷ De hecho, su función en relación con el sueño es motivo de extensa investigación y numerosas publicaciones. A pesar de esto, solamente se publicó un caso acerca de la relación entre las orexinas y la EM. Una mujer de 45 años presentó niveles de hipocretina-1 muy bajos en líquido cefalorraquídeo (LCR) durante una exacerbación aguda de su EM. El tratamiento con metilprednisolona en pulso resolvió exitosamente los síntomas y normalizó los niveles de esa sustancia en LCR.¹⁸

Finalmente, una publicación reciente acerca del modafinilo, un agente promotor de la vigilia elaborado para el tratamiento de la narcolepsia y la somnolencia diurna excesiva, mostró su falta de utilidad en el manejo de la fatiga en enfermos con EM; este hecho puede sugerir que los trastornos del sueño nocturno son el factor que en realidad se vincula con la fatiga, más que la hipersomnia primaria.¹⁹

Debido a la contradicción, al menos aparente, en los hallazgos que vinculan el sueño y sus alteraciones con la EM, es probable que el modo de evaluar este tema en el futuro sea a través de la relación entre cada trastorno del sueño individual y la EM.

En nuestro centro iniciamos un ensayo que evalúa pacientes con EM, fatiga e insomnio, en quienes se examinará la persistencia de la fatiga luego de tratar exitosamente el insomnio. También planificamos solicitar otra beca para determinar la prevalencia de la apnea obstructiva del sueño en las personas con EM y su relación con la fatiga. Se planea identificar a los sujetos con EM y fatiga, estudiarlos mediante polisomnografía para descartar la presencia de apnea obstructiva y, en caso de confirmarse, tratarlos con las medidas habituales (presión aérea positiva continua, dispositivo oral o cirugía). Posteriormente se reevaluará la presencia de fatiga a los 6 meses, siempre que una nueva polisomnografía demuestre la resolución de la apnea obstructiva.

En conclusión, durante la evaluación de los síntomas más discapacitantes asociados con la EM, los antecedentes exhaustivos acerca del sueño muestran una utilidad bien definida y las pruebas diagnósticas, como la polisomnografía, un uso potencial.

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