CARDIOVASCULAR RISK IN PATIENTS WITH HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS (HIV) INFECTION

Abstract
Highly active antiretroviral therapy (HAART) has been associated with a decrease in the short-term morbidity and mortality in patients with HIV infection. Nevertheless, several metabolic changes, specifically dyslipidemia, are common in them. The preceding leads to a concern that cardiovascular disease may become an important complication of HIV infection in the mid and long-term. This review highlights the risk and gives the basis for the management of dyslipidemia, analyzing the best therapeutic strategy in lifestyle changes, lipid-lowering therapy and HAART switching. The most important recommendation is not to carry out any change in the antiretroviral therapy that could put virologic and immunologic stability at risk, because, absolute death rates from AIDS out of viremic control are higher than rates for cardiovascular disease. Prospective studies evaluating the effects of treatment of cardiovascular risk factors that develop while in HAART and the effects of changes in antiretroviral regimens are needed.

Key words
Cardiovascular risk, HAART, AIDS, HIV

Artículo completo
Introducción

La introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), como lo demuestran estudios efectuados en EE.UU. y Europa, ha permitido lograr que los pacientes alcancen edades mayores. Actualmente, más del 85% de los infectados por el VIH tienen una supervivencia que sobrepasa los 10 años.^1-3 Sin embargo, ello posibilita la manifestación de enfermedades crónicas asociadas al normal proceso de envejecimiento como las enfermedades cardiovasculares, la demencia y el cáncer, así como otras que, si bien están asociadas al VIH, como las infecciones por los virus de las hepatitis B y C, no eran percibidas como problema.⁴ También deberá tenerse presente que el envejecimiento puede exacerbar los efectos adversos de la terapéutica antirretroviral.⁴ La introducción de la TARGA cambió el enfoque de la terapia contra la infección por VIH, de uno en el que se trataba de mantener al paciente con vida se pasó a otro en el que además se balancea la toxicidad de los medicamentos con los beneficios a alcanzar, considerando las consecuencias a largo plazo de la infección por VIH y su terapéutica.⁵


TARGA y riesgo cardiovascular

El riesgo absoluto de muerte asociado al sida que está fuera de control virológico es marcadamente mayor que el asociado con la enfermedad cardiovascular. Esto se observó en un estudio de vigilancia sobre 1 255 pacientes VIH positivos, en los cuales la mortalidad decreció de 21.9 por 100 años-persona en 1994 a 3.7 por 100 años-persona a mediados de 1997.² La TARGA estuvo asociada con la mayor reducción de la morbimortalidad. Otros estudios retrospectivos fueron concordantes,^6,7 lo que valoriza el concepto de lograr una supresión viral por sobre los potenciales riesgos cardiovasculares. La progresión de la enfermedad por VIH, en ausencia de TARGA, se asocia con elevación de los niveles de triglicéridos y reducción en el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y a lipoproteínas de alta densidad (HDLc). De todas formas, es evidente que la TARGA también puede jugar un papel causal en la dislipidemia. No se establecó aún la significación clínica a largo plazo, por ejemplo el riesgo de enfermedad coronaria (EC), de las elevaciones de los lípidos en los pacientes infectados con VIH.^8-19 En los últimos años, varios estudios intentaron clarificar la asociación entre VIH, TARGA y riesgo cardiovascular. Estudios basados en marcadores sustitutos, tales como las mediciones anatómicas de aterosclerosis, entre las que se incluyen la medición del engrosamiento de la íntima-media de la carótida y la del calcio de la arteria coronaria, mostraron un aumento de la prevalencia de aterosclerosis subclínica en pacientes que reciben TARGA.^20-26 Varios trabajos demostraron que el uso de la TARGA se halla asociado con una función endotelial defectuosa (marcador de futuro riesgo cardiovascular).^27-30 Otros concluyen que las anormalidades en los marcadores sustitutos se asociaban a un incremento en la prevalencia de los riesgos cardiovasculares tradicionales como dislipidemia y resistencia a la insulina.^20,23-25,30 Aunque esta evidencia es indirecta, señala la relevancia clínica de varios marcadores sustitutos para predecir el riesgo cardiovascular. Entre los estudios prospectivos, el más representativo es el Data Collection of Adverse Events Study (DAD), estudio colaborativo diseñado en 1999, dirigido a detectar la duplicación de la incidencia de infarto de miocardio (IAM) en relación con una larga exposición a la TARGA.³¹ Se observó que a mayor tiempo de exposición hubo mayor incidencia de IAM.³² Se registraría un incremento del 17% del riesgo de enfermedad cardiovascular por año de exposición. La dislipidemia fue el único factor identificado que luego de corregido permitió reducir el efecto indeseado de la TARGA. Persiste un efecto de las drogas que no se puede modificar corrigiendo la dislipidemia. Cabe aún determinar la posible participación directa de las drogas en adición a los parámetros metabólicos. La edad del paciente es un fuerte factor de riesgo para enfermedad cardiovascular, y eso también fue puesto de manifiesto en el DAD. El efecto nocivo de la TARGA será mayor entre los que alcancen mayor edad.³² Se identificaron una variedad de predictores de IAM no influidos por la TARGA, ellos incluyen: edad, sexo masculino, eventos cardiovasculares previos, historia familiar de enfermedad cardiovascular y hábito de fumar. Se puede asumir que los factores de riego tradicionales son similares y de relativa importancia entre personas VIH-positivas con respecto a las VIH-negativas. Por lo tanto, para evaluar el riesgo absoluto de eventos coronarios en pacientes individuales se necesita tener en cuenta el conjunto de factores de riesgo tradicionalmente conocidos así como su exposición a la TARGA.^4,32 Se necesitan estudios prospectivos adicionales que evalúen los riesgos de enfermedad cardiovascular en la infección por VIH, los efectos del tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular que se desarrollen mientras el paciente se halla recibiendo TARGA y el efecto que producirían los cambios en los regímenes antirretrovirales.⁵


Factores de riesgo para enfermedad cardiovascular en pacientes VIH positivos

Entre los factores conocidos que tienen influencia sobre la enfermedad cardiovascular, expuestos en la figura 1,⁴ se destacan en amarillo aquellos que influyen sobre la población general y que también pueden ser influidos por la infección por el VIH y por la terapéutica antirretroviral. En la misma figura se señalan aquellos factores asociados con el síndrome metabólico o síndrome X, que resultan habituales en personas infectadas por el VIH. El síndrome X comprende un conjunto de condiciones (obesidad abdominal, hipertensión, alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina y bajos niveles de HDLc) que se hallan marcadamente representadas en las poblaciones donde se presenta el evento de enfermedad cardiovascular. Todos estos factores pueden ser inducidos por la TARGA.







Existen otros factores emergentes difíciles de evaluar en individuos VIH-positivos como son la proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCRas), la que se podría relacionar con la predisposición a un estado de hipercoagulabilidad y la homocisteína plasmática elevada.³³ Otros factores críticos e independientes para la aparición de enfermedad cardiovascular, como la edad o la historia familiar son imposibles de modificar. Factores relacionados al estilo de vida, por lo tanto modificables, son por un lado el peso, la actividad y la dieta, y por otro, el ser fumador de cigarrillos. En los individuos reclutados en el DAD se observó que cerca del 50% eran fumadores y un 42% tenían anormalidades en sus niveles lipídicos pasibles de ser modificados.⁴ El estudio DAD permite sugerir que la estimación del riesgo de enfermedad cardiovascular, basada en el calculador de Framingham, subestima el riesgo. El ajuste para otros factores de riesgo involucra la TARGA como determinante clave. Si se corrige la dislipidemia, se puede observar que la trayectoria del riesgo persiste ascendente y asociada con la duración de la TARGA³⁴ (figura 2).







Dislipidemia y enfoque terapéutico

Existen guías que establecen los niveles lipídicos fijados como objetivos a lograr. Importantes y reconocidas sociedades médicas como la Infectious Diseases Society of America (IDSA) y el Adult AIDS Clinical Trial Group (AACTG) actualizaron sus guías para la evaluación y el manejo de la dislipidemia en adultos afectados por el VIH que reciben TARGA.³⁵ Estas guías están basadas en aquellas provistas por el Nacional Colesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) de los EE.UU., en las cuales la intensidad de la terapia está ajustada al riesgo del paciente de presentar enfermedad cardiovascular, evaluado a través del calculador de riesgos de Framingham.³⁶ Si el paciente tuviera un riesgo elevado, se debería considerar, además de las medidas relativas al estilo de vida, la terapéutica hipolipemiante o intentar alcanzar las metas prefijadas a través del ajuste de la TARGA.⁵


Cambios en el estilo de vida

Los cambios en el estilo de vida de los pacientes infectados por el VIH resultarían importantes. Existen datos que sugieren que el ejercicio y los cambios de dieta pueden mejorar los niveles lipídicos y reducir el riesgo cardiovascular en estos individuos. Se puede decir que los pacientes deberían hacer ejercicio por un mínimo de 30 minutos por día, 5 veces por semana, con un óptimo de 60 minutos por día, 5 a 7 veces por semana.^37,38 Los pacientes que tienen sobrepeso deberían también restringir el aporte calórico para alcanzar su peso corporal ideal. Cambios en la composición de los nutrientes, similares a los prescritos en las dietas Mediterránea e Indomediterránea, que han sido asociados con una reducción de los eventos cardiovasculares incluyen: sustitución de grasas no hidrogenadas insaturadas por grasas saturadas, aporte aumentado de ácidos grasos omega 3, provenientes de pescado, aceite de pescado o de vegetales, consumo de una dieta rica en frutas, vegetales, nueces y cereales integrales (no refinados).^39-42 Dietas similares sirven también para prevenir la diabetes mellitus.^43,44


Hipolipemiantes

Cuando la terapéutica farmacológica hipolipemiante se halle indicada, la elección inicial estará condicionada por la anormalidad lipídica predominante.⁵ Para pacientes con hipertrigliceridemia (500 mg/dl o más), un fibrato (gemfibrozil o fenofibrato) es el preferido, o la prescripción de niacina o de cápsulas de aceite de pescado como alternativa. Para pacientes con niveles de triglicéridos menores, el LDLc es el blanco primario. Si el LDLc es mayor que el nivel deseable (o el colesterol no HDL, cuando los triglicéridos se encuentren entre 200 y 500 mg/dl), una estatina es la primera elección, con fibratos o niacina como alternativa en los pacientes con dislipidemia mixta. Las estatinas preferidas son pravastatina, atorvastatina y fluvastatina, ya que han sido estudiadas en ensayos prospectivos en esta población de pacientes sin hallazgos de toxicidad significativa. Desafortunadamente, los efectos hipolipemiantes de las estatinas en pacientes que reciben inhibidores de la porteasa (IP), al igual que los de los fibratos, no lograron los niveles lipídicos buscados. La pravastatina y la fluvastatina son las que tienen la menor interacción entre drogas, aunque son relativamente menos potentes como agentes hipolipemiantes.³⁵ Los niveles séricos de pravastatina disminuyen cuando se la utiliza en combinación con saquinavir/ritonavir. Estatinas más potentes, como la atorvastatina y la simvastatina se han asociado con niveles séricos significativamente incrementados. La simvastatina y la lovastatina no deberían utilizarse en pacientes que se hallen medicados con IP. La atorvastatina y la combinación de pravastatina con fenofibrato pueden ser utilizadas con cautela en pacientes que ingieran IP.^35,45-48 Se hallan en desarrollo protocolos sobre eficacia y seguridad de la rosuvastatina. Asimismo, es importante destacar que varios IP interactúan con el sistema citocromo P450 y por ello pueden influir sobre las toxicidades potenciales de otras medicaciones.⁴⁹ Cualquiera de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa puede reducir moderadamente los niveles plasmáticos de las estatinas. Las estatinas y los fibratos pueden causar alteraciones en los niveles de transaminasas. En todos los pacientes bajo terapéutica hipolipemiante debería realizarse un control de laboratorio que incluya niveles basales de transaminasas, con posteriores controles luego de 4 a 6 semanas, para evaluar la variación en los niveles de lípidos y la toxicidad de las drogas. No se recomienda la determinación rutinaria de enzimas musculares. Agentes de segunda línea para pacientes con incrementos de LDLc incluyen el ezetimibe. En la actualidad no se dispone de estudios que evalúen este fármaco en pacientes con infección por el VIH. Las prescripciones de niacina son útiles como agentes de segunda línea para todas las dislipidemias y se hallan en estudio por la AACTG. La niacina y el ezetimibe también requieren monitoreo de las enzimas hepáticas. La niacina puede causar hiperglucemia e incremento de la urea. La terapéutica de combinación con estatinas resulta necesaria en muchos pacientes. Cuando las estatinas se asocian a los fibratos pueden provocar toxicidad hepática y muscular. En pacientes con dislipidemia que se encuentren bajo régimen con IP y que requieran asociación de estatinas y fibratos, se prefiere fenofibrato ya que esta droga presenta menor interferencia con el metabolismo de las estatinas.^50,51


Ajuste en la TARGA

Pareciera existir alguna diferencia entre los diferentes análogos de los nucleósidos respecto de la influencia de la TARGA sobre los lípidos. La utilización de ciertos nucleósidos, en particular los análogos de la timidina, junto a nonucleósidos o IP, se asociaría con mayores incrementos del colesterol total y, a veces, de los triglicéridos, comparado con el uso de regímenes basados en el tenofovir.⁴ En el estudio comparativo 2NN, de efavirenz y nevirapina asociados a d4T/3TC, tuvieron limitados efectos sobre el colesterol total o sobre la relación entre colesterol total/HDLc. No hay datos hasta el presente sobre el uso de atazanavir/ritonavir asociados, como terapia inicial. Estudios con atazanavir sin booster como terapia inicial, sugieren que este IP no influye sobre los niveles de colesterol total, de LDLc, ni sobre los triglicéridos.⁴ El estudio NEFA,⁵² encontró una mejoría en el perfil lipídico cuando los individuos cambian el IP (nelfinavir o indinavir) por abacavir, efavirenz o nevirapina. Parecería razonable, si el paciente se halla medicado con IP y no utilizó antes nonucleósidos, considerar un posible cambio de esquema. En el estudio 045, que compara atazanavir/ritonavir vs. lopinavir/ritonavir en individuos que habían utilizado esquemas antirretrovirales de triple clase, se observó que un mayor número de individuos en el grupo lopinavir/ritonavir requirió terapéutica hipolipemiante en relación con los del grupo atazanavir/ritonavir.⁵³ Una comunicación al CROI comenta el cambio de nucleósidos en el esquema antirretroviral para evaluar los beneficios que podrían lograrse en términos de alteraciones en el metabolismo lipídico. Individuos con lipoatrofia que recibían zidovudina o estavudina fueron aleatorizados para cambiar el análogo nucleósido por tenofovir o abacavir. Ambos cambios estuvieron asociados con la recuperación de la grasa de las extremidades. El grupo con tenofovir mostró además una modesta mejoría en los niveles de colesterol total, de HDLc, de LDLc y de triglicéridos.^54,55 Como ya fue señalado, la intervención terapéutica con hipolipemiantes en forma exclusiva resulta insuficiente si se pretende alcanzar, en los pacientes VIH-positivos, las metas prefijadas en los niveles de los lipídicos por el NCEP. Podría considerarse un cambio en la TARGA utilizada, lo que evitaría la necesidad de intervenir con fibratos o estatinas. Si el cambio en la TARGA no permitiera acercarse al nivel lipídico deseado, se conseguiría este objetivo con la asociación de los hipolipemiantes mencionados.⁵⁶ También es posible interrumpir la terapia antirretroviral (lo que comúnmente se llama interrupción estructurada del tratamiento o terapia intermitente) y ésta ha sido la opción elegida por algunos médicos en pacientes con carga viral indetectable y con elevaciones graves de los lípidos. Debería tenerse en cuenta que las recomendaciones actuales del tratamiento no consideran esta estrategia, debido a la limitada cantidad de datos disponibles y a la posibilidad de incremento de la carga viral y/o variación en la sensibilidad de las cepas del retrovirus. La recomendación más importante ante la posibilidad de cambio de un régimen antirretroviral es la de no realizar ninguna modificación que pueda poner en peligro la estabilidad virológica e inmunológica del paciente.⁵⁷


Conclusiones

La evidencia proveniente de estudios observacionales y de marcadores sustitutos sugiere que la infección por el VIH y la TARGA pueden estar asociados con un riesgo incrementado de futuros eventos cardiovasculares. Parte de ese riesgo puede estar relacionado con la dislipidemia y otros cambios metabólicos vinculados con la infección por el VIH y la TARGA. Las guías para la evaluación y el manejo de la dislipidemia elaboradas por la IDSA/AACTG se basan fundamentalmente en las guías del NCEP-ATP III. Las recomendaciones sobre los niveles de LDLc, el colesterol no HDL que se deben lograr y sobre el tratamiento de las alteraciones lipídicas son referidos al riesgo a padecer eventos cardiovasculares. Ninguna de las ecuaciones que se utilizan en esas guías para evaluar el riesgo absoluto considera la exposición a la terapia de combinación antirretroviral, por lo que no resultan óptimas para los individuos infectados por el VIH. Podrían considerarse modificaciones en la TARGA, aunque la meta principal de la terapia debe ser mantener el control de la viremia. Es fundamental la implementación de medidas en cuanto al cambio de estilo de vida, que incluye cambios en la dieta, la realización de ejercicios y el abandono del hábito tabáquico. La terapéutica hipolipemiante que, incluye habitualmente estatinas en combinación con fibratos, si bien mejora la dislipidemia no la normaliza. Una modificación en la TARGA previa al uso de agentes hipolipemiantes, otorgaría la mayor probabilidad de alcanzar las metas fijadas por el NCEP. Queda por preguntarse si la elección del esquema antirretroviral debería estar condicionada por las prevenciones acerca de una posible presentación de efectos cardiovasculares generados por la TARGA. En tal caso, ¿ese condicionamiento debería ser considerado sólo cuando el riesgo absoluto de EC sea alto o también cuando sólo exista un riesgo relativo?

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