MANAGEMENT OF CHRONIC HEPATITIS C VIRAL INFECTION

Abstract
In the last four decades, a huge improvement in the treatment of chronic hepatitis C has been achieved and the complete response rate has almost tripled. However, there are still some fields of discussion, such as the adequate dose and ideal duration of the treatment, the treatment of non responder patients or those coinfected with HIV, the management of the postransplant hepatitis or the use of interferon in children. The last update on some of these issues is presented in this revision.

Key words
Hepatitis, ribavirin, C virus, interferon, cirrosis, hepatitis

Artículo completo
Cuando han pasado 20 años desde la publicación del primer ensayo clínico con interferón en la entonces llamada hepatitis no A no B,¹ el manejo terapéutico de la que es la causa más frecuente de hepatopatía crónica en nuestro medio, la infección crónica por el virus de la hepatitis C, todavía no ha sido perfectamente establecido.

La información disponible permite afirmar con un grado de certeza razonable que la combinación de interferón alfa pegilado y ribavirina puede ser considerada como el estándar de tratamiento actual del paciente con hepatitis crónica por virus C no tratado previamente. Estudios publicados recientemente^2,3 demostraron que el tratamiento con interferón alfa pegilado (PEG-IFN), administrado por vía subcutánea una vez a la semana, combinado con ribavirina, durante 48 semanas, obtiene unas tasas de respuesta virológica sostenida que pueden llegar hasta el 54% al 56% de los casos, significativamente mayores que las obtenidas con el tratamiento estándar de interferón alfa y ribavirina. Las dosis empleadas de interferón alfa pegilado son de 1.5 μg por kg de peso y por semana para el interferón α2b y de 180 μg/semana, sin ajuste de peso, para el α2a, mientras que la dosis de ribavirina recomendada es de 1 000 mg/día para pacientes hasta 75 kg de peso corporal, y de 1 200 mg/día por encima de dicho peso.

En pacientes infectados por los genotipos 2 o 3, las tasas de respuesta sostenida pueden superar incluso el 80%, y en estos pacientes seis meses de tratamiento son igualmente eficaces. Igualmente, la combinación PEG-IFN + ribavirina permite mejorar significativamente la tasa de respuesta en los pacientes con infección por el genotipo 1. Este tratamiento redujo significativamente la progresión de la fibrosis hepática en los pacientes con hepatitis C, hecho destacado por ser la fibrosis un importante factor pronóstico de la enfermedad.⁴

Por último, pacientes con respuesta virológica lenta, con viremia positiva en la semana 12 pero negativa en la semana 24, podrían beneficiarse de prolongar el tratamiento hasta las 72 semanas.⁵

Recientemente se describió también un comportamiento diferente en la respuesta al tratamiento en individuos con una repuesta temprana y rápida, la que permitiría reducir la duración del tratamiento a 6 meses, en pacientes infectados con genotipo 1 y baja viremia,⁶ o a 16 semanas en pacientes con genotipos 2 o 3,^7,8 lo que sugiere que en el futuro se establecerán tratamientos personalizados adecuados a las características individuales de cada paciente.⁹

Sin embargo, la indicación de qué pacientes tratar no está igualmente basada en la evidencia. A pesar de la existencia de factores predictivos de respuesta, como la edad, la ausencia de fibrosis, el genotipo o la carga viral, ninguno de ellos es útil en la decisión terapéutica en el paciente concreto, por lo que existe una tendencia progresiva a ampliar las indicaciones de tratamiento. En el caso concreto de los enfermos con cirrosis establecida, a pesar de que sus posibilidades de respuesta al tratamiento son inferiores a las de los enfermos no cirróticos, la combinación de PEG-IFN y ribavirina es bien tolerada y obtiene una tasa de respuesta no despreciable, especialmente en pacientes con cirrosis compensada (estadio A de la clasificación de Child-Pugh). Por otro lado, existe evidencia creciente del potencial efecto protector del tratamiento con interferón sobre la aparición de complicaciones de la cirrosis hepática, especialmente sobre la aparición de carcinoma hepatocelular. Diversos estudios publicados mostraron eficacia en cuanto a la prevención del hepatocarcinoma en pacientes con cirrosis hepática en estadio temprano tratados con interferón alfa, con independencia de la respuesta virológica,^10-13 hecho no confirmado en otros trabajos.¹⁴ Algunos estudios sugieren incluso que tanto el tratamiento sin respuesta como el retratamiento de los pacientes que no responden podrían tener un efecto protector contra el carcinoma hepatocelular.^15,16

Por otra parte, el manejo de estos fármacos ha mejorado con el tiempo y ya no existen prácticamente contraindicaciones formales al tratamiento, e incluso en grupos como los pacientes psiquiátricos puede ser empleado con seguridad y eficacia.¹⁷ Por otra parte, distintas estrategias para el reconocimiento temprano y el manejo de los efectos secundarios del tratamiento pueden mejorar la adhesión a la terapia y, con ello, la eficacia del tratamiento.¹⁸

Con respecto a los enfermos previamente tratados con interferón, o con interferón más ribavirina, sin respuesta, la combinación de PEG-IFN + ribavirina obtiene tasas de respuesta sostenida en torno del 16% al 20%.^19,20 La posibilidad de respuesta es mayor en pacientes previamente tratados con interferón, de los que podría responder hasta un 30%, mientras que probablemente es muy baja en los enfermos tratados ya previamente con tratamiento combinado. Dicha respuesta no parece aumentar de modo significativo con el agregado de amantadina.²¹

Otro grupo especial de pacientes está constituido por los enfermos infectados por el virus C con niveles normales de transaminasas. Los valores de transaminasas varían no sólo en función del laboratorio, sino también en relación con el sexo, la obesidad o la ingesta alcohólica. No existe información suficiente que permita conocer la evolución natural de la población de pacientes con infección crónica por virus de hepatitis C (VHC) y normotransaminasemia, aun cuando el riesgo de presentar una enfermedad hepática avanzada es importante,²² por lo que la indicación terapéutica deberá realizarse de manera similar a los pacientes con transaminasas elevadas. Los datos disponibles en cuanto a la eficacia del tratamiento en este grupo muestran tasas de respuesta similares a los pacientes con transaminasas elevadas.²³

La frecuencia de la coinfección del VHC con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el control de ésta última gracias a la terapia antirretroviral propició la realización de numerosos ensayos clínicos para valorar la eficacia terapéutica en esta situación especial. La infección por el VHC y el consiguiente daño hepático es una importante causa de morbimortalidad entre los pacientes infectados por VIH. Por otro lado, el VIH también acelera el curso de la hepatitis C, provocando una progresión más rápida de la enfermedad hepática, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos.

La combinación de PEG-IFN y ribavirina es el tratamiento de elección en pacientes con hepatitis C crónica y también en pacientes coinfectados por VHC y VIH.²⁴ La eficacia de este tratamiento es menor en pacientes coinfectados (en relación con aquellos infectados únicamente por el VHC) y en pacientes que presentan genotipo 1 (tasa de respuesta = 29%) respecto de pacientes con genotipos 2 y 3 (tasa de respuesta = 62%).²⁵

La dosis estándar para PEG-IFNα-2a es de 180 μg una vez a la semana, y para PEG-IFNα 2b de 1.5 μg /Kg de peso corporal, también semanalmente. La ribavirina debe administrarse una vez al día en dosis de 800 mg (en algunos casos, fundamentalmente en los genotipos 1 o 4, la dosis recomendada es de 1 000 a 1 200 mg diarios). La duración del tratamiento está establecida en 48 semanas.²⁴

Se recomienda comenzar tratamiento si la hepatitis crónica es detectada tempranamente en el curso de la infección por VIH, es decir antes de iniciar la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Si el paciente presenta inmunodeficiencia grave (< 200 CD4/mm³), debe iniciar tratamiento antirretroviral antes de comenzar con PEG-IFN más ribavirina.²⁴

La TARGA suprime eficazmente la replicación viral del VIH, y reduce o retrasa la progresión de la hepatitis C a su estadio final. Por tanto, preservar la función inmune mediante TARGA resulta beneficioso.²⁶

Se han descrito dos opciones útiles para mejorar la respuesta al tratamiento en aquellos pacientes que no responden: una de ellas consiste en utilizar dosis más altas de PEG-IFN durante las 12 primeras semanas, y la otra, en aumentar las dosis de ribavirina o evitar el tratamiento simultáneo TARGA-ribavirina, ya que la interacción entre ambos reduce la eficacia del tratamiento de la hepatitis C.²⁷

En cuanto a los principales efectos adversos del tratamiento en este grupo de pacientes, además de los ya conocidos para cada medicamento, se demostró un mayor riesgo de pancreatitis o acidosis láctica con el tratamiento simultáneo con ribavirina y didanosina o stavudina y una mayor anemia con el tratamiento con zidovudina.²⁸

Un grupo especial de pacientes está constituido por el cada vez mayor contingente de individuos receptores de trasplante hepático por su hepatopatía crónica por virus C. La reinfección por el virus de la hepatitis C tras el trasplante hepático se produce casi en el 100% de los pacientes; a menudo, su evolución es más agresiva, con alto riesgo de progresión a cirrosis en pocos años. La efectividad y los efectos adversos de los diversos tratamientos en estos pacientes no son bien conocidos, por lo que no hay una terapia estándar.

En los últimos años, se considera que la terapia combinada de IFN y ribavirina es un tratamiento efectivo que obtiene una alta tasa de respuesta viral sostenida, es bien tolerado y conduce a una mejoría en la histología del injerto.²⁹ Aunque algunos estudios afirman que esta terapia tiene una eficacia muy limitada tras el trasplante y que los primeros datos prometedores eran aplicados, generalmente, a un grupo selecto de pacientes, reconocen algunos beneficios incluso en aquellos casos en los que el injerto presenta avanzada fibrosis.³⁰

Se describió un posible efecto beneficioso del tratamiento combinado de IFN y ciclosporina, considerando a este último no sólo un fármaco inmunosupresor sino también una herramienta contra el virus de la hepatitis C.³¹ Otra estrategia empleada es la triple terapia con amantadina en pacientes que no responden a la combinación de IFN y ribavirina, habiéndose demostrado una respuesta viral sostenida en el 33% de estos pacientes tratados durante 48 semanas.³²

Por último, recientes publicaciones afirman que la mejor estrategia en estos pacientes podría ser el tratamiento con PEG-IFN y ribavirina; las dosis serían las empleadas habitualmente en pacientes no trasplantados, se obtendría una respuesta viral sostenida, en principio, similar, y el tratamiento comenzaría un año después del trasplante, cuando la inmunosupresión es menor.³³ Los resultados de un estudio piloto también sugieren fuertemente que esta terapia puede ser bien tolerada y beneficiosa en la recurrencia de la hepatitis C en pacientes luego del trasplante hepático.³⁴

Para finalizar, el tratamiento de la hepatitis crónica por virus C en niños requiere mención aparte. Aunque en este grupo la mayor parte de los pacientes es asintomática y la evolución de su hepatopatía es más indolente, la experiencia de la buena tolerancia al tratamiento y su eficacia sugiere que debe realizarse una valoración individualizada de la indicación terapéutica. Los resultados, tanto empleando interferón convencional combinado con ribavirina³⁵ como, más recientemente, con la combinación de interferón pegilado y ribavirina³⁶, hacen necesarios estudios más amplios en centros de referencia.

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