EVALUATING SECRETIN IN THE MANAGEMENT OF AUTISM

Abstract
Autism is a complex neurological disorder that severely impacts a child's ability to communicate and interact socially. Due to the heterogeneity of the population and a lack of clear understanding of the etiology, several treatments have been attempted to alleviate the symptoms of autism, though with limited success. After Horvath et al., in 1998, reported improvements in symptoms of children with autism who had received secretin, it became popular as a possible treatment for autism. Many studies were conducted to test the effectiveness of secretin in treating autism. Although some early studies showed mixed results, most recent studies have suggested that secretin may not be effective for the treatment of autism. Studies on secretin in autism continue. The current review is an update on the earlier review and discusses more recent studies not in the original review.

Key words
Autism, secretin, treatment, trials

Artículo completo
Autismo

El autismo es un trastorno grave del desarrollo neurológico que dura toda la vida y se caracteriza por dificultades en diversos dominios.¹ Esta enfermedad limita la capacidad del paciente para funcionar con normalidad. Entre los aspectos principales de este trastrono multifacético se incluyen las anormalidades conductuales, las limitaciones sociales, las anormalidades en el procesamiento sensorial y las alteraciones en la capacidad de comunicación.

Según la Autism Society of America (ASA), actualmente el autismo es considerado una epidemia. Hoy por hoy se cree que un millón y medio de estadounidenses –incluidos niños y adultos– padecen autismo. Desgraciadamente, dicho número se incrementa.

El autismo es un trastorno de etiología diversa y no existe un marcador biológico para su diagnóstico o un examen para distinguir a los sujetos autistas con precisión y seguridad.² Actualmente se estima que en la susceptibilidad al autismo están involucrados más de 15 genes.³ La relación entre el autismo y las alteraciones en la respuesta inmune fue señalada en un estudio efectuado recientemente, en el cual se informó un aumento en los niveles de citoquinas en niños con trastornos incluidos en el espectro del autismo.⁴ En un estudio efectuado en adolescentes con autismo se informó la presencia de un grupo de anormalidades cerebrales estructurales junto con un agrandamiento significativo del volumen de la sustancia gris.⁵ No obstante, también se sugirió la asociación con otros factores ambientales como el mercurio⁶ y con la exposición materna durante la gestación.⁷

Se desconoce el modo de inicio del autismo y de las anormalidades del crecimiento y desarrollo cerebral en esta enfermedad. Actualmente ciertos expertos como Bauman y col.⁸ proponen que el inicio de los trastornos neurológicos es prenatal y tiene lugar antes de las 30 semanas de gestación. No obstante, los padres de los pacientes refieren tanto la presencia de irregularidades desde el nacimiento como un desarrollo normal hasta un determinado momento en el cual comienza la regresión o el deterioro. Esto se debería a la heterogeneidad de la población autista.

Aunque no existe cura para el autismo, a lo largo de los años se evaluaron diferentes estrategias terapéuticas. Los tratamientos convencionales se centran en las intervenciones educativas o del desarrollo. En cambio, mediante las terapias complementarias y alternativas se pretende erradicar la causa.⁹ La secretina es una opción para el tratamiento del autismo que se popularizó luego de la atención generalizada proporcionada por los medios de comunicación. El interés en la administración de secretina para el tratamiento del autismo fue generado mediante un estudio efectuado por Horvath y col.¹⁰ en 1998. En este estudio, tres niños con autismo fueron sometidos a endoscopia debido a problemas de índole gastrointestinal y diarrea crónica. Antes de la infusión de secretina, se había evaluado el estado psicológico y el nivel de desarrollo de cada niño. Luego de la administración de secretina se efectuó una evaluación basada en las observaciones de los maestros y terapeutas, quienes no tenían conocimiento sobre el tratamiento con secretina, en un video en el cual se podía observar la conducta de los niños y en entrevistas a los padres. De acuerdo con los resultados, se observó una mejoría significativa en el lenguaje, la conducta y la capacidad de comunicación e interacción social.

El propósito del presente artículo es actualizar la primera revisión efectuada mediante la inclusión de estudios nuevos. En un principio, se discutirán brevemente los estudios en los cuales se examinaron los aspectos neurógenos de la secretina. Luego se analizarán los estudios en los cuales se evaluó la utilidad de la administración de secretina a los pacientes autistas.


Secretina

La secretina es una hormona gastrointestinal compuesta por 27 aminoácidos secretada en respuesta al pasaje de alimento por el intestino. La función principal de esta hormona es incrementar el volumen y el contenido de bicarbonato de los jugos pancreáticos. La secretina es una hormona puramente peptídica. Las formas sintéticas tienen secuencias de aminoácidos idénticas a la secretina humana o porcina. Las inyecciones de secretina están aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) para ser utilizadas in vivo para el diagnóstico de los trastornos gastrointestinales. Existen indicios crecientes acerca de la función adicional de la secretina en el sistema nervioso central. El interés en la secretina se intensificó debido a que en muchos estudios se demostró que puede atravesar la barrera hematoencefálica,¹¹ que tiene función de neuropéptido¹² y que es capaz de activar regiones cerebrales que incluyen las áreas que presentan anormalidades en el autismo.¹³

Koves y col.¹² estudiaron la distribución de la inmunorreactividad de la secretina en el sistema nervioso de humanos, gatos y ratas mediante un enfoque inmunohistoquímico conocido como técnica ABC o método de inmunofluorescencia. Así, efectuaron el mapeo de los elementos de inmunorreactividad a la secretina en las ratas. La distribución hallada se comparó con aquella presente en los gatos y en los seres humanos. Se concluyó que, más allá del tracto gastrointestinal, existe síntesis de secretina en estructuras del sistema nervioso central como las células cerebelares de Purkinje, los núcleos cerebelares centrales, las células piramidales de la corteza motora, las células sensitivas primarias y algunas células de las estructuras límbicas. Koves y col. observaron que la secretina estaba presente en el sistema nervioso y en los ganglios sensitivos de ratas, gatos y seres humanos. Este hallazgo sustenta el punto de vista que indica que la secretina no es solamente un péptido gastrointestinal, sino también un neuropéptido.

En un estudio realizado por Kuntz y col.¹⁴ se investigó el efecto de la administración periférica de secretina en concentraciones similares a las de los aminoácidos extracelulares en el hipocampo de ratas. Con dicho objetivo, se aplicó la técnica de microdiálisis en el hipocampo de ratas con libertad de movimiento. Dicha técnica permite la determinación fehaciente de la concentración extracelular de los neurotransmisores cerebrales. Debido al supuesto papel del glutamato y el ácido gamma aminobutírico (GABA) en el autismo, se estudió el efecto producido por la secretina sobre dichos neurotransmisores. Se inyectó una dosis de 30 unidades clínicas (UC)/kg de peso corporal, correspondiente a 8.7 μg/kg de pentahidrocloruro de secretina. Luego de la inyección se observó, mediante la técnica de microdiálisis mencionada, un aumento de los niveles de glutamato y GABA. No obstante, ningún otro aminoácido se modificó. Los resultados de este estudio concuerdan con los hallazgos de Yung y col.,¹⁵ quienes informaron que la secretina facilita la neurotransmisión gabaérgica en el cerebelo de la rata.


Estudios sobre la efectividad de la administración de secretina para tratar el autismo

Desde 1998, luego de que en el estudio realizado por Horvath y col.¹⁰ se informó una mejoría en los niños con autismo que habían sido tratados con secretina, fueron llevados a cabo varios estudios. En la tabla 1 se resumen los resultados de los trabajos incluidos en la primera revisión efectuada.







Actualización sobre estudios de casos y ensayos clínicos

La utilidad de la secretina para el tratamiento del autismo continúa en evaluación mediante el estudio de casos y los ensayos clínicos. La búsqueda para la realización de esta revisión fue efectuada mediante la utilización de las bases de datos PubMed y Medline (desde 1998 hasta marzo de 2006). Los términos utilizados para efectuar la búsqueda fueron los siguientes: “secretina”, “autismo” y “secretina y autismo”. En el resto de esta sección se discuten estudios más recientes no mencionados en la revisión previa.

Richman y col.¹⁶ informaron el estudio de un caso sobre el efecto de la administración de secretina a un niño de 4 años con diagnóstico de autismo que recibió una dosis de 2 UC/kg. Los datos fueron recolectados antes y después de la administración de acuerdo con las siguientes categorías principales: deficiencias en la comunicación, intereses y conductas repetitivas y trastornos en las interacciones sociales. Los resultados se obtuvieron mediante la utilización de las escalas Childhood Autism Rating Scale, Autism Diagnostic Observation Schedule-Generic, Motor Imitation Scale e Interactive Imitation Scale. De acuerdo con los resultados, la secretina no tuvo efectos sustanciales sobre la interacción social o la estereotipia. El único cambio positivo informado que persistió hasta los 3 meses luego de la administración de secretina fue una mejoría leve en el contacto visual. No obstante, la madre del niño estudiado refirió que la duración del contacto visual sostenido fue muy breve y no presentó cambios. Además, de acuerdo con lo referido por la madre del paciente a los 3 meses de seguimiento, la administración de secretina no produjo cambios conductuales significativos.

Owley y col.¹⁷ llevaron a cabo un estudio sobre la efectividad de la secretina en 2001. Efectuaron un estudio cruzado, controlado con placebo, a doble ciego para evaluar la eficacia de la administración endovenosa de secretina porcina para el tratamiento del autismo en 56 niños de 3 a 12 años. Los niños recibieron 2 UC/kg de secretina al inicio (grupo secretina-placebo) o al final de la semana 4 (grupo placebo-secretina). Los resultados fueron determinados principalmente mediante la Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS). No se hallaron diferencias significativas entre el grupo tratado con secretina y el que recibió placebo en el puntaje de la ADOS correspondiente al desempeño social y la comunicación. Los hallazgos del estudio contrastaron con los hallazgos del estudio de Horvath y col.¹⁰ en el cual se utilizó secretina porcina.

Recientemente, Pallanti y col.¹⁸ informaron los casos de dos niños autistas de 9 y 7 años en los cuales se confirmaron los resultados de Horvath y col.¹⁹ Se sugiere entonces que los niños autistas con reflujo gastroesofágico y un cociente intelectual elevado pueden constituir un subtipo de pacientes con buena respuesta a la secretina. En primer lugar se evaluó la inteligencia de los niños mediante la Stanford-Binet Intelligence Scale. Luego se administró una dosis intravenosa de secretina de 2 CU/kg de peso corporal. El propósito fue administrar 6 inyecciones consecutivas de secretina, una cada 4 semanas. Se utilizaron la Behavioral Summarized Evaluation, la Clinical Global Impression Scale y la Childhood Autism Rating Scale. Uno de los niños tenía esofagitis por reflujo, mientras que el otro padecía diarrea crónica. Fueron evaluados antes y luego del tratamiento y durante el seguimiento con intervalos de un día, una semana, cuatro semanas y seis meses a partir del tratamiento inicial. La administración de secretina provocó una mejoría significativa y duradera de los síntomas principales solamente en el niño que tenía esofagitis por reflujo. Con respecto al segundo niño, que tenía diarrea crónica, el tratamiento fue suspendido luego de la segunda inyección ya que no se informaron efectos ni mejorías. Se observaron mejorías significativas en el uso del baño, el sueño, la risa, el llanto o la risa nerviosa en momentos inapropiados, la respuesta al tacto, luces, sonidos, gustos o aromas y en la conciencia del dolor, calor o frío. Además se advirtió una mejoría conductual global y, en particular, relacionada con la ingesta. El estudio confirmó aun más lo sugerido por Horvath y col.¹⁹ y también corroboró el efecto inhibidor sobre las secreciones gástricas que posee la secretina.²⁰ Además, los autores sugirieron que es posible que los niños autistas con reflujo gastroesofágico y un cociente intelectual elevado representen un subtipo de paciente que probablemente responde mejor a la administración de secretina. Llamativamente, Kern y col.²¹ hallaron que los niños con diarrea crónica activa presentaron una disminución de las conductas aberrantes al ser tratados con secretina.

En un estudio llevado a cabo en 2006 por Toda y col.,²² se investigó la influencia de la administración endovenosa de secretina sobre el sistema dopaminérgico y serotoninérgico del sistema nervioso central en niños autistas. Al igual que lo informado en un estudio previo²³ se sugirió la participación de dichos sistemas en la patogénesis del autismo. Toda y col. investigaron la efectividad de la administración de secretina a 12 niños con autismo de 4 a 6 años en un estudio a simple ciego y cruzado. Antes del inicio del estudio se efectuaron análisis de sangre, de los metabolitos urinarios de la secretina, resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral, tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) cerebral y electroencefalograma para excluir a los pacientes con alguna lesión. Se administró secretina o solución salina fisiológica en goteo endovenoso durante 1 hora de manera alternada con intervalos de 4 semanas. La dosis de secretina osciló entre las 8 y 12 unidades/kg. Se utilizó la Autism Diagnostic Interview - Revised (ADI-R) para evaluar la conducta previa a la administración y luego de 2, 4, 6 y 8 semanas para estimar la mejoría sintomática. Los autores investigaron la relación entre la mejoría sintomática y los cambios en los niveles del metabolito de la dopamina ácido homovanílico (AHV), del metabolito de la serotonina ácido 5-hidroxindol-3-acético (5-HIAA), y de la coenzima 6R-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) antes y después de la administración de secretina. Como resultado del estudio se halló un aumento de los niveles de AHV en el LCR de todos los niños que presentaron mejorías en el puntaje de la ADI-R luego de la administración de secretina. No obstante, el nivel de AHV también se incrementó en 2 de los 5 niños que no presentaron mejorías en el puntaje de la ADI-R. El nivel de 5-HIAA en el LCR aumentó en 7 niños, 5 de los cuales presentaron puntajes de la ADI-R coincidentes con una mejoría sintomática. Además, el nivel de 6R-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina aumentó significativamente en 5 niños y disminuyó o no se modificó positivamente en otros 5 niños. El puntaje de la ADI-R mejoró en todos los niños con un nivel elevado de 6R-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina. Ningún niño sin un aumento en el nivel de 6R-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina presentó una mejoría en el puntaje de la ADI-R. De acuerdo con los resultados del estudio, la secretina activaría el recambio metabólico de la dopamina en el sistema nervioso central mediante un aumento de los niveles de 6R-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina, lo cual resultaría en una mejoría sintomática. Luego de la administración de secretina, el puntaje de la ADI-R mejoró en 7 de los 12 niños y la conducta destructiva como el mal carácter, la agresividad y la automutilación mejoró en 4 de los 12 niños. Adicionalmente, en 3 de los 12 niños, la hiperactividad y la concentración mejoraron. No obstante, en 2 de los 12 niños se percibió un deterioro sintomático.

En 2005, Ratliff-Schaub y col. llevaron a cabo un estudio a doble ciego, aleatorizado, controlado y cruzado para evaluar la efectividad de la administración de secretina por vía transdérmica.²⁴ Participaron 15 niños con diagnóstico de autismo o trastorno generalizado del desarrollo de 4.5 a 9.8 años. La distribución se llevó a cabo mediante la aplicación de una tabla de números aleatorios para asignar el orden del tratamiento a administrar. Este consistía en períodos sucesivos de 4 semanas interrumpidos por un período de lavado farmacológico. Todos los niños recibieron diariamente 2 UC/kg de secretina formulada como ungüento durante 4 semanas. Los resultados se determinaron mediante la Autism Treatment Evaluation Checklist (ATEC), la cual fue aplicada por los padres y maestros al inicio del estudio y cada una de las 4 semanas durante las cuales los niños recibían placebo o tratamiento activo. De acuerdo con los resultados del estudio, no se observaron diferencias significativas en la disminución del puntaje de la ATEC entre la administración de secretina y placebo. Tampoco fue significativa la diferencia en el lenguaje, la sociabilidad, la esfera sensorial y el estado de salud entre los grupos tratados con secretina o placebo. El estudio reveló que los efectos de la secretina no fueron significativamente diferentes en comparación con el placebo. De los 15 niños, 7 no recibieron medicación adicional alguna durante el estudio y los 8 restantes tomaban alguna medicación concomitante. También se sugirió una mejoría moderada en el lenguaje de los niños que no recibían medicación adicional. Los autores informaron, además, la ausencia de diferencias en el lenguaje, la sociabilidad o la esfera sensorial al comparar los resultados de la administración de secretina con la de placebo en los niños con diarrea. Se concluyó que la pequeña magnitud de la muestra pudo haber afectado los resultados. En consecuencia, los autores recomendaron la realización de estudios adicionales con un número mayor de participantes antes de recomendar el tratamiento con secretina.

En 2005, Handen y Hofkosh²⁵ llevaron a cabo un estudio piloto, cruzado, a doble ciego y controlado con placebo para evaluar la efectividad de la administración de secretina porcina para tratar los síntomas de los pacientes autistas. Se evaluó la seguridad y la eficacia de dicho tratamiento en ocho niños autistas sin trastornos gastrointestinales. La edad de los niños osciló entre 6 y 9 años. El cociente intelectual varió entre el retraso mental moderado y un nivel mayor de capacidad. El estudio tuvo una duración de 4 meses. Luego de las evaluaciones iniciales, los participantes fueron asignados para integrar el grupo secretina/placebo o el grupo placebo/secretina; la dosis de secretina administrada fue de 2 UC/kg. El seguimiento incluyó evaluaciones al finalizar las semanas 1 y 2 y el primer y segundo mes luego de la infusión. Los resultados se determinaron mediante la aplicación de la Aberrant Behavior Checklist, Clinical Global Impressions Scale, The Dosage Record and Treatment Emergent Symptom Scale y la Gilliam Autism Rating Scale. No se observaron diferencias significativas entre los grupos tratados con secretina o placebo en cuanto a la reducción de los síntomas. Los resultados coincidieron con investigaciones previas sobre la efectividad de la secretina. Mediante la evaluación más profunda de las respuestas individuales se demostró una amplia gama de resultados terapéuticos. Un niño presentó una disminución significativa del puntaje de la subescala de irritabilidad. Sin embargo, otros dos presentaron un empeoramiento de los síntomas tras la administración de secretina. Un niño experimentó una mejoría significativa de las características centrales del trastorno y del comportamiento 3 a 4 semanas luego de la administración de secretina. Como conclusión se informó la necesidad de efectuar investigaciones más profundas sobre la utilización de la secretina para el tratamiento del autismo.

La Repligen Corporation,²⁶ que posee los derechos para SecreFlo^TM, llevó a cabo varios ensayos clínicos. Entre ellos se incluyó un estudio clínico de fase III a doble ciego y controlado con placebo. En él se evaluó a 132 niños de 2 años y 8 meses a 4 años y 11 meses con síntomas de autismo moderados a graves. Los niños fueron evaluados al inicio del estudio. Luego se les administró RG1068 o placebo durante 18 semanas. A continuación fueron reevaluados para detectar la aparición de mejorías sintomáticas. El estudio se realizó con el propósito de demostrar mejoras en la interacción social evaluada mediante la Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) y la Clinical Global Impression of Change (CGI). En 2004 Repligen informó públicamente que el estudio había fracasado debido a que no se alcanzó el objetivo principal, es decir, no se hallaron mejorías en la interacción social de acuerdo con los resultados de la aplicación de la ADOS y la CGI. No se descubrieron diferencias significativas en los efectos adversos entre el grupo que recibió la droga activa y el que recibió placebo y no se informaron efectos adversos graves. La compañía interrumpió sus investigaciones sobre el uso de secretina en el tratamiento del autismo y se involucró en estudios clínicos de evaluación del uso de dicho agente para tratar a los pacientes esquizofrénicos (comunicación verbal, Repligen Corporation, febrero de 2006).


Conclusión

El uso de secretina para el tratamiento del autismo es un tema que recibió mucha atención debido a los informes de casos en los cuales se obtuvieron mejorías significativas de los síntomas centrales. Si bien el mecanismo de acción de la secretina es relativamente desconocido, en algunos estudios se sugirió la posibilidad de que la secretina no cumpliera solamente la función de neuropéptido gastrointestinal, sino también la de un neuropéptido¹² capaz de atravesar la barrera hematoencefálica.¹¹ Este gran interés resultó en la realización de varios estudios para evaluar la administración de secretina para tratar el autismo. Los resultados fueron heterogéneos. No obstante, principalmente se sugiere la ausencia de un alivio sintomático o de un beneficio significativo en comparación con la administración de placebo.

De acuerdo con los resultados de los estudios efectuados por Pillanti y col.¹⁸ y por Kern y col.²¹ existiría un “subtipo gastrointestinal” de niños autistas que responden de manera positiva a la administración de secretina. No obstante, no se sabe en qué medida dicho subgrupo contribuyó en la obtención de resultados positivos, ya que este aspecto no se estudió de manera adecuada. Para obtener conclusiones sólidas es necesario efectuar investigaciones adicionales acerca de la efectividad de la administración de secretina a un determinado subgrupo de pacientes.

Finalmente, en los estudios clínicos sobre el tratamiento con secretina efectuados en niños se verificó un efecto significativo mediante la administración de placebo. Sandler²⁷ informó que la expectativa positiva de los padres esperanzados o aquella transmitida por los medios de comunicación provocaría la magnificación del efecto placebo hallada en los estudios. Los padres esperanzados pueden malinterpretar las variaciones en la conducta como una prueba de efectividad.

En conclusión, los resultados de los estudios de investigación sobre la administración de secretina para tratar el autismo fueron desfavorables y heterogéneos. La complejidad y disparidad de los síntomas en combinación con la falta de entendimiento claro de la etiopatogenia del autismo pueden contribuir con la heterogeneidad de los resultados obtenidos en los estudios.

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