Autor: Leiv Arne Rosseland Columnista Experto de SIIC Institución: Rikshospitalet University Hospital, Department of Anaesthesiology Artículos publicados por Leiv Arne Rosseland

Conclusión breve
Las mujeres refieren dolor más intenso luego de procedimientos artroscópicos de rodilla. El sexo puede constituir un factor de confusión en los ensayos sobre el dolor agudo. La técnica de un catéter intraarticular permitió la observación del curso natural del dolor sin tratamiento en cuatro ensayos controlados aleatorizados acerca de la analgesia local.

Resumen

Las mujeres refieren dolor más intenso, después de la cirugía, que los hombres. Durante las últimas décadas se registraron apropiadamente diferencias en el dolor entre los sexos en estudios en animales, en ensayos de investigación sobre el dolor agudo en seres humanos y en afecciones clínicas con dolor crónico. Pocos trabajos se centraron en las diferencias entre los sexos en el dolor agudo. Realizamos cuatro ensayos controlados aleatorizados (ECA) acerca de la analgesia local posterior a procedimientos de artroscopia de rodilla. Introdujimos un novedoso diseño de catéter intraarticular, el cual nos permitió observar el curso natural del dolor posoperatorio sin tratamiento, hasta la inclusión de las personas en uno de los cuatro ensayos. Solamente se incluyeron los pacientes con dolor moderado o intenso. No encontramos ningún efecto significativo con la administración intraarticular de ketamina o morfina comparadas con el placebo (solución salina). El resultado más notable fue el hecho de que el sexo femenino constituyó un factor de riesgo significativo para presentar dolor posoperatorio temprano. Otros factores de riesgo posibles, como el tipo de cirugía, su duración o el uso de torniquetes no tuvieron significación estadística. No observamos ninguna diferencia en los efectos terapéuticos de la administración intraarticular de analgésicos o del placebo entre varones y mujeres. El sexo puede constituir un factor de confusión en los ensayos acerca del dolor agudo y debe ser considerado durante la planificación de los estudios.

Palabras clave
Género, dolor agudo, cirugía de rodilla, cirugía ambulatoria

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Ortopedia y Traumatología, 
Relacionadas: Cirugía, Diagnóstico por Imágenes, Epidemiología, Medicina Deportiva, Medicina Interna, 

Enviar correspondencia a:
Leiv Arne Rosseland, Rikshospitalet University Hospital, NO-0027, Oslo, Noruega

Patrocinio y reconocimiento
Al profesor Harald Breivik y al Dr. Audun Stubhaug, por su importante contribución en todos los ensayos en los cuales se basa la presente revisión y por su colaboración en la preparación de este manuscrito.

GENDER AND ACUTE PAIN. A REVIEW OF CLINICAL RESEARCH DATA

Abstract
Women report more intense pain after surgery than men do. Sex differences in pain have been well documented during the last decades in animal studies, in experimental human trials of acute pain, and in clinical chronic pain conditions. Few trials have focused on gender differences in acute pain. We have performed four randomised controlled trials (RCT) of local analgesia after knee arthroscopic procedures. We introduced a novel intra-articular catheter design which enabled us to observe the natural course of untreated postoperative pain until inclusion in to one of the four RCTs. Only patients with moderate or severe pain were included. We did not find any significant effect of intra-articular ketamine or morphine compared with placebo (saline). The most striking result was the fact that female gender is a highly significant risk factor for early postoperative pain. Other possible risk factors as type of surgery, duration of surgery, or the use of tourniquet were not significant. We did not observe any difference in treatment effects of intra-articular analgesics or placebo between men and women. Gender may be a confounding factor in acute pain trials and this must be taken into consideration when planning trials.

Key words
Gender, acute pain, knee surgery, ambulatory surgery, intra-articular

Artículo completo
Contexto

En ensayos experimentales,^1,2 las mujeres tienen mayor prevalencia de dolor crónico y notifican dolor agudo más intenso. Existe también evidencia de disparidad entre los sexos en la eficacia de los fármacos anestésicos y de los analgésicos opiáceos.³ Un ensayo experimental sobre el dolor inducido por estimulación eléctrica informó una respuesta diferente según el sexo al analgésico no opiáceo ibuprofeno.⁴ Sin embargo, un metaanálisis de 37 ensayos controlados aleatorizados (ECA), que incluyó 3 755 pacientes, concluyó que varones y mujeres obtienen igual efecto analgésico con el ibuprofeno.⁵ A partir de 1994, los National Institutes of Health de los EE.UU. aceptan sólo los ECA que incluyen una adecuada proporción de mujeres. Este requisito fue adoptado por otras autoridades nacionales en investigación y es actualmente considerado parte de las buenas prácticas en los ensayos clínicos. Antes de 1996 se había publicado escasa información concerniente a las diferencias entre los sexos en estudios clínicos sobre el dolor agudo.⁶

Las discrepancias en el dolor entre los sexos se investigaron ampliamente en estudios en animales durante la última década, y la cantidad de artículos referentes a este tema está en aumento. Sin embargo, continúan preponderando firmemente los trabajos sobre dolor en animales de sexo masculino.⁷ Está adecuadamente probado que el ciclo menstrual tiene repercusión sobre la conducta frente al dolor en estudios en animales, y también sobre la percepción del dolor por las mujeres, en ensayos experimentales.⁸ No obstante, puede haber también variaciones cíclicas en sujetos de sexo masculino.^7,9 Tales tendencias específicas del sexo pueden cancelarse mutuamente, tal como lo demostraron Chesler y col., al analizar nuevamente las pruebas de corte de la cola en aproximadamente 8 000 ratones.¹⁰ Curiosamente, la distinción de sexo puede originar diferencias permanentes en la estructura del cerebro en desarrollo, o bien evitarlas al compensar los efectos diferenciadores potenciales de los niveles de hormonas gonadales y de la expresión del sexo cromosómico.¹¹ No existen dudas de que las diversas fases del ciclo del estro pueden afectar de distinto modo la sensibilidad nociceptiva y analgésica en las ratas y los ratones.¹² Cuando se realizan ensayos sobre el dolor en seres humanos se recomienda controlar esta variable mediante la inclusión y la evaluación de mujeres en la misma fase del ciclo menstrual.⁸ En estudios experimentales sobre el dolor es importante identificar las diferencias entre los sexos en la respuesta al estímulo y en los umbrales. En un ensayo de investigación acerca de la eficacia del propacetamol, el ketorolac o la combinación de ambos, observamos una diferencia significativa en el umbral de tolerancia al dolor por presión, pero no en la eficacia analgésica.¹³ Además, pueden existir muchos otros factores de confusión desconocidos en los estudios experimentales y más aun en los ensayos clínicos.¹⁴

En los últimos años aumentó notablemente el interés en la diferencia en el dolor agudo entre los sexos, a partir de los ensayos clínicos que registraron mayor incidencia y gravedad del dolor posoperatorio agudo en las mujeres en comparación con los hombres. Las mujeres refirieron más dolor luego de la reconstrucción del ligamento cruzado anterior,¹⁵ de la cirugía laparoscópica¹⁶ y también en un estudio que incluyó diversas clases de cirugía, en el cual los autores demostraron mayor consumo de analgésicos por parte de las pacientes.¹⁷

Uno de los objetivos de nuestra investigación clínica en curso acerca del dolor ha sido examinar si tales divergencias vinculadas al sexo pueden constituir un factor de confusión en ensayos sobre el dolor agudo posterior a procedimientos de artroscopia de rodilla; además nos propusimos encontrar el modo de minimizar la repercusión de esta fuente de error y prevenir conclusiones erróneas al analizar los resultados de los estudios sobre el dolor agudo que incluyen varones y mujeres.


Ensayos sobre el dolor agudo

Es recomendable la evaluación del dolor al inicio en los ensayos controlados con placebo sobre los analgésicos, dado que el nivel de dolor previo al tratamiento tiene gran influencia sobre la capacidad del paciente de discriminar entre el tratamiento y el placebo.^18-20 Es evidente que si el sujeto no siente dolor, cualquier tratamiento analgésico resultará igualmente efectivo y será imposible medir la diferencia entre dos tratamientos. A pesar de este hecho, numerosos ECA acerca de la eficacia de los analgésicos no controlaron las características del dolor al inicio. Este puede ser típicamente el caso de los ensayos sobre el uso de analgésicos en el posoperatorio, en los cuales los pacientes son asignados al azar y reciben un placebo o diversos analgésicos de prueba antes de que sientan dolor y puedan ser evaluados. En el modelo de dolor usado en nuestros estudios, un tercio de las personas nunca requirió analgésicos.²¹ Esa evaluación fue posible a partir de la colocación de un catéter intraarticular en la rodilla, después de un procedimiento artroscópico en dicha articulación y mientras el paciente se encontraba aún bajo los efectos de la anestesia (figura 1). Se observó el curso natural del dolor posoperatorio sin tratamiento hasta la inclusión de los individuos por presentar dolor moderado o intenso, o su exclusión si el dolor estaba ausente o era leve en el momento de la evaluación inicial.²² Los ensayos en los cuales el fármaco de prueba se administra a los pacientes de manera profiláctica, con frecuencia denominados como de diseño “preventivo”, pueden tener baja sensibilidad cuando una proporción importante de los sujetos presenta solo dolor leve después de la cirugía. Incluso analgésicos con efecto demostrado sobre el dolor moderado o intenso pueden resultar estadísticamente similares al placebo si la desviación estándar es amplia y el tamaño de la muestra, pequeño. Es posible aumentar el tamaño de la muestra, pero esta medida puede ser insuficiente en el caso de que muchos pacientes en verdad no requieran anlgesia. Por otra parte, la inclusión de las personas con dolor moderado o grave y la exclusión de aquellas con dolor leve o ausente, aumentará el poder estadístico y reducirá el tamaño necesario de la muestra.²³

Figura 1. Técnica del catéter intraarticular. Luego de la inserción lateral de una aguja 18 G, se coloca un catéter intraarticular, con confirmación artroscópica al final de la operación. De: Pain 2003;104:25-34. Rosseland LA, Stubhaug A, Sandberg L, Breivik H. Intra-articular (IA) catheter administration of postoperative analgesics. A new trial design allows evaluation of baseline pain, demonstrates large variation in need of analgesics, and finds no analgesic effect of IA ketamine compared with IA saline. Con autorización de Elsevier.

La sensibilidad de un ensayo define su capacidad para detectar alguna diferencia entre un nuevo tratamiento y el placebo o un fármaco activo conocido, o entre 2 dosis del mismo agente farmacológico activo.²⁴ La sensibilidad negativa es la capacidad de un estudio para detectar que una droga de prueba es mejor que el placebo; la sensibilidad positiva es su capacidad para detectar alguna diferencia en el efecto entre 2 fármacos activos con distinta potencia. En ensayos acerca del dolor dental agudo, Breivik y col. registraron que la inclusión únicamente de los pacientes con dicho síntoma de intensidad moderada a grave, permitía disminuir la varianza y reducir notablemente el tamaño de la muestra.²⁵ En ese estudio en pacientes específicamente seleccionados, con dolor intenso de base, fue suficiente un grupo de 10 individuos para mostrar diferencias clínica y estadísticamente significativas con el agente de prueba.


La artroscopia de rodilla como modelo de dolor

El efecto periférico de pequeñas dosis de morfina fue demostrado en animales hace más de 30 años.²⁶ En 1990, los ensayos iniciales en seres humanos indicaron que el efecto analgésico era adecuado y prolongado, después de la artroscopia de rodilla.²⁷ En esos trabajos se administró morfina intraarticular al finalizar la cirugía, antes de que el paciente pudiera presentar dolor alguno. En una serie de ECA probamos la eficacia analgésica de la morfina^28,29 y la ketamina²² administradas por vía periférica, comparadas con un placebo. También investigamos la analgesia con placebo en la misma población.³⁰ El resultado más interesante de estos estudios fue el hecho de que las mujeres refirieron más dolor luego de la artroscopia de rodilla que los hombres.³¹ En la presente revisión, la atención se centrará en la historia de ese hallazgo y en su posible repercusión para los ensayos sobre el dolor agudo.


Materiales y métodos

Se realizaron cuatro ensayos aleatorizados, controlados con placebo, sobre la analgesia intraarticular (n total = 280). Los protocolos de estudio fueron aprobados por el Regional Medical Research Ethics Committee del sur de Noruega y por la Norwegian Medicines Control Agency. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los participantes antes de la cirugía. Los pacientes correspondieron a los grupos ASA 1 y 2, tenían más de 18 años y recibieron procedimientos artroscópicos ambulatorios de rodilla programados. No se incluyeron las personas a quienes se les realizó reconstrucción del ligamento cruzado anterior mediante artroscopia. En los cuatro ensayos se utilizó la técnica del catéter intraarticular (figura 1). La inyección intraarticular (IA) se realizó a través de un catéter 20 gauge (conjunto Perifix® para anestesia epidural, Braun, Melsungen, Alemania). Dicho catéter se colocó en la rodilla tratada, con la punta localizada a nivel IA según confirmación artroscópica.

En el primer estudio, los pacientes recibieron medicación previa, consitente en 0.10 a 0.15 mg/kg de diazepam (Valium®, Roche, Basilea, Suiza) por vía oral. La anestesia general se indujo con alfentanilo en dosis de 0.01 mg/kg (Rapifen®, Janssen-Cilag, Beerse, Bélgica) y propofol en dosis de 2 mg/kg (Diprivan®, Astra-Zeneca, Caponago, Italia), y se mantuvo con sevoflurano (Sevorane®, Abbot, North Chicago, EE.UU.) en 70% de N₂O; se colocó una mascarilla laríngea. No se proporcionó analgesia adicional durante la artroscopia ni al finalizar la cirugía.²²

En el segundo ensayo no se administró medicación previa a los pacientes. La anestesia general se indujo y se mantuvo con 0.3 μg/kg/min de remifentanilo (Ultiva®, Glaxo, Durham, Reino Unido) y con infusión controlada de propofol. Se colocó mascarilla laríngea. No se administró analgesia adicional durante el procedimiento.

En el tercer y el cuarto estudio, los participantes tampoco recibieron medicación prequirúrgica. Se indujo la anestesia general con remifentanilo en dosis de 0.3 μg/kg/min y propofol, 1.5 a 2 mg/kg, y se la mantuvo con los mismos agentes combinados con N₂O y O₂ entre el 30% y el 50%. También se colocó mascarilla laríngea. No se administró analgesia adicional durante la artroscopia.

Antes de la cirugía se informó a los participantes que se calificaría la intensidad del dolor de acuerdo con una esala verbal de 5 puntos (0 = sin dolor, 1 = dolor leve, 2 = dolor moderado, 3 = dolor grave y 4 = dolor intolerable) y con una escala analógica visual (EAV) de 0 a 100 mm (0 = sin dolor, 100 = el peor dolor imaginable). Se notificó a las personas acerca de la posibilidad de presentar dolor posoperatorio y se les solicitó que informaran la necesidad de analgésicos. Se invitó a los pacientes a calificar el dolor posoperatorio temprano en la escala verbal en intervalos de aproximadamente 10 minutos. Ante la presencia de dolor moderado o grave, se calificó también su intensidad en la EAV de 0 a 100 mm en idénticas condiciones y se incluyó al paciente en un ECA sobre los analgésicos intraarticulares. Aquellos que no informaron necesidad alguna de analgesia dentro de la primera hora del posoperatorio (o de las 2 horas, en el primer estudio) proporcionaron la puntuación final de la intensidad del dolor 1 hora después de la cirugía (o 2 horas después en el estudio 1).

En todos los ensayos se registró el tiempo hasta la inclusión. Los pacientes que sólo refirieron dolor leve o que no manifestaron dolor fueron excluidos y se les aplicó la EAV a las 2 horas en el primer ensayo, en tanto que en los estudios 2 a 4 se hizo luego de 1 hora. Esos pacientes recibieron medicación oral de rescate cuando lo solicitaron. Quienes presentaron dolor intolerable tampoco fueron incluidos y recibieron morfina por vía intravenosa inmediatemente (n = 3, 1 varón y 2 mujeres). Los participantes del primer estudio que refirieron dolor leve o ausente debían continuar con el registro de la intensidad del dolor y la utilización de medicación de rescate durante 32 horas.²²

La gravedad del dolor posoperatorio entre varones y mujeres se comparó estadísticamente mediante el análisis de chi cuadrado de Pearson. La diferencia en la intensidad del dolor entre ambos sexos luego de la medicación de rescate (400 mg de ibuprofeno por vía oral) se analizó según la prueba de Mann-Whitney. Para evaluar el cambio en el dolor en función del tiempo se utilizó el procedimiento del MIXED MODEL del programa informático SPSS®, versión 12 (Statistical Packages for the Social Sciences, Chicago, EE.UU.).


Resultados y discusión

Con el modelo clínico de nuestra investigación evaluamos el dolor posoperatorio temprano luego de procedimientos artroscópicos de rodilla. Al final de la cirugía dejamos colocado un catéter permanente a nivel articular en la rodilla (figura 1), controlamos la totalidad de los pacientes y les preguntamos si presentaban dolor y necesitaban analgésicos.²² En el primer estudio descubrimos que muchos pacientes no requerían analgesia, que las personas con dolor moderado o grave recibían alivio del síntoma tanto con el tratamiento activo como con el pacebo (solución salina), ambos intraarticulares, pero que un tercer grupo que recibió ketamina por vía sistémica como control activo lograba alivio significativamente mayor del dolor (figura 2).²² Estos resultados demostraron la sensibilidad interna del modelo de dolor.

Figura 2. Puntuaciones de alivio del dolor (escala verbal: 0 = ningún alivio, 4 = alivio total) en los tres grupos de tratamiento (promedio y DE); KIA (10 mg de ketamina en 10 ml de solución salina intraarticular, 1 ml de sol. salina intramuscular); KIM (10 mg de ketamina en 1 ml de sol. salina intramuscular, 10 ml de sol. salina intraarticular); SIA (10 ml de sol. salina intraarticular, 1 ml de sol. salina intramuscular) en los puntos temporales de registro a los 15, 30, 45, 60 y 90 minutos (p = 0.026).

También encontramos diferencias en la incidencia y la gravedad del dolor posoperatorio entre los varones y las mujeres. Con posterioridad a ese estudio, pudimos confirmar dicho hallazgo en tres ensayos adicionales.^29,30,32 Los pacientes recibieron anestesia general sin ningún analgésico de efecto prolongado. El 66% de los individuos presentó dolor moderado o intenso durante las 2 primeras horas del posoperatorio y fueron incluidos en un ECA sobre el uso de analgésicos intraarticulares. Si se hubieran incluido todos los pacientes, la varianza hubiera sido mayor. Tal fue el caso de todos los otros ensayos publicados acerca de la analgesia intraarticular, ya que el fármaco en estudio se administró al final de la cirugía, antes de que pudiera presentarse dolor. Los participantes con dolor moderado refirieron una intensidad mismo correspondiente a 55 mm en la EAV en el momento de su inclusión, y la desviación estándar fue 15. Por lo tanto, la varianza fue mucho menor en nuestro estudio que la esperada en los trabajos con diseño “preventivo”.

Respecto de la diferencia entre varones y mujeres, el análisis de los cuatro ensayos en los que se utilizó el catéter intraarticular confirmó el hallazgo inicial. Las mujeres refirieron más dolor luego de la artroscopia de rodilla que los hombres, y la diferencia fue estadísticamente significativa (tabla 1). El sexo femenino resultó el único factor con significación; el uso de torniquete perioperatorio, el tipo de procedimiento artroscópico, la duración de la cirugía o la anestesia no tuvieron ninguna repercusión sobre el dolor posoperatorio. La puntuación en la EAV correspondiente al dolor moderado o intenso fue similar en ambos sexos.







¿Cuál es la trascendencia de estos hallazgos para los estudios sobre la analgesia intraarticular? Nuestros resultados indican que si la intensidad del dolor informada luego de procedimientos artroscópicos de rodilla es baja, podría deberse a la evolución natural en lugar de ser un efecto del fármaco en estudio. La distribución asimétrica de los pacientes con curso natural con escaso dolor posoperatorio entre los grupos de tratamiento podría fácilmente interpretarse de manera errónea como un efecto del tratamiento. Es más, nuestros resultados demuestran que el sexo es un indicador de la distribución asimétrica de la intensidad del dolor posoperatorio: si hubiera menos mujeres en el grupo de tratamiento en comparación con el del placebo, podría obtenerse la falsa impresión de algún efecto del tratamiento. No es necesario que la desigualdad en la distribución por sexos sea estadísticamente significativa. Sólo unos pocos pacientes más con dolor intenso en el grupo del placebo pueden incrementar la intensidad promedio del dolor de modo tal que el resultado sería influido estadísticamente.²¹

Desconocemos la explicación de esta diferencia altamente significativa entre los sexos. Hallazgos recientes de otro ensayo clínico realizado por nuestro grupo de investigación constataron una correlación entre la presencia de dolor agudo luego del procedimiento artroscópico de rodilla y la concentración de prostaglandina E₂ en el líquido sinovial (Rosseland LA, comunicación personal).³³ Puede existir alguna diferencia específica según el sexo en la respuesta inflamatoria posterior a la cirugía artroscópica de rodilla, pero esta posibilidad debería probarse en ensayos clínicos futuros. Kim y col. demostraron una divergencia significativa entre los sexos en la respuesta al dolor según modelos experimentales, tales como la prueba de presión en frío y estímulo térmico; sin embargo, no se observó lo mismo en un subgrupo de individuos luego de cirugía en la cavidad oral.³⁴ La ausencia de diferencias en la respuesta a una intervención inflamatoria estandarizada también se observó en el análisis del alivio del dolor luego que el analgésico de rescate tuviera efecto, según los datos de nuestros pacientes. Todos los participantes de nuestros estudios recibieron 400 mg de ibuprofeno por vía oral, según requerimiento. El descenso de la intensidad del dolor a los 30 minutos fue similar en ambos sexos (figura 3).

Figura 3. Diferencia en la intensidad del dolor entre varones y mujeres (escala analógica visual, 0 a 100 mm) antes y 30 minutos después de 400 mg de ibuprofeno, promedio y DE.

¿Cuáles son las consecuencias para los ensayos acerca del dolor agudo? Debe registrarse el dolor inicial y es preferible, en los estudios sobre la analgesia intraarticular, incluir a los pacientes una vez registrada la presencia de dolor importante de base. Dado que los varones y las mujeres muestran diferencias, ambos sexos deben estar igualmente representados en los grupos de estudio. De manera ideal, la asignación al azar debe incluir la estratificación según el sexo. Es importante que la muestra tenga un tamaño suficiente, pero no debe constituir un problema considerable si la varianza es baja. Si se incluyeran solamente los pacientes con dolor moderado o intenso, la sensibilidad del ensayo sería suficiente aun con la inclusión de un número moderado de individuos en cada grupo. Sin embargo, siempre existen factores de confusión desconocidos, por lo que resulta prudente incluir al menos 30 personas en cada grupo.

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