Multiple Symmetrical Lipomatosis

Abstract
Multiple symmetrical lipomatosis (MSL) is a rare disorder characterized by symmetrical growth of painless non encapsulated lipomata. The lipomata are predominantly located around the neck, shoulder girdle and proximal upper arms and legs with regularly excluding the face, the forearms and thighs. The onset of the disease is usually the middle-age with a predominance of the male sex. The majority of the patients have or have had a history of high ethanol intake. There is a small group of familial cases. In ultrastructural analysis the adipocytes within the lipomata show characteristics of brown adipose tissue rather than white adipose tissue. Concerning the etiology different theories exist. Most recently a defective sympathetic signalling resulting in altered proliferation and differentiation of adipocytes has been proposed. The disease can be associated with neuropathy, hepatopathy, hyperuricemia and malignant tumours of the oropharyngeal tract. Adipose tissue growth can cause obstructive sleep apnea syndrome, dyspnea, dysphagia and compression of the great cervical and mediastinal vessels. Dietary treatment does not have any impact on lipomatous tissue growth. Surgical removal is the only proven means of therapy, but complete removal is difficult and relapses are seen. There can be seen a significant higher mortality in MSL patients.

Key words
Multiple symmetrical lipomatosis, lipomata, adipose tissue, adipocytes, obesity

Artículo completo
Introducción

La lipomatosis simétrica múltiple (LSM) es un tipo poco frecuente de obesidad. Ingresa en los anales de la medicina moderna en 1846, cuando Benjamin Brodie describió por primera vez los aspectos típicos de la enfermedad.¹ Pero en la historia antigua se pueden encontrar ejemplos de lipomatosis simétrica. La imagen de la “reina de Punt”, en la tumba de la reina Hatshepsut, en Deir el-Bahari, Egipto (1450 a.C.), es considerada por algunos autores como uno de los primeros ejemplos documentados de esta entidad.² Al informe de Brodie le siguió un número importante de informes de casos.

En la literatura pueden encontrarse varios sinónimos confusos. Por ejemplo, síndrome de Launois-Bensaude, enfermedad de Brodie tipo II, enfermedad de Madelung, cuello graso de Madelung, lipoma difuso cervical, lipoma anular del cuello, adenolipomatosis simétrica, enfermedad de Buschke tipo II, lipomatosis simple indolora, lipomatosis benigna simétrica o lipomatosis simétrica difusa. En los últimos años, el término lipomatosis simétrica múltiple fue aceptado por la mayoría de los autores.

Desde 1846 hasta la fecha se publicaron más de 400 casos.3-5 Aún sabemos poco acerca de la frecuencia de la enfermedad. Algunos autores consideran que es un trastorno de muy baja frecuencia⁶ pero probablemente su incidencia real está subestimada. Podría haber un número mayor de casos mal diagnosticados, como la obesidad inducida por la sobrenutrición. Enzi calculó una incidencia de 4:100 000 en la población masculina italiana.⁷ Informes de casos recientes indican que la enfermedad no sólo se observa en los países de Europa occidental y de Norteamérica, sino que puede presentarse en todo el mundo y en todas las razas. Por ejemplo, hay informes de casos en Rusia, China, Corea y Japón,^8-13 un estadounidense de raza negra,¹⁴ un indio¹⁵ y un individuo con 25% de ascendencia maorí.¹⁶

La mayoría de los casos de LSM muestran un patrón de incidencia esporádica,¹⁷ muy asociada con el abuso de alcohol, pasado o actual. Pero hasta la fecha también se informó un número de casos familiares que sugieren una forma hereditaria de la enfermedad. En casi todos estos casos se propusieron mecanismos autonómicos recesivos.^18,19 No obstante, se describió sólo un caso de LSM heredada por vía materna, el cual se caracteriza por una herencia mediada por el ADN mitocondrial. Este caso demuestra que existe una asociación con una mutación puntiforme del ADN mitocondrial en la posición 8344. Este es un defecto conocido por asociarse frecuentemente con la enfermedad mitocondrial denominada síndrome MERRF (epilepsia mioclónica asociada con fibras rojas rasgadas [myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers]).²⁰ Todavía se desconoce la posible predisposición genética de los casos esporádicos de LSM.²¹

Otra forma esporádica de lipomatosis similar a la LSM se observa en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tratados con la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA).

La lipomatosis simétrica múltiple es una enfermedad de la madurez. La edad promedio de inicio es de 41.8 ± 11.4 años con un intervalo de 22 a 74 años.²² El comienzo temprano es poco frecuente y se observa en los casos familiares de LSM^23-25 o asociado a citopatía mitrocondrial.²⁵ La enfermedad se presenta predominantemente en los varones²² y, según la literatura, la relación varones-mujeres oscila entre 4:1 y 30:1.⁶


Aspectos clínicos

De acuerdo con su etiología, los pacientes se clasifican en cinco grupos diferentes: 1) LSM idiopática, 2) LSM inducida por etanol, 3) LSM hereditaria o familiar, 4) LSM asociada con alteraciones del ADN mitocondrial y 5) LSM inducida por drogas. Las características clínicas de este grupo heterogéneo pueden describirse como similares pero no idénticas. Los pacientes afectados tienen en común la distribución simétrica de las masas lipomatosas,^{3,18,20,22,26} pero el grado de las manifestaciones clínicas varía, incluso se observan grandes variaciones dentro de cada grupo de LSM.^3,27

Para describir las características clínicas se pueden utilizar las clasificaciones de Enzi o de Donhauser. La primera distingue dos tipos, el I se caracteriza por tumores grasos que mantienen el aspecto de masas voluminosas redondeadas de diferente tamaño, bien circunscriptas y localizadas en la parte superior del cuerpo. El crecimiento de estas masas es lento y el tejido lipomatoso frecuentemente se distribuye en las zonas profundas. El tejido adiposo no afectado generalmente está reducido e incluso atrófico. En la lipomatosis tipo II, el tejido lipomatoso se extiende y penetra en la capa grasa subcutánea del tórax, abdomen, brazos y piernas, lo que hace que los pacientes tengan el aspecto de un cuadro de obesidad simple. En estos individuos el índice de masa corporal (IMC) tiende a ser elevado.³

En la clasificación de Donhauser se distinguen tres tipos. El tipo I es el denominado en collarín. Es una lipomatosis localizada, también denominada cuello graso de Madelung. El tipo II se lo conoce como de cintura escapular o seudoatlético (figuras 1 a 3). El tipo III o de cadera-cintura también es llamado tipo ginoide.²⁷

Las localizaciones más frecuentes de las masas lipomatosas subcutáneas son el área submentoniana (92.3%), la región de la nuca (67.7%), las áreas dorsal y deltoidea (54.8%), el abdomen (45.2%), la parte proximal del brazo (41.9%), la región mamaria (32.3%) y la parte proximal de las piernas (19.4%).²² También se observaron localizaciones poco frecuentes en las regiones laríngea y escrotal.²⁸

Muchas enfermedades deben ser tenidas en cuenta para el diagnóstico diferencial, especialmente durante las primeras etapas de la enfermedad. Estas son la obesidad simple, obesidad zonal femenina, enfermedad mórbida de Cushing, lipomatosis dolorosa (morbus dercum), lipomas múltiples hereditarios, neurolipomatosis de Alsberg, lipomatosis nodular de Krabbe-Bartels, lipomatosis de Touraine-Renault, seudolipomatosis de Verneuil-Potain, neurofibromatosis generalizada de Von Recklinghausen, síndrome de Frölich, enfermedades linfoproliferativas, metástasis de los nódulos linfáticos, tumores de tiroides, quistes cervicales, hemangioma, lipomixangioma y neurofibroma.^29-31

Figura 1.

Figura 2.

Figuras 1 a 3. Mujer y varón con tipo seudoatlético.

Aspectos metabólicos y complicaciones

Las alteraciones del metabolismo lipídico constituyen un aspecto del síndrome metabólico frecuentemente asociado a la obesidad troncal. Estas alteraciones observadas en la obesidad simple son la hipertrigliceridemia, aumento de las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad (LDL), disminución de lipoproteínas de alta densidad (HDL), hiperleptinemia, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina.^32,33 En 1983, Enzi y col. estudiaron un grupo de 15 pacientes con LSM e individualizaron cuatro pacientes con hiperlipoproteinemia tipo IV y dos con el tipo V (según Frederickson).³⁴ Los triglicéridos plasmáticos no aumentaron significativamente y el promedio de los niveles de colesterol fue normal. Los valores de los fosfolípidos plasmáticos fueron significativamente superiores y los niveles del LDL total, significativamente inferiores en comparación con los controles. Al aumentar constantemente los niveles de HDL, HDL2 y apolipoproteína A-I (apoA-I), Enzi y col. postularon que los pacientes con LSM poseían un tipo primario de hiperalfalipoproteinemia.³⁴

En los últimos años, el tejido adiposo blanco se describió como un órgano endocrino muy activo y con una variedad de productos de secreción con actividad biológica sustancial.^35-37 Hasta el momento, la leptina es la adipocitoquina mejor descrita y se correlaciona con los depósitos grasos. En 2002, nuestro grupo de estudio comunicó que en una serie de tres pacientes con LSM, el aumento del IMC se correlacionaba con la elevación de los niveles séricos de leptina en comparación con controles apareados por el IMC.³⁸ En 2004 Haap y col. publicaron resultados similares.³⁹ Por el contrario, en 2003, Nisolo y col. describieron que los niveles circulantes de leptina de los pacientes con LSM fueron similares a los de individuos con peso normal.⁴⁰

La adiponectina es otra hormona sintetizada por los adipocitos que mejora la tolerancia a la glucosa al aumentar la sensibilidad a la insulina.³⁶ Los dos casos comunicados de pacientes con LSM mostraron niveles de adiponectina similares (IMC = 29.5 kg/m²) y elevados (IMC = 21 kg/m²) en comparación con controles apareados por IMC.³⁹

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) también se libera por el tejido adiposo y su expresión está notoriamente aumentada en la obesidad. En 2003, Nisoli y col. comunicaron que los niveles del ARNm del TNF-alfa del tejido lipomatoso fueron comparables a los observados en la grasa no lipomatosa.⁴⁰

En muchos casos de LSM se informó intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2 manifiesta^11,27,32,38 y la alteración del metabolismo de la glucosa se consideró una patología metabólica característica de los pacientes con LSM. Sin embargo, muchos estudios llevados a cabo con un número importante de pacientes mostraron pocos individuos con diabetes 2 declarada.^3,11,22 La prevalencia de la diabetes tipo 2 en los pacientes con LSM puede ser calculada en un 10%, valor que corresponde a la prevalencia esperada para la población masculina de edad media.²² Algunos pacientes con LSM tienen resistencia a la insulina pero un número significativo de individuos no está afectado por este rasgo distintivo del síndrome metabólico.^39,40

En los pacientes con LSM no se observaron alteraciones de las funciones tiroidea, suprarrenal, hipofisaria o testicular,³ ni disfunciones del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal.^41,32

Aunque la LSM es frecuentemente considerada un tipo de obesidad, puede asociarse con sobrepeso, peso normal o peso bajo.^22,42

Es destacable que las complicaciones ateroscleróticas desempeñarían un papel poco importante en esta enfermedad.²² Esto podía deberse al aumento de las HDL y el descenso de las LDL en los pacientes con LSM. Por otra parte, no se comunicaron asociaciones con la hipertensión, otro factor de riesgo cardiovascular principal.

Con relación a las alteraciones hepáticas y la anemia macrocítica, no se encontraron diferencias en las pruebas de funcionalidad hepática, niveles de ácido fólico y recuentos hematimétricos entre los pacientes con LSM bebedores, bebedores moderados y los controles. Entre los bebedores pertinaces se observaron valores anormales, los cuales recuperaron rápidamente la funcionalidad hepática cuando suspendieron la ingesta de alcohol.⁷ Esta observación sugiere una relación entre el consumo de etanol y las alteraciones hepáticas, pero parece que la LSM sola, sin abuso continuo de alcohol, no induce patología hepática per se.³ Además, no pudieron establecerse asociaciones entre la LSM y la disfunción del metabolismo de las purinas.³

En la mayoría de estos pacientes se observan síntomas de neuropatía periférica, central y autonómica.^3,17 Este cuadro es una causa importante de incapacidad grave.¹⁶ La elevada mortalidad mostrada por los pacientes con LSM, en comparación con los controles no afectados, podría deberse a la neuropatía autonómica.^3,16,17,43 La neuropatía periférica se presenta fundamentalmente como una afección sensorial y motora de los miembros inferiores. Los síntomas varían desde hipoestesia, hipoalgesia, pérdida leve de la sensación vibratoria, disminución o ausencia de los reflejos tendinosos profundos, úlceras plantares crónicas hasta neuromioatrofias distales y neuroartropatías limitantes.^3,17

La alteración del sistema nervioso autónomo se caracteriza por taquicardia de reposo, anhidrosis, hiperhidrosis, sudoración, síndrome aurículotemporal (o de Frey) e impotencia.^3,7,16 La ataxia cerebelosa es el hallazgo neuropático más frecuente.¹⁷ En la mayoría de los pacientes, las manifestaciones neurológicas ocurren muchos años después de la formación de los tumores lipídicos. Pareciera existir una relación entre la gravedad de los síntomas y la duración de la enfermedad.⁷ Los síntomas neurológicos son similares a los observados en el alcoholismo. Pero los hallazgos ultraestructurales y la existencia de neuropatías en pacientes que no consumen alcohol desalentaron la teoría de que esta enfermedad es simplemente una secuela del alcoholismo.^16-18 El cuadro histopatológico típico de la polineuropatía inducida por el etanol es la degeneración axonal,^16,44 y en las biopsias de los pacientes con LSM se observa una lenta atrofia axonal progresiva, lo que orienta a un defecto de las neuronas centrales. Las alteraciones autonómicas como la sudoroación, taquicardia de reposo e impotencia se consideran factores pronósticos desfavorables, debido a su asociación con la muerte súbita.⁴⁵ Las complicaciones que resultan del crecimiento tisular son poco placenteras, si bien los lipomas por sí mismos no causan dolor, debido a la inflamación de los tumores, el eritema y la livedo reticularis inducidas por la tensión de la piel.²⁷ Las masas lipomatosas pueden causar compresión de las estructuras cervicales y mediastinales⁴² y provocar ronquidos, apnea obstructiva del sueño y ronquera. Además, puede reducirse la movilidad de la cabeza y extremidades y los pacientes pueden padecer alteraciones para hablar y comer. Algunas condiciones como disnea, disfagia y el síndrome de compresión de la vena cava superior pueden requerir la intervención quirúrgica.^22,32

La degeneración maligna del tejido tisular es extremadamente poco frecuente.^46,47 Existen pocos casos documentados de informes de casos de transformación maligna a liposarcoma.^48,49 Algunos autores comunicaron una prevalencia elevada de tumores malignos del tracto orofaríngeo superior pero podría deberse al aumento de la prevalencia de alcoholismo y tabaquismo en el grupo de pacientes estudiado.¹⁰ No obstante, en los individuos con síntomas aéreo-digestivos, debe descartarse un carcinoma antes de atribuir este cuadro a la compresión grasa.


Características histológicas y fisiopatológicas

En los humanos, se distingue el tejido adiposo blanco del marrón. El tejido adiposo blanco se caracteriza por el elevado contenido lipídico y en los adultos representa el tipo predominante. La obesidad simple es una enfermedad del tejido adiposo blanco.^50,51 El tejido marrón (“grasa parda”) consiste en adipocitos con múltiples vacuolas y el color marrón se debe al elevado contenido de mitocondrias. Este tejido desempeña un papel fundamental en la termorregulación.⁵⁰ La proteína no acoplada 1 (UCP-1) contribuye a esta función del tejido adiposo. El en el feto humano y en el neonato, la grasa parda compromete hasta el 70% de las grasas totales.⁴¹ Con el aumento de la edad, este tejido se transforma en tejido adiposo blanco aunque una cantidad significativa de adipocitos pardos pueden existir a lo largo de la vida.^52,53 En 1974, Kodish y col.⁵ fueron los primeros en sugerir las semejanzas existentes en la distribución de la grasa parda de los neonatos y la del tejido lipomatoso de la LSM. Si bien con microscopia óptica los adipocitos de la LSM parecen células monovacuolares maduras, el análisis ultraestructural muestra vacuolas múltiples similares a la de los adipocitos del tejido adiposo marrón.⁴⁶ Además, se pudo demostrar que los adipocitos de la LSM expresan la UCP-1.⁴⁰ El tamaño promedio de estas células es más pequeño que el de los adipocitos normales,⁴⁶ lo que sugiere que la LSM se presenta como una forma hiperplásica de obesidad acompañada por el crecimiento del tejido lipomatoso merced a la proliferación celular y diferenciación de los preadipocitos o por mecanismos similares a los neoplásicos,^46,54 si bien la transformación maligna del tejido lipomatoso es extremadamente poco frecuente,⁴⁹ como se mencionó anteriormente.

En resumen, la LMS podría originarse en la proliferación casi neoplásica de los adipocitos blancos diferenciados o en remanentes del tejido pardo.^40,46

Hasta el momento existen distintas teorías que describen la fisiopatología de la LSM. Algunos autores postularon la existencia de una regulación simpática defectuosa. Kodish y col. sugirieron la desnervación del tejido lipomatoso.⁴¹ En 1977, Enzi y col. observaron la falta casi completa de la respuesta lipolítica a las catecolaminas.⁵⁵ Estudios posteriores arrojaron resultados distintos.^15,56

No está claro si estas diferencias se debieron a poblaciones disímiles de pacientes o a métodos distintos.⁵⁴ En 2003, Nisoli y col. presentaron nuevos datos muy interesantes. Las investigaciones revelaron la alteración de la señalización simpática en el tejido lipomatoso, lo que indujo la desregulación de la proliferación y diferenciación de los adipocitos en la LSM, más que una falla en la lipólisis.^40,57

En algunos casos de LSM, especialmente en las formas familiares y hereditarias, existiría un defecto en el ADN mitocondrial.^58,59 Un ejemplo está dado por el síndrome MERRF,⁶⁰ aunque también existen grupos de pacientes que no poseen características de este síndrome pero presentan defectos del ADN mitocondrial.⁴⁰ Por otra parte, existen formas de LSM familiar o hereditaria que no presentan alteraciones de esta estructura molecular.^17,19,61

La asociación con el alcoholismo en 60% a 90% de los casos forjó distintas teorías relativas al potencial fisiopatológico del alcohol. Se sabe que el consumo prolongado de etanol disminuye la síntesis de proteínas mitocondriales.⁶² Alternativamente, el alcohol induce la generación de radicales libres y especies reactivas del oxígeno.⁶³ Además, se observa la degradación y depleción del ADN mitocondrial del cerebro, músculo cardíaco y esquelético.⁶³ Huttunen y Kortelainen demostraron que el consumo prologado afectaba el crecimiento del tejido adiposo marrón. Estos hallazgos sugieren la proliferación y diferenciación, inducida por el alcohol, de las células precursoras en adipocitos pardos.⁶⁴

Los estudios llevados a cabo en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que presentaron algunas características de la LSM cuando recibieron TARGA, indicaron que existen formas de la enfermedad que están determinadas genéticamente y variedades que se manifiestan ante la presencia de agentes tóxicos.^21,65-68


Opciones terapéuticas

La lipomatosis simétrica múltiple puede considerarse una enfermedad crónica de progresión lenta. Nunca se observó que los tumores desaparecieran completamente, si bien en algunos pocos casos éstos casi no pudieron ser reconocidos.⁶⁹ Además de las complicaciones físicas debidas al crecimiento tisular, muchos pacientes se enfrentan con dilemas cosméticos y psicológicos ya que se avergüenzan de su apariencia física.⁴² Incluso estos problemas psicológicos pueden culminar con el suicidio. Para los pacientes, la información respecto de su diagnóstico puede resultar en un alivio parcial. Obtienen una explicación de por qué los esfuerzos dietéticos, que muchos realizan durante años, no son efectivos.

A diferencia de la obesidad simple, las medidas dietéticas no tienen efecto alguno sobre la enfermedad.^30,42 Incluso la caquexia debida a, por ejemplo, un carcinoma metastásico avanzado no reduce el tamaño de los lipomas.^30,70 Se observó que la abstinencia de alcohol es parcialmente efectiva en la LSM^22,71 y que el incremento del consumo resultó en un aumento progresivo de los depósitos grasos subcutáneos.²² Smola y col. comunicaron recaídas de la enfermedad luego de la resección quirúrgica solamente en aquellos casos en que se continuó el consumo elevado de alcohol.⁷²

Hasta el momento, el tratamiento médico no es exitoso.⁷⁰ En 1987, Leung y col. informaron acerca del efecto terapéutico significativo del salbutamol oral en un individuo.¹⁵ Un importante efecto colateral que podría motivar la interrupción del tratamiento es la taquicardia. En 2001, Fisher y col. comunicaron la regresión de los lipomas luego de la inyección accidental de enoxaparina.⁷³

El tratamiento de elección es la resección quirúrgica. Existen varios estudios que incluyeron un número relativamente importante de pacientes.^42,48,74,75 Se realizaron liposucciones o lipectomías según el tamaño y la localización de los tumores. La eficacia de ambos métodos es comparable y depende de que se escoja el más adecuado.⁷⁶ El cirujano se enfrenta con varios problemas. Las masas lipomatososas penetran en las estructuras vecinas, lo que hace dificultosa la remoción completa. La diferenciación intraquirúrgica del tejido adiposo fisiológico puede ser difícil.⁷² El tejido remanente posquirúrgico puede permanecer quiescente durante períodos prolongados o también puede crecer rápidamente e inducir la recaída de la enfermedad.⁴² Estudios recientes que combinaron la lipectomía con la liposucción mostraron resultados adecuados.


Conclusión

La lipomatosis simétrica múltiple es una enfermedad poco frecuente con características clínicas definidas si bien se presenta en un grupo heterogéneo de pacientes. Aunque los individuos presentan características histológicas similares, todavía se desconoce la etiología de la enfermedad. La LSM es un ejemplo claro de la necesidad de equipos interdisciplinarios que revelen los secretos de esta enfermedad compleja.

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