INVERTED PAPILOMA - BENIGN UROTELIAL NEOFORMATION?

Abstract
Inverted papilomas are rare urotelial neoformations, which account for 2.2% to 4.5% of urotelial neoplasms (benign or malignant). Most of them have vesical location, namely on the trigonal area, although there are cases which have been described along the whole of the urinary excretory system. In spite of the well defined histological criteria, their origin is not entirely understood. Considered as benign tumors in the past, multiple evidence points out to the possibility of recurrence and to association with urotelial carcinomas, synchronic or metachronic, thus causing problems with the patient's follow-up. The distinction between inverted papilomas and urotelial carcinomas also poses problems, especially when located in the high excretory system, very often leading to aggressive, unnecessary surgical procedures with loss of kidney units. The authors present a critical review of the available literature on the etiology, clinical presentation, diagnostic criteria, treatment and prognostic aspects of this condition.

Key words
papilloma inverted, urothelium, carcinoma, oncology, bladder, urether

Artículo completo
Introdução

Os papilomas invertidos são lesões uroteliais pouco frequentes, responsáveis por cerca de 2.2% das neoplasias uroteliais (benignas e malignas). Esta lesão passou a ser denominada desta forma e reconhecida como entidade patológica autónoma desde que Potts e Hirst fizeram a sua descrição em 1963 (embora se aceite que uma descrição prévia havia sido realizada por Paschkis em 1927.

Apresentam localização maioritariamente vesical, embora tenham sido descritos noutras localizações ao longo do tracto urinário, nomeadamente bacinete, junção pielo-ureteral, ureter ou mesmo uretra anterior. Até ao presente momento aparecem relatados na literatura cerca de 1 000 casos, quase todos sob a forma de casos isolados ou pequenas séries. O diagnóstico é histológico, baseando-se em critérios bem definidos.


Discussão

O termo papiloma invertido foi usado para descrever uma neoformação vesical pela primeira vez por Potts e Hirst em 1963,¹ embora, de acordo com Andersom terá sido Paschkis que descreveu inicialmente a lesão, reportando quatro casos que denominou como tumores adenomatosos vesicais, apresentando as características hoje aceites para o diagnóstico destas lesões.^2,3

Trata-se de uma entidade patológica rara, estando descritos na literatura até ao momento cerca de 1 000 casos, maioritariamente sob a forma de casos isolados. As maiores séries correspondem a poucas de zenas de casos, abarcando períodos de tempo muito dilatados.^4-7 Numa série de 1 829 tumores uroteliais classificada por Kunze, apenas 2.2% correspondiam a papilomas invertidos.⁸ Autores como Tsujimura et al por seu lado apontam para valores da ordem dos 4.5%.⁹ Em todas as séries publicadas se verifica uma forte predominância pelo sexo masculino em relação ao feminino, variando entre 3:1 a 7:1, com valor médio de 5:1,¹⁰ o que contrasta com o carcinoma urotelial cuja relação se situa à volta de 2:1.

Habitualmente aparecem em pacientes na sexta ou sétima década de vida, mas podem ocorrer em qualquer idade, havendo mesmo casos descritos em crianças.^11,12 De qualquer modo, nas maiores séries publicadas, a grande maioria dos doentes apresentavam idades compreendidas entre os 50 e os 79 anos de idade.

A maioria dos casos descritos (cerca de 90%) corresponde a localização vesical, sobretudo ao nível do trígono, colo vesical e uretra prostática. Há no entanto casos descritos com lesões localizadas virtualmente em todas as possíveis localizações ao longo do excretor urinário, estando descritos casos envolvendo bacinete (7%), ureter, particularmente os terços médio e distal, e uretra (3%).^13-16 As lesões do excretor alto correspondem sensivelmente a cerca de 3% do total. Normalmente trata-se de lesões únicas, pequenas, compreendidas entre os 5 e os 30 mm. A localização multifocal está descrita em menos de 10% dos casos.^4,5

A forma de apresentação traduz-se normalmente por hematúria macroscópica ou sintomas urinários baixos de tipo obstrutivo, especialmente nos casos de lesões localizadas ao nível do trígono, colo vesical, uretra prostática ou mesmo uretra anterior,¹⁵ havendo inclusive um caso em que o próprio papiloma foi comprovadamente responsável por retenção urinária aguda por efeito de massa.¹³ Em muitas destas situações no entanto, as queixas urinárias obstrutivas são provavelmente o resultado de hipertrofia prostática concomitante ao invés de originadas pelo próprio papiloma.^10,17 Nos casos de lesões ureterais podem igualmente manifestar-se por lombalgia, embora seja mais frequente como forma de apresentação a hematúria. Podem igualmente cursar de forma assintomática.

Os achados radiológicos são perfeitamente inespecíficos, encontrando-se por vezes defeitos de subtracção (30% a 50% dos casos)¹⁰ ou aspectos sugestivos de obstrução infravesical, mais uma vez motivados por patologia concomitante. Noutros casos os estudos imagiológicos não revelam qualquer alteração. Os achados ecográficos são igualmente inespecíficos e indistinguíveis dos encontrados nos carcinomas uroteliais (figura 1).

Tabela 1. Critérios histológicos de diagnóstico de Henderson.

Tomado de: Xambre L, Prisco R, Lages R, Carreira F, Honavar M. Papilomas invertidos, casuística del servicio y revisión de la literatura. Actas Urol Esp 27 (8):605-610, 2003.

Tal como para todas as neoplasias vesicais, a endoscopia constitui o método diagnóstico de escolha. Estes tumores normalmente aparecem como pequenos nódulos elevados, sólidos ou por vezes pediculados apresentando base de implantação larga, de superfície lisa ou mamilonada, com a localização e dimensões já referidas. O aspecto papilar (próprio dos carcinomas de células de transição) não é característico já que o crescimento se faz de forma endofítica e o epitélio que os recobre é caracteristicamente normal.

Uma vez que os papilomas invertidos são recobertos por epitélio de transição normal e que o seu crescimento se faz no sentido intramural, a citologia urinária carece de valor no diagnóstico. A morfologia citológica é na maioria das situações normal ou apresenta alterações reacionais inespecíficas. Os poucos registos de citologias positivas correspondem a situações de tumores uroteliais síncronos, que são relativamente frequentes como veremos.

O diagnóstico é em última análise anatomo-patológico e assenta em critérios histológicos específicos descritos por Henderson¹⁸ (tabela 1). Os achados típicos são os de uma lesão polipóide recoberta por epitélio transicional normal. Por baixo desta superfície observam-se numerosas trabéculas, cordões ou maciços celulares comunicantes e interdigitantes envolvidos por um estroma de tecido conjuntivo laxo (figuras 2 e 3). As células apresentam um padrão monomórfico, mitoses raras ou ausentes, dando origem a aspectos de paliçada na periferia da lesão. Na região central podem ver-se cistos ou criptas comunicantes contendo material PAS positivo, dando-lhe um aspecto pseudoglandular adenomatoso. Apesar da existência de critérios histológicos bem estabelecidos, o diagnóstico diferencial com outras entidades é muitas vezes difícil, nomeadamente com situações de cistite cística, cistite glandular, ninhos de von Brunn. Mais problemático é o diagnóstico diferencial com carcinomas uroteliais de baixo grau, particularmente quando estes apresentam padrão de crescimento invertido, com óbvias implicações terapêuticas/prognósticas.

Figura 1. Papiloma invertido - achados ecográficos.

Tomado de: Xambre L, Prisco R, Lages R, Carreira F, Honavar M. Papilomas invertidos, casuística del servicio y revisión de la literatura. Actas Urol Esp 27 (8):605-610, 2003.

Figura 2. Papiloma invertido – neoformação de células uroteliais formando cordões na lâmina própria com alguns microquistos (Hematoxilina-eosina) .

Tomado de: Xambre L, Prisco R, Lages R, Carreira F, Honavar M. Papilomas invertidos, casuística del servicio y revisión de la literatura. Actas Urol Esp 27 (8):605-610, 2003.

Figura 3. Papiloma invertido – maior ampliação, demonstrando urotélio normal à superfície e células uroteliais subjacentes com atipia mínima (Hematoxilina-eosina) .

Tomado de: Xambre L, Prisco R, Lages R, Carreira F, Honavar M. Papilomas invertidos, casuística del servicio y revisión de la literatura. Actas Urol Esp 27 (8):605-610, 2003.

Kunze descreveu posteriormente dois tipos básicos de papilomas invertidos de acordo com o padrão de crescimento aos quais chamou glandular e trabecular, conferindo-lhe patogénese e prognósticos diferentes, aspectos que não se encontram aceitação universal.^8,19 O tipo trabecular caracteriza-se por apresentar cordões de células transicionais que se anastomosam em profundidade, elevando o epitélio de superfície e conferindo-lhe uma aparência pseudopolipoide. Por sua vez o tipo glandular designa a existência de ninhos de células uroteliais que rodeiam espaços pseudoglandulares, ocasionalmente em contacto com o epitélio superficial.¹⁴ Houve igualmente tentativas para definir uma classificação histopatológica para estas lesões, embora nenhuma delas se encontre amplamente em uso.²⁰

A etiologia dos papilomas invertidos permanece desconhecida. Na descrição inicial, Potts e Hirst sugeriram que estas lesões resultariam da transformação neoplásica das células basais das glândulas subtrigonais de Home ou glândulas subcervicais de Albarran.^1,10 Uma vez que estas lesões foram posteriormente sendo descritas em localizações extra-vesicais, esta hipótese etiológica foi posta de parte. Cummings e Matz por seu lado defenderam a hipótese de o papiloma invertido não se tratar de uma lesão propriamente neoplásica, mas antes uma reacção de tipo hiperplásico em resposta à inflamação crónica ou agentes irritativos.^21,22 Esta hipótese encontra apoio no facto destas lesões se localizarem predominantemente em áreas de maior potencial de irritação crónica, serem raramente multicêntricas e apresentarem uma taxa de recorrência muito baixa. Kunze e associados colocam por seu turno a hipótese de que os dois tipos de papiloma invertido (trabecular e glandular) terem origem distinta. De acordo com estes autores o tipo trabecular será originado a partir de alterações proliferativas das células basais. O papiloma de tipo glandular teria origem num processo multifásico. Este iniciar-se-ia com o desenvolvimento de ninhos de von Brunn. Estes progrediriam para lesões de cistite cística, cistite glandular e finalmente culminariam no próprio papiloma.^8,10,17 Esta visão é igualmente apelativa dada a grande semelhança entre as lesões de cistite glandular e os papilomas, existindo situações em que estas lesões coexistem. Apesar de tudo, presentemente a maioria dos autores defendem que estas lesões correspondem a uma verdadeira neoplasia, ainda que de baixo grau de agressividade.

Um outro aspecto que igualmente não clarificado é o carácter benigno ou maligno destas lesões. O papiloma invertido foi encarado como uma entidade benigna até aos anos 70. A partir dos anos 80, a documentação de recorrência e aparecimento subsequente ou simultâneo de carcinomas uroteliais chamaram progressivamente a atenção para o potencial maligno destas lesões. Se por um lado os aspectos histológicos, a baixa taxa de recorrência quando comparada com a dos carcinomas uroteliais (5% face a cerca de 60%), multifocalidade pouco frequente (rondando os 5%), ausência de comportamento invasivo e ausência de metastização falam a favor de benignidade, por outro lado está bem estabelecida a relação destas lesões com o carcinoma urotelial. Autores como Mattelaer et al referem por exemplo cifras da ordem de 10% a 15% para a ocorrência global de achados como multiplicidade, recorrência ou aparecimento de carcinoma urotelial.²³ Pode mesmo dizer-se que este é relatado nas diversas séries como ocorrendo quer previamente, de forma síncrona, ou diferida em cerca de 10% dos casos. Este valor é porventura mais elevado ainda quando se trate de papilomas do excretor alto (cerca de 3 vezes), particularmente para papilomas de dimensões superiores a 2 cm.^4,5 Há inclusivé casos descritos de coexistência destas lesões na mesma peça cirúrgica.^4,7,14 Estes dados sugerem que os factores envolvidos na génese deste tipo de lesões sejam comuns.

Por outro lado, as tentativas de estratificar o potencial de agressividade destas lesões ou a probabilidade de desenvolvimento subsequente de carcinoma de células de transição, através da determinação da ploidia celular, actividade proliferativa (expressão do antigénio nuclear Ki-67) e expressão de p53 apresentam no mínimo resultados díspares,²⁴ mantendo-se a necessidade de identificação de marcadores moleculares mais eficazes.

O tratamento de escolha para o papiloma invertido é a ressecção endoscópica.²⁵ Problemas particulares são colocados pelos papilomas invertidos do excretor alto, dado que um diagnóstico clínico seguro e preciso é impossível. Se por um lado as abordagens endoscópicas e minimamente invasivas do aparelho urinário alto sofreram difusão praticamente universal e se tornaram práticas rotineiras, permitindo o acesso a virtualmente a totalidade do aparelho urinário, a esmagadora maioria dos papilomas invertidos do excretor alto continuam a ser tratados através de procedimentos ablativos (nefroureterectomias, realizadas por cirurgia clássica ou laparoscópica). É no entanto notório que episodicamente apareçam na literatura casos em que a abordagem inicial fez uso das técnicas endoscópicas como forma de obtenção de tecido, permitindo um diagnóstico seguro, conduzindo à preservação das unidades renais respectivas.²⁶ A instilação de citostáticos não está indicada, excepto logicamente para os casos em que a coexistência de tumor urotelial o indique.

Pelos aspectos expostos acima, designadamente os relacionados com a história natural desta patologia e suas relações com os carcinomas uroteliais, impõem-se logicamente um seguimento adequado destes doentes. Importa neste capítulo dizer que, numa área em que tantos aspectos permanecem no capítulo da incerteza, não há logicamente protocolos de seguimento minimamente consensuais, embora passem sempre pela vigilância endoscópica e imagiológica.²⁷ Há evidência no entanto que, tal como de resto para as neoplasias uroteliais, este seguimento deverá ser mais apertado inicialmente, dado que a maioria das recorrências (79%) ocorrem nos primeiros dois anos.

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