Review of Olopatadine for the Treatment of Ocular Allergy

Abstract
The incidence of ocular allergy is expected to rise with that of general allergy, possibly due to the increasing urbanization and pollution of developed countries. The most common forms of ocular allergy are seasonal (SAC) and perennial (PAC) allergic conjunctivitis. Their treatment involves local topical therapy with anti-allergic agents, either single or combination products. Olopatadine 0.1% ophthalmic solution is one of the newest molecules available, currently approved for the treatment of all allergic signs and symptoms in patients = 3 years of age in over 30 countries. This compound is unique in that it has a dual mechanism of action, inhibiting both mast cell degranulation and H1 receptor activation by histamine. It inhibits the itching, redness, chemosis, tearing and lid swelling that define the ocular allergic reaction. Its mast cell stabilizing ability has been demonstrated in vitro in human conjunctival mast cells and in vivo in allergen challenge studies. Laboratory and clinical studies have established the efficacy, safety, and comfort of olopatadine.

Key words
Olopatadine, allergic conjunctivitis, ocular allergy, conjunctival allergen challenge, clinical trials

Artículo completo
Introducción

La incidencia de alergia ocular está en aumento en todo el mundo, particularmente en países del hemisferio sur, en los cuales la enfermedad es, además, más grave.¹ Un estudio reciente de las consecuencias económicas y sobre la calidad de vida de la conjuntivitis alérgica estacional demostró disminución de los parámetros de calidad de vida así como gastos privados considerables, lo cual refleja la disposición de los enfermos a pagar para lograr el alivio de los síntomas.²

Este artículo revisará la investigación preclínica y clínica de la olopatadina, una agente tópico que combina acción estabilizante de células cebadas y antihistamínica, eficaz en el tratamiento de la conjuntivitis alérgica. El fármaco se transformó en la medicación estándar para la alergia ocular, prescrito hasta la fecha en más de 14 millones de pacientes con conjuntivitis alérgica.³


Investigación preclínica y farmacología

La olopatadina tiene elevada afinidad por los receptores H1 y menor afinidad por los receptores H2. Su selectividad por los H1 es superior a la del ketotifeno, a la de levocabastina, antazolina y feniramina, otros agentes con propiedades antihistamínicas comúnmente utilizados en los ojos. La unión a receptores no histamínicos es mínima o nula.⁴

Cuando la olopatadina se agregó a células leucémicas basófilas de rata estimuladas con IgE y a células cebadas conjuntivales humanas (CCCH) in vitro, se inhibió la liberación de histamina, en relación dependiente de la concentración. No se observó toxicidad sobre las células cebadas aun con una dosis 10 veces por encima de la máxima eficaz. La potencia de la olopatadina in vitro también se identificó por su capacidad de antagonizar el recambio de fosfatidilinositol (PI) inducido por histamina en una variedad de células humanas del epitelio conjuntival, fibroblastos de córnea y red trabecular, que se sabe expresan receptores H1.^5,6

En un estudio, la liberación de histamina por células cebadas no fue estimulada por la olopatadina mientras que el ketotifeno, en concentración ligeramente más alta que la dosis inhibitoria eficaz, indujo su liberación.⁵ La conjuntivitis alérgica inducida por antígeno y por histamina en cobayos se suprimió eficazmente con la olopatadina, al igual que el modelo de anafilaxia pasiva en la misma especie. En cobayos, la actividad antihistamínica in vivo se demostró desde los 5 minutos hasta las 24 horas.

El creciente interés en células epiteliales de conjuntiva ha forjado la búsqueda de los efectos de los agentes antialérgicos, relevantes para el ojo. Se evaluaron la antazolina, emedastina, levocabastina, olopatadina y fenilamina en términos de inhibición del recambio de PI inducido por histamina y secreción de las interleuquinas 6 y 8 por células epiteliales conjuntivales humanas. Se vio que la olopatadina es un inhibidor más fuerte de la secreción de citoquinas en relación con los datos esperados a partir de estudios con ligandos, mientras que los restantes antihistamínicos fueron mucho menos potentes.⁷

Los primeros datos acerca de las marcadas diferencias en relación con la estabilización de células cebadas lograda con el ketotifeno y con la olopatadina,⁵ en combinación con los datos aún incompletos de cómo estos compuestos actúan intracelularmente, motivaron trabajos sobre la interacción de los antihistamínicos en modelos y membranas biológicas.^8,9 Los resultados de un estudio mostraron que todos los antihistamínicos eran activos en superficie pero que la olopatadina lo era mucho menos en comparación con todos los otros agentes estudiados. La actividad de los fármacos en superficie, desde “muy activos” a “débilmente activos” siguió el siguiente orden: desloratadina > clemastina > azelastina ~ ketotifeno > difenhidramina > pirilamina > emedastina > epinastina > olopatadina. La olopatadina mostró la menor actividad intrínseca de superficie y fue el único compuesto que inhibió la liberación de histamina a partir de las células cebadas conjuntivales humanas sin causar desgranulación.⁹

En membranas naturales, la olopatadina es el único agente que no induce perturbación inespecífica de la membrana. La evaluación del potencial de desgranulación de otros agentes en las concentraciones comercializadas (ketotifeno al 0.025%, azelastina al 0.05% y epinastina al 0.05%) mostró perturbación significativa de la membrana de CCCH y de las células epiteliales humanas de córnea. Esto fue contrario a lo observado con la concentración comercializada de olopatadina (0.1%) que mantiene la función normal de la membrana de las células cebadas y de las células del epitelio corneal. Todos los agentes con acción mixta –ketotifeno, azelastina y epinastina– se comportaron similarmente con supresión de la liberación de histamina en concentraciones bajas (las que se comercializan) con posterior perturbación de la membrana y estimulación de la liberación de histamina al alcanzar un umbral de concentración (figura 1). Este efecto fue una consecuencia directa de la interacción de estos agentes con la membrana de las células cebadas de conjuntiva humana, independiente del antagonismo sobre el receptor de histamina.⁹

Figura 1. Efectos de las concentraciones clínicamente aceptadas y comercialmente disponibles de soluciones oftálmicas de olopatadina, ketotifeno, azelastina y epinastina sobre la liberación de histamina de células cebadas de conjuntiva humana estimuladas inmunológicamente in vitro.⁹ Sólo la olopatadina no desencadena una respuesta bifásica de inhibición y estimulación. En células epiteliales de córnea se obtuvieron resultados similares.

Reproducido de Current Medical Research and Opinion: Rosenwasser et al. 2005; con autorización.

Los efectos únicos de la olopatadina, o su falta de acción, sobre la membrana de las células cebadas son otra indicación de su divergencia en relación con otros antialérgicos existentes. Su eficacia, en combinación con la estabilidad estadísticamente superior de las células cebadas, claramente distingue la olopatadina de otras medicaciones oftálmicas antialérgicas disponibles.

La interacción restringida de la olopatadina con los fosfolípidos de la membrana, cuya consecuencia es la perturbación limitada de la membrana, es una nueva propiedad de la molécula que podría contribuir con la eficacia superior y con la mayor tolerancia del paciente, efectos observados en estudios clínicos.

Uno de los trabajos más importantes que se publicó sobre la investigación preclínica de la olopatadina evaluó la inhibición de la liberación de histamina a partir de células cebadas conjuntivales estimuladas con IgE in vitro; su eficacia se comparó con la del cromoglicato, nedocromil y pemirolast, estabilizantes de células cebadas oculares bien conocidos. El cromoglicato y el pemirolast no inhibieron la liberación de histamina en las células conjuntivales humanas. El nedocromil mostró una inhibición débil del 28% en la liberación de histamina que desapareció rápidamente, mientras que la olopatadina suprimió la liberación de histamina en relación dependiente de la concentración en dosis terapéuticamente relevantes.¹⁰

Un estudio posterior reveló un efecto directo de este agente antialérgico ocular sobre la liberación de citoquinas por las células cebadas. La olopatadina inhibió, en forma dependiente de la concentración, la liberación de factor de necrosis tumoral (TNF) alfa de CCCH.¹¹ En un trabajo siguiente que evaluó directamente la expresión de molécula de adhesión intercelular (intercellular adhesion molecule-1) ICAM-1, la olopatadina disminuyó significativamente el aumento de la expresión de ICAM-1 mediada por anti-IgE en sobrenadante de células conjuntivales epiteliales humanas in vitro.¹² Estos efectos podrían tener un papel importante para limitar la atracción de células que migran, entre ellas eosinófilos, al sitio de la reacción alérgica. La capacidad de la olopatadina para inhibir estos eventos inflamatorios torna a esta droga en un candidato interesante para ser usado en formas más graves de alergia, como la queratoconjuntivitis atópica y vernal (QCA y QCV, respectivamente), ambas con un componente inflamatorio significativo.

Una investigación reciente demostró que la olopatadina ejerce efectos estabilizantes en otras células inflamatorias al inhibir la liberación de neurotoxina derivada de eosinófilos (eosinophil-derived neurotoxin, EDN) por parte de eosinófilos estimulados in vitro (13). En forma dependiente de la dosis, la olopatadina también bloqueó la expresión de antígeno de función leucocitaria (leukocyte-functioning antigen, LFA)-1 y de Mac-1 inducida por IL-5 en eosinófilos peritoneales de rata (14). En otro trabajo reciente, la olopatadina inhibió significativamente la inducción de la expresión de IL-4 por células cebadas tanto in vivo como in vitro (15).

Debido a que la investigación extraocular de la olopatadina continúa, en paralelo con estudios para otras indicaciones alérgicas, se ha comprendido más su mecanismo de acción y se alentó aún más su evaluación y corroboración en tejido conjuntival. En algunos interesantes estudios extraoculares recientes que evaluaron el proceso alérgico, la olopatadina bloqueó por completo el aumento de factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), IL-8 e IL-6 inducido por histamina en queratinocitos.¹⁶ Esta molécula también suprimió el efecto rebote, por ejemplo, la producción de IL-1 beta, IL-4, IL-18, GM-CSF, factor de crecimiento neural e histamina después de la interrupción del tratamiento tópico con esteroides en ratones con hipersensibilidad crónica por contacto.¹⁷ Además, se vio que la olopatadina inhibió importantes quimioquinas que regulan el reclutamiento de Th2 en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con dermatitis atópica.¹⁸ Estos hallazgos ponen de manifiesto la pluralidad de los mecanismos de acción de la olopatadina, los cuales todavía deben ser mejor definidos en el ojo. No existen dudas de que la mucosa conjuntival es un tejido con características únicas y por ello los efectos de los fármacos deben compararse en el mismo sistema; sin embargo, las acciones múltiples de la olopatadina evaluadas en tejidos muy distintos ciertamente dan fe de sus efectos inhibidores fuertes y globales sobre citoquinas, quimioquinas y mediadores.


Eficacia clínica de la olopatadina

En un análisis combinado de dos estudios que aplicaron el modelo de prueba de provocación conjuntival con alérgeno (PPCA) (n = 169) se evaluó la eficacia, la seguridad, la concentración óptima, el inicio y la duración de acción de la olopatadina en el tratamiento de la conjuntivitis alérgica.¹⁹ Las concentraciones de olopatadina al 0.05% (n = 84) y al 0.1% (n = 85) redujeron significativamente el prurito y el eritema ocular inducidos por el alérgeno. La actividad antialérgica duró por lo menos 8 horas, lo cual permite su administración 2 veces por día. Un trabajo posterior confirmó la eficacia de estas concentraciones de la olopatadina así como el rápido inicio de acción de la droga, su prolongado efecto y la tolerancia superior en el tratamiento de la conjuntivitis alérgica.²⁰

Si bien la fuerte capacidad de la olopatadina como estabilizante de células cebadas fue demostrada in vitro en células cebadas conjuntivales humanas, un estudio patognomónico en este sentido confirmó recientemente estos resultados en el contexto clínico. Se realizó un trabajo con un modelo de PPCA modificado con niveles muy elevados de polen, con lo cual se indujeron las fases temprana y tardía de alergia ocular, así como infiltración tardía de mediadores inflamatorios en un subgrupo de personas. Cuando se aplicó olopatadina antes de la prueba de provocación, se produjeron reducciones significativas en el número de eosinófilos, neutrófilos, células totales, niveles de histamina en lágrima, infiltrado celular y expresión de ICAM-1 en comparación con placebo, en todos los momentos de evaluación luego del PPCA. Esta reducción se correlacionó con un descenso significativo en los signos y síntomas clínicos, lo cual convierte la olopatadina en la primera droga de su clase para la cual se demuestra una disminución en la liberación de mediadores proinflamatorios de células cebadas en el ámbito clínico.²¹

Aunque los efectos de la olopatadina sobre el prurito y el eritema se documentaron ampliamente en estudios clínicos, los signos más recalcitrantes de alergia, tales como el edema palpebral y la quemosis – habitualmente de importancia secundaria en los trabajos clínicos por su resistencia a la terapia– también fueron motivo de atención en ensayos especiales. El edema de párpados es un componente importante de la reacción alérgica, afecta la calidad de vida de muchos individuos y a menudo es referido por mujeres. Asimismo puede ocasionar efectos a largo plazo, entre ellos, daño tisular y párpados crónicamente edematizados y arrugados y con estiramiento. Se vio que la olopatadina es eficaz en el tratamiento del edema palpebral en respuesta a la provocación con alérgeno en un estudio de una única consulta, aleatorizado, controlado con placebo y de PPCA contralateral.²²

Un estudio con un objetivo similar evaluó el efecto de la olopatadina sobre la quemosis de la conjuntiva, que es consecuencia del aumento de la permeabilidad vascular inducida por una mezcla de mediadores vasoactivos durante la reacción alérgica ocular. Este estudio aleatorizado, a doble ciego demostró quemosis significativamente inferior en los ojos tratados con olopatadina en comparación con los ojos que recibieron placebo.²³


Estudios comparativos

Olopatadina en comparación con antihistamínicos

En varios estudios se mostró que la olopatadina es superior al antihistamínico levocabastina. La eficacia y tolerancia de la olopatadina fueron superiores a las de la levocabastina en el control de los signos y síntomas de alergia ocular al cabo de un período de 6 semanas en un estudio estacional europeo que abarcó pacientes pediátricos.²⁴ Los resultados de ese trabajo se confirmaron posteriormente en un estudio reciente de provocación alergénica de comparación entre olopatadina y levocabastina en 68 pacientes con conjuntivitis alérgica.²⁵

El agregado de olopatadina tópica a la terapia con loratadina oral redujo más eficazmente el prurito ocular asociado con la conjuntivitis alérgica y la rinoconjuntivitis en comparación con la loratadina utilizada aisladamente.²⁶ En una investigación posterior se confirmó que el prurito que se observa en la alergia ocular, una enfermedad tópica, se controla mejor con el uso de olopatadina, una medicación tópica, respecto de la loratadina.²⁷ Más aun, la loratadina, al igual que otros antihistamínicos orales, ocasiona sequedad ocular que exacerba la inflamación alérgica y el malestar,^28,29 mientras que la incidencia de sequedad ocular después de la aplicación repetida de olopatadina es inferior o igual o la que se registra con placebo.³⁰


Olopatadina en comparación con estabilizadores de las células cebadas

Se vio que la olopatadina (n = 91) es superior al cromoglicato de sodio (n = 94) en pacientes con conjuntivitis alérgica estacional y que se tolera mejor que el cromoglicato en un subgrupo de enfermos de menos de 11 años.³¹ Otro estudio (n = 52) evaluó el pretratamiento durante 2 semanas (29 gotas) con nedocromil sódico al 2% con 1 gota de olopatadina.³² Se encontró que la olopatadina es significativamente más cómoda y más eficaz que el nedocromilo en la reducción del prurito asociado con la conjuntivitis alérgica (p < 0.001).


Olopatadina en comparación con agentes antiinflamatorios

Mediante el modelo de PPCA un estudio comparó la olopatadina con el antiinflamatorio no esteroide ketorolac al 0.5%, aprobado para el alivio del prurito ocular asociado con la conjuntivitis alérgica estacional.³³ La olopatadina redujo significativamente (p < 0.001) la picazón de ojos y la hiperemia en todos los momentos de evaluación, mientras que el ketorolac no tuvo este efecto; más aun, se asoció con aumento del eritema, probablemente como consecuencia de la irritación causada por la propia gota. Asimismo, la olopatadina fue significativamente más cómoda para usar que el ketorolac (p < 0.05).

Se efectuó un estudio con el modelo de PPCA para comparar la eficacia del corticoide etabonato de loteprednol al 0.2% y olopatadina.³⁴ Una gota de olopatadina fue más eficaz que 57 gotas de loteprednol. La olopatadina fue significativamente (p < 0.05) más útil que el loteprednol y el placebo en inhibir el prurito de ojos y el eritema en todos los momentos de evaluación. Más aun, el loteprednol originó un aumento significativo (p < 0.001) de la presión intraocular en comparación con la olopatadina.


Olopatadina comparada con otros agentes de acción antialérgica mixta

Los otros fármacos con acción mixta introducidos para el tratamiento de la alergia ocular incluyen ketotifeno, azelastina y epinastina. Se realizaron muchos estudios comparativos con ketotifeno y los resultados mostraron que la comodidad, la eficacia y la duración de acción son superiores con la olopatadina.^35-37 Un trabajo reciente en seres humanos también demostró que la olopatadina se asocia con ocupación mínima de los receptores de histamina en el cerebro en comparación con una ocupación sustancial del 72% para el ketotifeno, lo cual pone de manifiesto la posibilidad que tiene este último fármaco de inducir sedación y otros efectos adversos en el sistema nervioso central.³⁸ La mayor comodidad que se constató sistemáticamente, la falta de toxicidad y la ausencia de perturbaciones de la membrana, efectos que se demostraron con la olopatadina, en contraste con las acciones del ketotifeno en dosis terapéuticamente relevantes, indican una ventaja decisiva para olopatadina en términos de seguridad y comodidad.^8,9

La azelastina, similar al ketotifeno, está aprobada para el tratamiento del prurito asociado con la conjuntivitis alérgica. En el modelo de PPCA, la olopatadina es más cómoda y significativamente más eficaz que la azelastina en el tratamiento del prurito desde los 3.5 minutos hasta los 20 minutos después de la provocación (p < 0.05; figura 2).³⁹

Figura 2. En un estudio de olopatadina, azelastina y placebo con un modelo de provocación de la conjuntiva con alérgeno (CAC), la olopatadina evitó significativamente el prurito en comparación con azelastina y placebo desde los 3.5 a los 20 minutos (p < 0.05).⁴⁴ El prurito se determinó en una escala estandarizada de 0 a 4 puntos cada 30 segundos después de la provocación con el alérgeno.

De Abelson MB. A review of olopatadine for the treatment of ocular allergy. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2004 Sep;5(9):1979-94; con autorización.

La epinastina es una de las moléculas más nuevas a la que se le atribuye capacidad inhibidora sobre el receptor y en la liberación de histamina. En una comparación directa de olopatadina y epinastina en 53 sujetos sometidos a prueba de provocación con alérgeno, la olopatadina inhibió significativamente el prurito, el eritema conjuntival y la quemosis, el efecto fue más eficaz que el observado en los ojos del lado opuesto tratados con epinastina.⁴⁰


Olopatadina y rinoconjuntivitis

Se comparó el tratamiento tópico con aerosol nasal de fluticasona y olopatadina y fluticasona más fexofenadina, un antihistamínico sistémico (terapia tópica más sistémica).⁴¹ La terapia tópica fue globalmente más eficaz en el tratamiento de los signos y síntomas de la rinoconjuntivitis alérgica. Un estudio similar con un modelo de PPCA y de provocación nasal alergénica mostró que la terapia con olopatadina es superior para los síntomas oculares y que la terapia nasal tópica es superior para los síntomas nasales (figura 3).⁴²

Figura 3. En un estudio en el cual se compararon varios sitios de liberación de terapia antialérgica, la eficacia de la olopatadina en reducir el prurito de ojos luego de la provocación conjuntival con alérgeno (CAC) se comparó con la de un aerosol nasal (mometasona) y con la de un antihistamínico por vía oral (fexofenadina).⁴⁹ En sujetos tratados con olopatadina se registró una reducción significativa del prurito respecto de aquellos que recibieron las otras formas de tratamiento.

De Abelson MB. A review of olopatadine for the treatment of ocular allergy. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2004 Sep;5(9):1979-94; con autorización.

Un hallazgo sorprendente en varios estudios de rinoconjuntivitis fue la capacidad de la olopatadina de aliviar los signos y síntomas de alergia nasal además de los oculares, una característica única de una gota que se aplica en los ojos. En un trabajo ambiental (n = 131), la olopatadina fue capaz de evitar los signos y síntomas nasales y oculares en pacientes con conjuntivitis y rinoconjuntivitis alérgica estacional.⁴³ En general, sin embargo, se considera que es mejor tratar la enfermedad local tópicamente (por ejemplo, en la conjuntivitis alérgica es más eficaz el uso de gotas oftálmicas y en la rinitis es más útil el aerosol nasal).

Otro estudio evaluó los efectos de la terapia adyuvante con olopatadina sobre la calidad de vida de pacientes con rinitis alérgica que utilizaron terapia nasal o sistémica.⁴⁴ Los resultados indicaron que el 90.5% de los enfermos con rinitis alérgica tratados nasal o sistémicamente también tenía síntomas de alergia oftálmica. El agregado de 2 semanas de tratamiento con olopatadina mejoró la calidad de vida de los enfermos en un 49% en comparación con un 5% en el grupo sin olopatadina, según la medición del Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (figura 4).

Figura 4. Mejoría relativa global de la calidad de vida según el Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ).⁵⁰ Los pacientes que utilizaron gotas oftálmicas (olopatadina) en las 2 semanas previas presentaron una mejoría significativamente mayor en comparación con los registros basales respecto de aquellos que no usaron un agente oftalmológico tópico (49% de mejoría respecto de 5%; p < 0.001).

De Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95:361-371. Copyright 2005; con autorización.

Olopatadina y uso de lentes de contacto

Se observó que la olopatadina trata eficazmente los signos y síntomas de la conjuntivitis alérgica en pacientes que utilizan lentes de contacto.⁴⁵

Si los pacientes utilizan la olopatadina en las dosis recomendadas mientras usan lentes de contacto, no hay acumulación significativa de la droga en las lentes.⁴⁶ Otro estudio mostró que los pacientes con lentes, sometidos a prueba de provocación y tratados con olopatadina refirieron más comodidad que los que recibieron placebo. También utilizaron sus lentes por más tiempo.⁴⁷ En una investigación diferente, la olopatadina realmente mejoró la calidad de la película de la lágrima en pacientes con conjuntivitis alérgica, disminuyó la disfunción lagrimal, la metaplasia escamosa y la pérdida de células caliciformes de la superficie ocular.⁴⁸ Estas características hacen que la olopatadina sea una droga ideal no sólo para pacientes que tienen “prácticamente” ojo seco sino también para enfermos que utilizan lentes de contacto y que requieren lubricación adicional y una calidad lagrimal óptima.


Olopatadina y queratoconjuntivitis vernal

Un estudio reciente analizó la eficacia de dos meses de tratamiento con olopatadina en el tratamiento de 20 pacientes con queratoconjuntivitis vernal. Los síntomas subjetivos y los signos clínicos mejoraron con la terapia. En la medida que los signos y los síntomas disminuyeron, se redujo el número de células caliciformes en la citología de las muestras obtenidas por cepillado. Más aun, el descenso en la cantidad de células caliciformes se asoció con una reducción en la secreción de moco.⁴⁹ Estos datos indican que la olopatadina podría ser útil en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas graves como la queratoconjuntivitis vernal.


Conclusiones

Los primeros estudios de la olopatadina que utilizaron células cebadas conjuntivales humanas revelaron su eficacia como agente estabilizador de las células cebadas y como un fuerte agente antihistamínico. Otras actividades de la olopatadina incluyen inhibición de la triptasa, del factor activador de plaquetas, leucotrienos, disminución de prostaglandinas e inhibición de la expresión de ICAM-1. In vivo, se demostró su rápido inicio de acción y su efecto prolongado, como también su eficacia en la reducción de todos los signos y síntomas. La investigación clínica de la olopatadina ha incluido numerosos trabajos comparativos; ensayos aleatorizados, a doble ciego y controlados demostraron la mayor eficacia de la olopatadina en comparación con estabilizantes tópicos de células cebadas, corticosteroides y otros agentes en la categoría de acción mixta. También se estudió la eficacia de gotas oftálmicas, por ejemplo, olopatadina en combinación con aerosol nasal, y se vio que la olopatadina ejerce un efecto obvio sobre los síntomas de alergia nasal además de aliviar por completo las manifestaciones de la patología ocular. La eficacia superior, la duración y la tolerancia asociadas con olopatadina permiten que se la siga considerando la elección óptima para el tratamiento de los signos y los síntomas de la conjuntivitis alérgica.

Bibliografía del artículo
1. Belfort R, Marbeck P, Hsu CC, Freitas D. Epidemiological study of 134 subjects with allergic conjunctivitis. Acta Ophthalmol Scand Suppl 2000; 230:38-40.
2. Smith AF, Pitt AD, Rodruiguez AE et al. The economic and quality of life impact of seasonal allergic conjunctivitis in a Spanish setting. Ophthalmol Epidemiol 2005; 12:233-242.
3. Prescription Audit (SPA) from Verispan LLC. February 1997 - July 2003.
3(5):541-53.
4. Sharif NA, Xu SX, Miller ST et al. Characterization of the ocular antiallergic and antihistaminic effects of olopatadine (AL-4943A), a novel drug for treating ocular allergic diseases. J Pharmacol Exp Ther 1996; 278(3):1252-61.
5. Yanni JM, Stephens DJ, Miller ST et al. The in vitro and in vivo ocular pharmacology of olopatadine (AL-4943A), an effective anti-allergic/antihistaminic agent. J Ocul Pharmacol Ther 1996; 12(4):389-400.
6. Sharif NA, Xu SX, Yanni JM. Olopatadine (AL-4943A): Ligand binding and functional studies on a novel, long acting H1-selective histamine antagonist and anti-allergic agent for use in allergic conjunctivitis. J Ocul Pharmacol Ther 1996; 12(4):401-7.
7. Yanni JM, Weimer LK, Sharif NA et al. Inhibition of histamine-induced human conjunctival epithelial cell responses by ocular allergy drugs. Arch Ophthalmol 1999; 117(5):643-7.
8. Brockman HL, Graff G, Spellman J, Yanni J. A comparison of the effects of olopatadine and ketotifen on model membranes. Acta Ophthalmol Scand Suppl 2000; 230:10-15.
9. Brockman HL, Momsen MM, Knudtson JR, Miller ST, Graff G, Yanni JM. Interactions of olopatadine and selected antihistamines with model and natural membranes. Ocul Immunol Inflamm 2003; 11(4):247-68.
10. Yanni JM, Miller ST, Gamache DA, et al. Comparative effects of topical ocular anti-allergy drugs on human conjunctival mast cells. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 79(6):541-5.
11. Cook EB, Stahl JL, Barney NP, Graziano FM. Olopatadine inhibits TNF-a release from human conjunctival mast cells. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 84(5):504-8.
12. Cook EB, Stahl JL, Barney NP, Graziano FM. Olopatadine inhibits anti-immunoglobulin E-stimulated conjunctival mast cell upregulation of ICAM-1 expression on conjunctival epithelial cells. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 87(5):424-9.
13. Cook EB, Stahl JL, Sedgwick JB et al. The promotion of eosinophil degranulation and adhesion to conjunctival epithelial cells by IgE-activated conjunctival mast cells. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92(1):65-72.
14. Fukuishi N, Matsuhisa M, Shimono T et al. Inhibitory effect of olopatadine on antigen-induced eosinophil infiltration and the LFA-1 and Mac-1 expression in eosinophils. Jpn J Pharmacol 2002; 88:463.
15. Matsubara M, Masaki S, Ohmori K, Karasawa A, Hasegawa K. Differential regulation of IL-4 expression and degranulation by anti-allergic olopatadine in rat basophilic leukemia (RBL-2H3) cells. Biochem Pharmacol 2004; 67(7):1315-26.
16. Matsubara M, Tamura T, Ohmori K, Hasegawa K. Histamine H1 receptor antagonist blocks histamine-induced proinflammatory cytokine production through inhibition of Ca2+-dependent protein kinase C, Raf/MEK/ERK and IKK/I kappa B/NF-kappa B signal cascades. Biochem Pharmacol 2005; 69(3):433-49.
17. Tamura T, Matsubara M, Hasegawa K, Ohmori K, Karasawa A. Olopatadine hydrochloride suppresses the rebound phenomenon after discontinuation of treatment with a topical steroid in mice with chronic contact hypersensitivity. Clin Exp Allergy 2005; 35(1):97-103.
18. Furukawa H, Takahashi M, Nakamura K, Kaneko F. Effect of an anti-allergic drug (Olopatadine hydrochloride) on TARC/CCL17 and MDC/CCL22 production by PBMCs from patients with atopic dermatitis. J Dermatol Sci 2004; 36(3):165-172.
19. Abelson MB, Spitalny L. Combined analysis of two studies using the conjunctival allergen challenge model to evaluate olopatadine hydrochloride, a new ophthalmic antiallergic agent with dual activity. Am J Ophthalmol 1998; 125(6):797-804.
20. Abelson MB. Evaluation of olopatadine, a new ophthalmic antiallergic agent with dual activity, using the conjunctival allergen challenge model. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81(3):221-8.
21. Leonardi AA, Abelson MB. Double-masked, randomized, placebo-controlled clinical study of the mast cell stabilizing effect of treatment with olopatadine in the conjunctival allergen challenge model in humans. Clin Ther 2003; 25(10):2539-2552.
22. Abelson MB, Pratt S, Mussoline JF, Townsend D. One-visit, randomized, placebo-controlled, conjunctival allergen challenge study of scanning and imaging technology for objective quantification of eyelid swelling in the allergic reaction with contralateral use of olopatadine and artificial tears. Clin Ther 2003; 25(7):2070-2084.
23. Abelson MB, Spangler D, Giovanoni A, Gomes P. Chemosis is an important diagnostic tool for evaluating new ophthalmic anti-allergic agents using the conjunctival allergen challenge model. Poster presented at ACAAI, 1998.
24. Bertin D, Fedrigo A, Cano-Parra J, for the International Patanol Clinical Group. Efficacy and safety of olopatadine (Patanol®) eyedrops 0.1% compared to levocabastine 0.05% in seasonal allergic conjunctivitis. Ophthal Res 2001; EVER suppl, abstract 3201.
25. Abelson MB, Greiner JV. Comparative efficacy of olopatadine 0.1% ophthalmic solution versus levocabastine 0.05% ophthalmic suspension using the conjunctival allergen challenge model. Curr Med Res Opin 2004; 20(12):1953-8.
26. Abelson MB, Lanier RQ. The added benefit of local Patanol therapy when combined with systemic Claritin for the inhibition of ocular itching in the conjunctival allergen challenge model. Acta Ophthalmol Scand Suppl 1999; (228):53-6.
27. Abelson MB, Welch DL. An evaluation of onset and duration of action of Patanol (olopatadine hydrochloride ophthalmic solution 0.1%) compared to Claritin (loratadine 10 mg) tablets in acute allergic conjunctivitis in the conjunctival allergen challenge model. Acta Ophthalmol Scand Suppl 2000; (230):60-3.
28. Ousler GW, Wilcox KA et al. An evaluation of the ocular drying effects of 2 systemic antihistamines: loratadine and cetirizine hydrochloride. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 93:460-464.
29. Welch D, Ousler GW, Nally LA, Abelson MB, Wilcox KA. Ocular drying associated with oral antihistamines (loratadine) in the normal population -an evaluation of exaggerated dose effect. Adv Exp Med Biol; 506(Pt B):1051-55.
30. Torkildsen G, MB Abelson. Comparison of Topical and Systemic Anti-Allergy Treatments Relative to Ocular Dryness. Abstract accepted for poster presentation: Association for Research in Vision and Ophthalmology, 2006.
31. Katelaris CH, Cipriandi G, Missotten L et al. A comparison of the efficacy and tolerability of olopatadine hydrochloride 0.1% ophthalmic solution and cromolyn sodium 2% ophthalmic solution in seasonal allergic conjunctivitis. Clin Ther 2002; 24(10):1561-75.
32. Butrus S, Greiner JV, Discepola M, Finegold I. Comparison of the clinical efficacy and comfort of olopatadine hydrochloride 0.1% ophthalmic solution and nedocromil sodium 2% ophthalmic solution in the human conjunctival allergen challenge model. Clin Ther 2000; 22(12):1462-72.
33. Deschenes J, Discepola M, Abelson MB. Comparative evaluation of olopatadine ophthalmic solution (0.1%) versus ketorolac ophthalmic solution (0.5%) using the provocative antigen challenge model. Acta Ophthalmol Scand Suppl 1999; 228:47-52.
34. Berdy GJ, Stoppel JO, Epstein AB. Comparison of the clinical efficacy and tolerability of olopatadine hydrochloride 0.1% ophthalmic solution and loteprednol etabonate 0.2% ophthalmic suspension in the conjunctival allergen challenge model. Clin Ther 2002; 24(6):918-929.
35. Berdy GJ, Spangler DL, Bensch G, et al. A comparison of the relative efficacy and clinical performance of olopatadine hydrochloride 0.1% ophthalmic solution and ketotifen fumarate 0.025% ophthalmic solution in the conjunctival allergen challenge model. Clin Ther 2000; 22(7):826-33.
36. Artal MN, Luna JD, Discepola M. A forced choice comfort study of olopatadine hydrochloride 0.1% versus ketotifen fumarate 0.05%. Acta Opthalmol Scand Suppl 2000; 78:64-5.
37. Aguilar AJ. Comparative study of clinical efficacy and tolerance in seasonal allergic conjunctivitis management with 0.1% olopatadine hydrochloride versus 0.05% ketotifen fumarate. Acta Ophthalmol Scand Suppl 2000; 230:52-5.
38. Tashiro M, Mochizuki H, Sakurada Y et al. Brain histamine H receptor occupancy of orally administered antihistamines measured by positron emission tomography with (11)C-doxepin in a placebo-controlled crossover study design in healthy subjects: a comparison of olopatadine and ketotifen. Br J Clin Pharmacol 2006; 61(1):16-26.
39. Spangler DL, Bensch G, Berdy GJ. Evaluation of the efficacy of olopatadine hydrochloride 0.1% ophthalmic solution and azelastine hydrochloride 0.5% ophthalmic solution in the conjunctival allergen challenge model. Clin Ther 2001; 23(8):1272-80.
40. Lanier BQ, Finegold I, D'Arienzo P, Granet D, Epstein AB, Ledgerwood GL. Clinical efficacy of olopatadine vs epinastine ophthlmaic solution in the conjunctival allergen challenge model. Curr Med Res Opin 2004; 20(8):1227-1233.
41. Lanier RQ, Abelson MB, Berger WE, et al. Comparison of the efficacy of combined fluticasone propionate and olopatadine versus combined fluticasone propionate and fexofenadine for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis induced by conjunctival allergen challenge. Clin Ther 2002; 24(7):1161-1174.
42. Spangler DL, Abelson MB, Ober A, Gomes PJ. Randomized, double-masked comparison of olopatadine ophthalmic solution, mometasone furoate monohydrate nasal spray, and fexofenadine hydrochloride tablets using the conjunctival and nasal allergen challenge models. Clin Ther 2003; 25(8):2245-2267.
43. Abelson MB, Turner D. A randomized, double-blind, parallel-group comparison of olopatadine 0.1% ophthalmic solution versus placebo for controlling the signs and symptoms of seasonal allergic conjunctivitis and rhinoconjunctivitis. Clin Ther 2003; 25(3):931-947.
44. Berger W, Abelson MB, Gomes P et al. Effects of adjuvant therapy with 0.1% olopatadine hydrochloride ophthalmic solution on quality of life in patients with allergic rhinitis using systemic or nasal therapy. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95:361-371.
45. Brodsky M. Allergic conjunctivitis and contact lenses: experience with olopatadine hydrochloride 0.1% therapy. Acta Ophthalmol Scand Suppl 2000; 230:56-9.
46. Dassanayake NL, Carey TC, Owen GR. A laboratory model to determine the uptake and release of olopatadine by soft contact lenses. Acta Ophthalmol Scand 2000; 78:16-17.
47. Brodsky M, Berger WE, Butrus S et al. Evaluation of comfort using olopatadine hydrochloride 0.1% ophthalmic solution in the treatment of allergic conjunctivitis in contact lens wearers compared to placebo using the conjunctiva allergen-challenge model. Eye Contact Lens 2003; 29(2):113-6.
48. Dogru M, Ozmen A, Erturk H, Sanli O, Karatas A. Changes in tear function and the ocular surface after topical olopatadine treatment for allergic conjunctivitis: an open-label study. Clin Ther 2002; 24(8):1309-21.
49. Corum I, Yeniad B, Bilgin LK, Ilhan R. Efficiency of olopatadine hydrochloride 0.1% in the treatment of vernal keratoconjunctivitis and goblet cell density. J Ocul Pharmacol Ther 2005; 21(5):400-5.