HAEMOPHAGOCYTIC SYNDROME

Abstract
The histyocitic disorders are a group of illnesses involving benign and malignant proliferation of macrophages in various organs and tissues. The haemophagocytic syndrome (HPS) is a rare disorder of immune regulation due to activation and uncontrolled production of non-malignant cells of the monocyte-macrophage-histiocyte lineage, that causes an overproduction of cytokines and clinical features, like fever, pancitopenia, hepatoesplenomegaly, lymph nodes enlargement, hypetriglyceridaemia, hipofibrinogenemia and coagulopaty. It may be familial or associated with many diseases, including infections, connective tissues disorders and lymphoma, particularly cutaneous T-cell lymphoma. Haemopoietic cells are actively ingested by monocites and macrophages in lymph nodes, bone marrow, liver and spleen. This is a diagnostic criteria for haemophagocytic syndrome. Treatment of haemophagocytic syndrome is very difficult and there are no guidelines of treatment, requires intensive supportive therapy, treatment of coagulopaty disorders, high dose corticosteroids, immunosuppressive therapy, and treatment of associated diseases, although in most cases there is no response to treatment and the evolution is fatal.

Key words
haemophagocytic syndrome, fever, hepatoesplenomegaly

Artículo completo
Introducción

Los trastornos histiocíticos están constituidos por un grupo de enfermedades, benignas y malignas, caracterizadas por la proliferación de macrófagos en varios órganos y tejidos.

El síndrome hemofagocítico (SHF) es una entidad clínico-patológica infrecuente y poco conocida, caracterizada por una alteración en la inmunorregulación, que resulta de una producción incontrolada de linfocitos T activados y macrófagos en diferentes órganos y tejidos, lo que produce, a su vez, una sobreproducción y disfunción de citoquinas, que son en gran medida las responsables de la fisiopatología y, por tanto, de la mayoría de los hallazgos clínicos que caracterizan este síndrome.¹ En la mayoría de los casos su evolución es mortal.

Las células hematopoyéticas son fagocitadas por monocitos y macrófagos en los ganglios linfáticos, médula ósea, hígado y bazo, el hallazgo de las cuales constituye un criterio diagnóstico del SHF.


Fisiopatología

En los estudios realizados se hallaron niveles extremadamente altos de interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleuquinas (IL) 6, IL-10, IL-12 y receptor soluble de IL-2 (CD 25) en el suero de pacientes con enfermedades histiocitarias. El estudio del sistema inmunológico en estos pacientes demuestra que los niveles de inmunoglobulinas son normales, a pesar de contar con un número relativamente bajo de células B. Otros subtipos de linfocitos, incluidas las células natural killer (NK), son normales, excepto en los casos de SHF asociado a virus de Epstein-Barr (VEB), en los cuales se determina un número elevado de células T CD3⁺/HLA DR⁺.²

Se hallaron también genes localizados en los cromosomas 6, 9, 10 y 17, asociados al SHF. En estudios especializados se relacionó la región 9q21.3-22 con la linfohistiocitosis hemofagocítica, pero no se pudo encontrar ningún gen específico.²

Hay estudios que demuestran que el SHF tiene lugar más frecuentemente en hombres que en mujeres, sin embargo, en otros no se hallaron diferencias en cuanto al sexo. No existe una edad predominante.³













Etiología

El SHF puede ser familiar o asociado a gran número de enfermedades subyacentes, entre las que se encuentran infecciones, enfermedades autoinmunes sistémicas y neoplasias (tabla II).







Entre las infecciones, se lo encontró asociado con infecciones víricas: VEB, citomegalovirus (CMV), parvovirus, virus herpes simple (VHS), virus varicela-zóster (VVZ), sarampión y VIH, en este último caso se observó que el SHF suele presentarse poco tiempo después de iniciar el tratamiento antirretroviral. Entre las infecciones bacterianas se destacan Brucella spp., bacilos gramnegativos, tuberculosis, Bartonella henselae. El SHF también ha sido relacionado con parasitosis: leishmaniasis e infecciones por hongos.^6,16

En cuanto a las enfermedades autoinmunes sistémicas, se describieron casos de SHF asociados a lupus eritematoso sistémico (LES),⁴ artritis reumatoidea, enfermedad de Still, poliarteritis nodosa, enfermedad mixta del tejido conectivo, sarcoidosis, esclerosis sistémica progresiva y síndrome de Sjögren. Algunos de los pacientes con estas enfermedades presentan el SHF en el contexto de infecciones asociadas, mientras otros lo desarrollaran al inicio de la enfermedad de base. Es importante diferenciar el SHF asociado a LES o secundario a infección, puesto que en el primer caso parecer haber una mejor respuesta al tratamiento con corticoides.

El SHF se asocia también a neoplasias, sobre todo a leucemias y linfomas, tiene particular interés la asociación con los linfomas cutáneos de células T.¹⁴

Otra etiología descrita en algunos casos se relaciona con el tratamiento. Así, se publicaron casos de SHF en pacientes en tratamiento con anitiinflamatorios no esteroides (AINE) (ibuprofeno) –de ahí la recomendación de retirarlos ante la sospecha diagnóstica de esta enfermedad–, también con sulfasalazina asociada a metotrexato e incluso con las nuevas terapias biológicas como el infliximab. La fisiopatología no es bien conocida, para algunos autores se relaciona con la enfermedad de base, mientras que para otros estaría vinculada con la inmunosupresión o con las alteraciones en el sistema inmune producidas por estos tratamientos.^9,17

El SHF fue descrito también en pacientes con inmunodeficiencias, tanto congénitas (síndrome linfoproliferativo asociado al cromosoma X) como adquiridas: receptores de trasplante renal o hepático, todos aquellos que reciben tratamiento inmunosupresor² y, como hemos comentado, en la infección por VIH.


Manifestaciones clínicas

Varios casos descritos en la literatura muestran que los pacientes pueden presentar pródromos inespecíficos antes de manifestar el síndrome completo.⁹ Los pacientes con enfermedades en las que el sistema inmune esté alterado o deprimido, como las neoplasias linforreticulares, parecen especialmente predispuestos a contraer una ulterior alteración inmune durante las infecciones, quizás entonces es cuando se manifiesta completamente el SHF.¹

Las manifestaciones iniciales del SHF pueden simular diversas enfermedades, como infecciones, fiebre de origen desconocido, insuficiencia multiorgánica, shock, sepsis, hepatitis o encefalitis, lo que hace que el diagnóstico definitivo pueda verse retrasado o incluso llegarse a él en el examen post mortem. Entre los signos y síntomas iniciales se incluyen: fiebre (91% a 95% de los casos, según los estudios); hepatomegalia (90%); esplenomegalia (84%), síntomas neurológicos (47%), rash (43%) y adenopatías (42%).

Durante la evolución de este síndrome pueden hallarse alteraciones de otro tipo, como infiltrados pulmonares o derrame pleural en la radiografía de tórax, similares a los observados en el síndrome de distrés respiratorio. En el estudio ecográfico puede hallarse engrosamiento de la pared de la vesícula biliar, riñones hiperecogénicos, ascitis y hepatoesplenomegalia. El SHF puede cursar también con insuficiencia renal aguda y presentar, a lo largo de su evolución, secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH).

La manifestación cutánea específica, aunque no constante, del SHF es la paniculitis citofágica, en la cual la hemofagocitosis histiocítica, la necrosis y la inflamación del tejido celular subcutáneo dan lugar a nódulos y úlceras. Inicialmente, la paniculitis citofágica se consideró una enfermedad distinta, histológicamente benigna, pero que con frecuencia evolucionaba de forma desfavorable. Recientemente se ha aceptado que la paniculitis citofágica es una manifestación cutánea del SHF, por lo que tiene, por tanto, muchas posibles causas subyacentes. Otras manifestaciones cutáneas pueden ser edema o púrpura, lo cual puede confundir todavía más al clínico ante un paciente con sintomatología infecciosa o inespecífica que evoluciona de forma tórpida.^9,11

Es importante señalar que casi todos los pacientes presentan una sintomatología uniforme al inicio del cuadro, con notable afección del estado general, que puede simular un cuadro de sepsis o un brote de la enfermedad subyacente. Así, puede presentarse como insuficiencia multiorgánica, shock, sepsis, compromiso respiratorio, afección cardíaca que a pesar de no tener o tener escasa repercusión clínica, se manifiesta en estudios específicos como áreas hipocinéticas o derrame pericárdico, entre otros signos. Puede producirse también afección renal debida a una alteración en el filtrado glomerular con aumento de los niveles de creatinina, bien por efecto del las citoquinas o bien por la actividad inflamatoria celular a nivel del glomérulo. También puede afectar el sistema nervioso central (SNC), en ese caso cursará como alteraciones del comportamiento, convulsiones, alteraciones del nivel de conciencia, todo ello de origen multifactorial por efecto de las citoquinas a nivel del SNC, hemodilución, infiltración meníngea, alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, entre otros.¹¹

Es importante destacar que el linfoma cutáneo de células T tiene marcada tendencia a presentarse como SHF.^1,14


Diagnóstico

El diagnóstico es difícil y complejo. Debido a que la evolución del SHF suele ser desfavorable, debemos tener un alto índice de sospecha en aquellos pacientes con alguno de los siguientes signos y síntomas: fiebre alta, rash maculopapular, sintomatología a nivel del sistema nervioso central, hepatoesplenomegalia, adenopatías, citopenias, coagulopatía, alteraciones de las enzimas hepáticas y niveles altos de ferritina en suero, aun sabiendo que todas estas alteraciones pueden observarse, como ya hemos comentado, en multitud de enfermedades que nada tienen que ver con el síndrome que nos ocupa. Por lo tanto es importantísmo establecer un diagnóstico diferencial preciso y rápido.

Los criterios diagnósticos se exponen en la tabla I e incluyen: fiebre alta, con picos de más de 38.5°C o más durante al menos 7 días; esplenomegalia de al menos 3 cm por debajo del arco costal; dos de las siguientes alteraciones hematológicas: anemia (Hb < 9 g/dl), trombocitopenia (< 100 000 plaquetas/mm³) o neutropenia (< 1.0 neutrófilos x 10⁹/l); una de las siguientes alteraciones: hipertrigliceridemia o hipofibrinogenemia; hemofagocitosis en la médula ósea, bazo o ganglios linfáticos. Aunque es importante destacar que hasta en 20% de los casos no se pudo demostrar la hemofagocitosis en el primer estudio de médula ósea. Por lo que hay que tener en cuenta, dada la mala evolución de este síndrome, que el hecho de no encontrar hemofagocitosis en el estudio anatomopatológico inicial no debe interferir o retrasar la instauración del tratamiento, si se cumplen los otros criterios diagnósticos.







Los anteriormente mencionados constituyen los criterios mayores.

Los criterios alternativos son: falta de actividad de células natural killer; concentraciones de ferritina sérica superiores a 500 mcg/ml; niveles de CD 25 superiores a 2 400 U/ml.

Para el diagnóstico de SHF se requiere la presencia de los cinco criterios mayores, o bien el primero de los criterios alternativos, o la combinación del segundo y el tercero, pueden sustituir a uno de los criterios mayores.^2,9,14

Como ya hemos comentado, si el paciente presenta sólo cuatro de los criterios mayores, pero el índice de sospecha es alto, debe iniciarse el tratamiento adecuado, puesto que el retraso en la instauración del tratamiento condiciona un peor pronóstico, en una enfermedad en la que la evolución natural ya suele ser desfavorable.

En el SHF primario debe descartarse la presencia de neoplasias, infecciones, alteraciones inmunológicas o hipoplasias de la médula ósea.

La hipofibrinogenemia es causada por la acción directa de los macrófagos activados sobre el factor X de la coagulación y la consecuente activación de la cascada de la coagulación, con la recaptación de fibrina o de fibrinógeno.¹¹ Ello explica que la determinación de la velocidad de sedimentación globular (VSG) sea normal, algo muy poco frecuente en los procesos inflamatorios –en los que la VSG suele estar elevada–, lo que también puede confundir al clínico, produciendo un falso sentimiento de seguridad, puesto que utiliza la VSG como parámetro para monitorizar la actividad del proceso inflamatorio.

Los niveles de triglicéridos en sangre se encuentran notablemente elevados durante la fase activa y disminuyen con el tratamiento, pero en ocasiones pueden permanecer elevados durante semanas. Se ha sugerido que los niveles elevados de citoquinas contribuyen a la génesis de las alteraciones biológicas observadas en el SHF, incluyendo la supresión de la lipoproteína lipasa (LPL).

La alteración de la función hepática puede contribuir a las alteraciones de la coagulación, la hepatomegalia y la disfunción hepática son comunes en el SHF.^9,14


Tratamiento

El tratamiento es complejo y no existen protocolos consensuados; sin embargo, están ampliamente aceptadas las medidas de soporte, el control del balance hidroelectrolítico, el tratamiento de las alteraciones de la coagulación y, por supuesto, tratamiento de la enfermedad de base, si la hubiere. Debe suspenderse el tratamiento con AINE.¹¹

Puesto que se trata de una entidad de evolución potencialmente mortal, ante la sospecha diagnóstica y a pesar de no hallar hemofagocitosis en la médula ósea, no debe retrasarse el inicio del tratamiento.

En cuanto a la terapia específica, el tratamiento temprano con corticoides en dosis altas, metilprednisolona 2-5 mg/kg/día o, según otros autores, 500 mg/día, aun en casos de infección sistémica viral, resultó ser muy efectivo.³

También parece efectiva la ciclosporina A (CSA). En diversos estudios se vio la que la CSA asociada con corticoides y globulinas antitimocito induce la remisión en niños con linfohisticiotosis hemofagocítica familiar. La CSA parece segura, aunque no está claro cuándo debe ser introducida y cuánto tiempo debe durar el tratamiento.

Se ha sugerido que en casos de compromiso vital la CSA se utilice como tratamiento de primera elección o añadirla en los casos en que no se produzca rápida mejoría con metilpredinosolona (2 mg/kg/día o dosis mayores).^11,14 El tratamiento debe prolongarse mientras continúen las alteraciones analíticas (hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, elevación de enzimas hepáticas).

Los efectos adversos de la CSA (disfunción hepática, renal, hipertensión arterial e infecciones) pueden reducirse con una estrecha monitorización de los niveles en sangre y el tratamiento temprano de las complicaciones.

Se han ensayado otros tratamientos, como la esplenectomía, corticoides sistémicos asociados a azatioprina y gammaglobulina endovenosa, sin éxito.

Actualmente con la aparición de las nuevas terapias biológicas, fármacos anti-TNF-α, se abren nuevas alternativas, aunque no está clara su utiliadad en este síndrome y no hay estudios al respecto.


Mortalidad

La mortalidad del SHF es muy elevada, atribuyéndose en muchos casos a sangrado gastrointestinal, coagulación intravascular diseminada, complicaciones infecciosas o complicaciones debidas a la enfermedad subyacente y falta de respuesta al tratamiento.

Los pacientes que evolucionan de forma satisfactoria suelen ser los más jóvenes, que presentan SHF no asociado a neoplasias, sobre todo linfomas, y en los que se inició el tratamiento de forma muy temprana.

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