DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF PLEURAL EFFUSION THROUGH THE CUTOFF VALUES OF BIOCHEMICAL TESTS ON PLEURAL FLUID

Abstract
Objective: The aim of biochemical pleural fluid testing is to reach an etiological diagnosis of the pleural effusion. We assessed the utility of considering cut-off points for the wide range of analyses used to investigate pleural fluid. Patients and methods: Among 1 586 patients with pleural effusion, we sought the etiologies of those fluids which showed any of the following characteristics: red blood cell count ≥ 10 x 10⁹/l, leukocytes ≥ 10 x 10⁹/l, percentage of neutrophils or lymphocytes > 50%, protein ≥ 30 and 50 g/l, glucose ≤ 60 mg/dl, pH ≤ 7.20, lactate dehydrogenase ≥ 1 000 U/l, adenosine deaminase ≥ 40 U/l, amylase ≥ 100 U/l or cholesterol ≥ 40 and 60 mg/dl. Results: Some of the more prominent findings were: 1) 15% and 18% of transudates were blood-tinged or contained predominantly neutrophils respectively, 2) a grossly bloody fluid suggests malignant disease, trauma, pulmonary embolization or pneumonia, 3) nearly 80% of fluids containing ≥ 10 x 10⁹ leukocytes/l were parapneumonics, 4) 72% of tuberculous pleural fluids had protein ≥ 50 g/l, 5) tuberculosis and parapneumonics explained 90% of fluids with high adenosine deaminase content, 6) one third of amylase-rich pleural effusions were malignant, 7) a low pleural glucose or pH levels indicates a parapneumonic and, less frequently a tuberculous or malignant etiology, 8) the overall diagnostic yield of pleural fluid cytology in malignant effusions was 61%, a percentage which exceeded 80% in those with low pH or glucose fluid levels. Conclusions: Cut-off values of biochemical pleural fluid tests may greatly support particular causes of pleural effusions.

Key words
pleural effusion, pleural fluid, pH, lactate dehydrogenase, adenosine, deaminase

Artículo completo
Introducción

Ante un derrame pleural (DP), el clínico utiliza sistemáticamente los datos que le proporciona el examen bioquímico del líquido pleural (LP) para tratar de identificar su causa. Inicialmente, la determinación simultánea en suero y LP de las concentraciones de proteínas y lactato deshidrogenasa (LDH) permite la clasificación del DP como trasudado o exudado (criterios de Light).¹ En la mayoría de casos, los trasudados se deben a una insuficiencia cardíaca, cuyo tratamiento resolverá el DP evitando así exploraciones adicionales. Por el contrario, existen numerosas causas de exudados pleurales y para discernir entre ellas se requieren análisis ulteriores del LP (bioquímicos, microbiológicos y citológicos) y, con cierta frecuencia, pruebas diagnósticas no invasivas (tomografía computadorizada) o invasivas (biopsia pleural).²

Light describió hace más de 30 años el significado clínico de las concentraciones pleurales de hematíes, leucocitos, pH, pC0₂, glucosa y amilasa en tres series independientes.^3-5 Desde entonces se publicaron diversos trabajos centrados en el valor de parámetros bioquímicos particulares, especialmente para exponer sus alteraciones en etiologías concretas de DP. Sin embargo, esos trabajos pioneros de Light,^3-5 realizados sobre algo menos de 200 pacientes, siguen siendo el referente para conocer la ayuda global que ofrecen los análisis bioquímicos para diferenciar las distintas causas de DP.⁶

En este estudio efectuado sobre un gran número de pacientes con DP hemos intentado dar respuesta a la siguiente cuestión: ¿En qué medida el hallazgo de un LP hemático, o con un número elevado de leucocitos, o con celularidad predominantemente neutrofílica o linfocitaria, o con bajas concentraciones de glucosa o pH, o valores elevados de proteínas, LDH, colesterol, amilasa o adenosina desaminasa (ADA), puede acotar el diagnóstico diferencial del DP?


Pacientes y método

Se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes ingresados en el Hospital Universitario Arnau de Vilanova a los que se les realizó una toracocentesis diagnóstica, desde junio de 1992 a noviembre de 2005. Desde la fecha inicial del estudio, el laboratorio de Análisis Clínicos de nuestro centro determina sistemáticamente los siguientes parámetros bioquímicos en todo LP: recuento celular total y diferencial, glucosa, proteínas, LDH, ADA y pH. Otros parámetros, como la amilasa o el colesterol, sólo se miden si los solicita el médico responsable. Generalmente, el LP obtenido mediante toracocentesis se reparte en tres tubos estériles heparinizados de 5 ml, que se destinan a estudios bioquímicos, microbiológicos y citológicos, respectivamente.

No se incluyeron en el estudio segundas toracocentesis de un mismo paciente. La medición de las concentraciones de glucosa, proteínas, LDH, colesterol, amilasa y ADA en LP se efectuó en un autoanalizador Hitachi (modelos 717 o 917) por métodos estandarizados. La actividad de ADA se evaluó mediante un test UV cinético comercializado (Roche Diagnostics, Barcelona). El recuento celular se realizó manualmente en una cámara de Thoma. En nuestro hospital, el límite superior para la amilasa sérica es 100 U/l, y para la LDH, 470 U/l.

El estudio fue aprobado por el Comité Etico de nuestro hospital.


Criterios diagnósticos de los derrames pleurales

Los criterios utilizados para clasificar los pacientes en las diferentes categorías diagnósticas fueron los siguientes:

Trasudado: DP que resulta de la ultrafiltración del plasma en la pleura por alteración de las presiones hidrostáticas u oncóticas que influyen en la formación de LP. Sobre la base de criterios clínicos, se incluyeron en este grupo aquellos DP secundarios a insuficiencia cardíaca, cirrosis o síndrome nefrótico.

DP paraneumónico (DPP) y empiema: Cualquier DP que se asocie con neumonía bacteriana, absceso pulmonar o bronquiectasias. Aquellos que requirieron un tubo de drenaje torácico para su resolución se denominaron DPP complicados. El empiema se definió como la presencia de pus en el espacio pleural.

DP tuberculoso: Se incluyeron en este grupo los pacientes que cumplían al menos uno de los siguientes criterios: a) cultivo de Löwenstein del LP, biopsia pleural o esputo positivos, b) presencia de granulomas en la biopsia pleural en ausencia de otras causas de granulomatosis, c) DP exudativo de predominio linfocitario en un paciente con concentraciones de ADA pleural superiores a 40 U/l, exclusión de otras causas potenciales de DP y resolución después de un tratamiento antituberculoso.

DP maligno: Citología del LP o biopsia pleural demostrativas de malignidad (malignos definidos) o pacientes con cáncer conocido y DP sin otra causa aparente como la infecciosa o el embolismo pulmonar (malignos probables).

Otros exudados: Aquellos claramente secundarios a diversos procesos como tromboembolismo pulmonar (TEP), pancreatitis, traumatismo, conectivopatías o cirugía abdominal, entre otros.


Puntos de corte de los parámetros bioquímicos del líquido pleural

Se seleccionaron los siguientes puntos de corte de los parámetros bioquímicos del LP, por ser aceptados de forma generalizada como potencialmente útiles en la diferenciación de diversas etiologías de DP:^6,7 hematíes ≥ 10 x 10⁹/l, leucocitos ≥ 10 x 10⁹/l, porcentaje de neutrófilos > 50%, porcentaje de linfocitos > 50%, proteínas ≥ 30 y 50 g/l, glucosa ≤ 60 mg/dl, pH ≤ 7.20, LDH ≥ 1 000 U/l, ADA ≥ 40 U/l, amilasa ≥ 100 U/l y colesterol ≥ 45 y 60 mg/dl. Además, se identificaron de forma aproximada puntos de corte adicionales más específicos para determinadas etiologías.


Métodos estadísticos

En cada uno de los cinco grupos etiológicos considerados se analizó la proporción de sujetos con las características bioquímicas del LP ya mencionadas. Para la comparación de variables cuantitativas dicotomizadas entre los grupos se utilizó la prueba de χ², con análisis a posteriori de los residuales ajustados, la significación estadística estableció con un valor de p ≤ 0.05. Los cálculos se realizaron con el paquete estadístico SPSS versión 10.0.


Resultados

Estudiamos 1 586 pacientes con DP, después de excluir 33 con más de una causa que podía explicar la acumulación de líquido en el espacio pleural. Se trataba de 944 varones y 642 mujeres con una edad media (DE) de 62 (19) años. La etiología más frecuente de DP fue la neoplásica (28%) seguida de la neumonía (19.5%), insuficiencia cardíaca (15.5%) y tuberculosis (11.3%) (tabla 1). Los tumores primitivos en los pacientes con DP maligno fueron: pulmón (152), mama (77), linfoma (39), desconocido (39), ovario (30) y miscelánea (107).







En la tabla 2 se describen los puntos de corte de los parámetros bioquímicos del LP en los diferentes grupos etiológicos. Un LP hemático se observó en el 42% de los DP malignos, en el 33% de los DPP, en el 72% de los traumáticos y en el 60% de los TEP. Aunque globalmente la causa más frecuente de DP hemático fue la neoplasia (38.5%) seguida del DPP (20%), existieron LP con dicho aspecto en todos los grupos etiológicos, incluidos los trasudados. De los 44 DP observados con más de 500 x 10⁹ hematíes/l en el LP, 18 eran malignos, 15 traumáticos, 3 posquirúrgicos, 4 paraneumónicos y 4 secundarios a uremia, tuberculosis, TEP y pancreatitis, respectivamente. El espectro etiológico quedaba limitado a las neoplasias (7 pacientes), traumatismos (10 pacientes), poscirugía (2 pacientes), paraneumónicos (2 pacientes) y TEP (1 paciente) en 22 pacientes que superaron las cifra de 1 000 x 10⁹ hematíes/l.







El 78% de los DP con un contenido de leucocitos ≥ 10 x 10⁹/l eran paraneumónicos, una característica presente sólo en el 10% de los no complicados frente al 70% de los empiemas. Con excepción de 5 DP tuberculosos, 2 traumáticos y 1 maligno, no se detectó ninguna otra etiología distinta del DPP en 62 pacientes con leucocitos ≥ 20 x 10⁹/l en el LP. Un predominio de neutrófilos en LP estuvo presente en el 82% de los DPP (96% de empiemas), pero también en el 65% de los DP secundarios a patología abdominal o en el 48% de los TEP, entre otras muchas causas. De la misma forma, los LP linfocitarios se asociaron a una gran variedad de etiologías, si bien en el 52% de casos se trataba de neoplasias o tuberculosis, cifra que se elevó al 68% si excluimos los trasudados.

Se constataron concentraciones muy elevadas de proteínas pleurales (≥ 50 g/l) en todo el espectro de exudados, pero en sólo un trasudado. Esta propiedad estuvo presente en el 72% de los DP tuberculosos, que globalmente fueron la causa más común (37%) de LP con niveles altos de proteínas. Sólo encontramos 24 pacientes con cifras de proteínas pleurales superiores a 65 g/l: 14 tuberculosos, 6 malignos (incluyendo 1 paciente con una macroglobulinemia de Waldenström y 2 con mieloma múltiple), 2 empiemas, un DP yatrogénico y otro reactivo a un absceso renal.

De entre los sujetos con glucosa ≤ 60 mg/dl en LP, el 61% padecía un DPP, el 21% una tuberculosis y el 16% un DP maligno. En 6 pacientes adicionales (1 TEP, 1 absceso hepático, 2 traumatismos y 2 DP idiopáticos) se hallaron cifras bajas de glucosa pleural. De forma similar, la acidosis pleural se debió fundamentalmente a la existencia de un DPP (73%), maligno (15%) o tuberculoso (9%), y excepcionalmente a otras causas (1 absceso hepático, 1 cirugía, 1 traumático, 1 pancreatitis, 1 insuficiencia cardíaca y 1 idiopático). En todo el espectro de exudados se observaron cifras de LDH pleural superiores a 1 000 U/l y, concretamente, en el 86% de los empiemas. Estos fueron la causa de 41 de los 55 DP con valores de LDH superiores a 10 000 U/l, los restantes fueron: 6 paraneumónicos, 4 tuberculosos, 2 traumáticos, 1 maligno y 1 DP idiopático.

El 56% y 33% de los DP con niveles de ADA superiores a 40 U/l fueron tuberculosos o paraneumónicos, respectivamente. Cuando el punto de corte se elevó a 70 U/l, la proporción de estos últimos aumentó respecto de los primeros (49% vs. 42%). Además, 27 DP malignos, 4 DP traumáticos y 2 DP idiopáticos presentaron cifras de ADA ≥ 40 U/l.

Sólo en 353 pacientes se dispuso de la cifra de amilasa pleural, que se encontró por encima del límite superior normal establecido para la amilasa sérica en 57 (16%) de ellos. Se trataba en su mayoría de DP malignos (17, 15%), seguidos de DPP (9, 15%), DP secundarios a procesos abdominales quirúrgicos o pancreatitis (8, 35%), tuberculosis (8, 18%), y una miscelánea (4 trasudados, 3 idiopáticos, 3 postraumáticos, 2 pericarditis, 1 TEP, 1 cirugía torácica, 1 uremia). Las etiologías de los DP con cifras de amilasa pleural superiores a 500 U/l fueron: malignidad (4 pacientes), pancreatitis (3 pacientes), traumatismo (1 paciente) y cirugía abdominal (1 paciente).

Asimismo, la determinación de colesterol en LP se limitó a 368 pacientes; se observaron elevaciones por encima de 60 mg/dl en todo el espectro de exudados y en el 12% de trasudados. Finalmente, destacamos que en los DP malignos la citología fue positiva en 273 de 444 (61%) pacientes. El porcentaje de positividad aumentó de forma significativa en aquellos LP de causa maligna con pH ≤ 7.2 (19/23, 83% frente a 211/349; 60%, p = 0.044) o con glucosa ≤ 60 mg/dl (29/34, 85% frente a 238/402; 59%, p = 0.003).


Discusión

De este estudio se pueden deducir algunas consideraciones prácticas en la interpretación de los datos bioquímicos del LP obtenido mediante toracocentesis. La presencia de un LP hemático (hematíes ≥ 10 x 10⁹/l) tiene escasa relevancia diagnóstica, ya que el 15% de los trasudados y un tercio de los exudados lo son. No obstante, cifras muy elevadas de hematíes en LP acotan el espectro etiológico a las neoplasias, los traumatismos, el TEP y la neumonía, en concordancia con otros estudios.^3,6 Mayor significación parece tener la presencia de un recuento leucocitario elevado (≥ 10 x 10⁹/l) en el LP. Se observó rara vez en exudados tuberculosos y malignos, pero fue un dato característico del DPP, especialmente en la fase de empiema. Cuando en el recuento celular diferencial predominan los neutrófilos, las etiologías posibles son muy variadas, si bien por su mayor prevalencia global en la serie, el 45% de estos casos se debieron a neumonías y el 17% a neoplasias. En los trasudados, la neutrofilia no tiene mayor trascendencia ya que puede estar presente en el 18% de casos, mientras que en los exudados indica inflamación aguda del espacio pleural. Por el contrario, el cáncer y la tuberculosis son responsables de al menos dos terceras partes de los exudados con predominio de linfocitos en LP, hallazgos que concuerdan con los descritos previamente.³

Antes de la descripción de los criterios de Light, valores de proteínas pleurales superiores a 30 g/l servían para identificar exudados.⁶ En consecuencia, no sorprende que en nuestra serie se hallaran muy pocos trasudados con niveles elevados de proteínas en LP, si bien este parámetro no distinguió entre las diferentes causas de exudado. No obstante, conviene destacar que cerca de tres cuartas partes de los LP tuberculosos presentaron concentraciones de proteínas superiores a 50 g/l, una característica constatada ya en otras series.⁸

La existencia de un LP con un contenido bajo de glucosa (≤ 60 mg/dl) indica que el paciente padece probablemente uno de los siguientes trastornos: DPP, tuberculosis o DP maligno. Aunque se describió que el 80% de sujetos con pleuritis reumatoidea tienen cifras de glucosa en LP inferiores a 50 mg/dl,⁹ el único paciente con artritis reumatoidea de nuestra serie tuvo cifras normales. Las causas de acidosis pleural son similares a las que producen descensos de la glucosa en LP, aunque el porcentaje de tuberculosos con pH bajo fue significativamente menor que el de aquellos con valores de glucosa pleural disminuida (9% vs. 26%, p < 0.001). En la actualidad, el interés del pH pleural es doble: influye en la decisión de drenar un DPP^10-12 y es un predictor de escasa supervivencia y respuesta a la pleurodesis en los DP malignos.¹³ La LDH pleural se elevó en una proporción significativa de exudados, independientemente de su origen, por lo que resulta poco útil en el diagnóstico diferencial, si exceptuamos los valores extremos, típicos de los empiemas. Algunos trabajos muestran que la medición de las isoenzimas de la LDH en LP sí podría tener cierto valor cuando las posibilidades diagnósticas que se barajan son la insuficiencia cardíaca, la neumonía o la neoplasia.^14,15

La ADA pleural se considera un marcador muy valioso de tuberculosis, al menos en los países con una alta prevalencia de la enfermedad.^16,17 En nuestra serie su sensibilidad para diagnosticar dicha infección fue del 93%, cuando se seleccionó un punto de corte igual o superior a 40 U/l. Conviene destacar que una tercera parte de DPP (64% en el caso de los empiemas) y un 6% de DP malignos pueden presentar niveles altos de ADA. El diagnóstico diferencial entre el DP tuberculoso y el DPP es generalmente sencillo desde el punto de vista clínico, amén de la apariencia purulenta o de las características de exudado polimorfonuclear que ofrecen estos últimos.¹¹ Más difícil puede resultar diferenciar una tuberculosis de un DP maligno cuando la citología no ofrece resultados definitivos. Sin embargo, algunos estudios demostraron que menos del 4% de los exudados linfocitarios tienen elevaciones falsas de ADA.^18,19

No se considera indicada la medición rutinaria de los niveles de amilasa en LP, a menos que exista sospecha de enfermedad pancreática o de rotura esofágica,²⁰ situaciones en las que el hallazgo de cifras pleurales elevadas de dicha enzima sustenta fuertemente el diagnóstico. A pesar de esta consideración, la causa más frecuente de DP rico en amilasa es la neoplasia. En nuestra serie, un 15% de sujetos con DP maligno tenían concentraciones elevadas de amilasa pleural, por lo que dicha etiología representó el 30% de todos los DP ricos en amilasa. Estos porcentajes fueron del 13% y 61%, respectivamente, en un estudio de 66 LP con amilasa elevada descritos por Villena y col.²¹

El hallazgo de cifras elevadas de colesterol pleural en las diferentes causas de exudado no fue, en absoluto, inesperado. El colesterol en el LP se considera un parámetro útil para discriminar entre trasudados y exudados.^22,23 De hecho, la combinación de colesterol y LDH pleurales podría distinguir ambos tipos de DP con una eficacia similar a los criterios de Light, aunque si se quiere evitar una venopunción es preferible la combinación de proteínas y LDH pleural, a tal efecto.¹

Por último, en esta investigación el rendimiento de la citología para diagnosticar malignidad fue del 61%, acorde con lo descrito por otros autores.²⁴ Destaca la mayor sensibilidad del estudio citológico en aquellos DP malignos con cifras de pH o glucosa disminuidas en el LP. Este hecho fue constatado ya por Rodríguez Panadero y López Mejías,²⁵ que describieron citologías positivas en 14 de 16 (87%) pacientes con DP maligno y glucosa en LP ≤ 60 mg/dl, en comparación con 30 de 61 (49%) DP malignos que mostraban cifras de glucosa pleural normales. Igualmente encontraron diferencias significativas en la positividad citológica de LP con pH inferior (14/18, 78%) o superior a 7.3 (22/46, 48%). Probablemente, la alta frecuencia de citologías positivas en DP malignos con un contenido bajo de pH y glucosa refleja la mayor carga tumoral en el espacio pleural de este subgrupo de pacientes.

En conclusión, la consideración de determinados puntos de corte en los parámetros bioquímicos que rutinariamente se analizan en el LP puede resultar de ayuda para estrechar el diagnóstico diferencial de un DP. De este modo, un DP francamente hemático o con amilasa elevada sugiere malignidad; el alto contenido de leucocitos, predominio de neutrófilos, cifras bajas de pH y glucosa y elevadas de LDH y ADA son características de muchos DPP y empiemas; los DP linfocitorios con contenido elevado de proteínas y ADA plantean la posibilidad de una tuberculosis; los trasudados son un grupo bien definido de DP con una baja concentración de proteínas y colesterol en el LP. Sin embargo, se deben considerar las numerosas excepciones a estas características generales, expuestas en el presente estudio.

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