THE KININ-FORMING SYSTEM AND CARDIOVASCULAR DISORDERS

Abstract
Cardiovascular diseases are the most common cause of death worldwide. In Kuwait, death related to cardio vascular diseases may account for about 40%. Thus, it will be the greatest health care burden of the twenty-first century. Hypertension and diabetes are the two major risk factors in the development of cardiac hypertrophy, ischemic heart disease, cardiac failure, cardiac arrhythmias and myocardial infarction. The kallikrein-kinin components (plasma and urinary kininogens, kallikreins, kininases and kinins) are able to regulate BP and blood glucose levels via promoting; vasodilator, natriuretic effects and glucose metabolism. These components are located in the cardiac tissue, kidney and vascular smooth muscle. The kinin system is found to be abnormally depressed in various experimental animal models of hypertension and diabetes which might be responsible for inducing cardiac complications. It has been pointed out that the development of a compound having renal kallikrein-like activity may serve the purpose of excreting excessive sodium from the kidney in the treatment of hypertension. Also it has been demonstrated that transgenic mice over-expressing renal tissue kallikrein were hypotensive and that administration of aprotinin, a tissue kallikrein inhibitor, restored the BP of the transgenic mice. These findings highlight a role of tissue kallikrein in the regulation of BP. It has been proposed that tissue kallikrein gene delivery into various hypertensive models exhibits protection, such as reduction in high BP, attenuation of cardiac hypertrophy, inhibition of renal damage and stenosis. This may indicate the prospect of this kallikrein gene therapy for cardiovascular pathology. Several reports indicate that urinary kallikrein excretion is decreased in essential hypertension in humans and in models of experimental hypertension. Thus, reduced urinary kallikrein may reflect a deficiency in the endogenous kallikrein/kinin vasodilatory system that contributes to the pathogenesis of hypertension. Previous studies conducted in white and black population in the USA demonstrated that urinary kallikrein excretion is diminished in family members at risk for hereditary (essential) hypertension and that urinary kallikrein is one of the major genetic markers associated with family history of hypertension. Also evidence for genetic linkage between the kallikrein locus and blood pressure has been reported in the rat. Previous studies have suggested that diminished urinary kallikrein excretion is associated with salt sensitivity of blood pressure. Kallikrein excretion is also diminished in African-Americans and deficiency of the kallikrein-kinin renal vasodilatory system may explain many of the unique features of essential hypertension and heart diseases in some black subjects.

Key words
Kallikrein, kinin, bradykinin, hypertension, diabetes, cardiac hypertrophy, cardiac diseases

Artículo completo
Introducción

Las enfermedades cardiovasculares son las causas principales de muerte tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo, y son consideradas como las nuevas epidemias emergentes de la era moderna. La hipertensión y la diabetes son factores principales en la génesis de las alteraciones cardiovasculares, y muchas veces producen riesgo de paro cardíaco en la población general. Se ha sugerido que hay una asociación fuerte entre la prevalencia de diabetes e hipertensión en el 15% de la población.¹ De esta forma, es posible suponer que la incidencia alta de mortalidad debida a enfermedades cardíacas podría ser el reflejo del alto grado de prevalencia de hipertensión y diabetes. El presente estudio está dirigido a investigar el papel potencial de los componentes del sistema calicreína-quinina (SCQ), el óxido nítrico (NO), el AMP cíclico y el GMP cíclico en pacientes de Kuwait con hipertensión, diabetes y otras alteraciones cardiovasculares. Esto principalmente es debido al hecho de que todos los componentes del SCQ se encontraron en el corazón y en el músculo liso vascular, lo cual puede mejorar el suministro sanguíneo local y de nutrientes hacia el corazón.^2-4 Además, las propiedades cardioprotectoras del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) están mediadas y moduladas por la liberación de bradiquinina (BK).^5-7 Se describe brevemente la participación significativa de las vías formadoras de SCQ en la hipertensión, diabetes y enfermedades cardíacas.


El sistema calicreína-quinina

La BK es un polipéptido farmacológicamente activo, el cual se libera en los tejidos y los fluidos corporales como resultado de la acción enzimática de las calicreínas sobre los quininógenos. Las quininas incluyen BK (Arg-Pro-Pro-gli-Fel-Ser-Pro-Fel-Arg), calidina (Lis-Arg-Pro-Pro-Gli-Fel-Ser-Pro-Fel-Arg) y metionil-lisil-BK (Met-Lis-Arg-Pro-Pro-Gli-Fel-Arg). La calidina y la metionil-lisil-BK son convertidas a BK por las aminopeptidasas presentes en el plasma y la orina. La quinina es rápidamente inactivada (menos de 15 segundos) por las quininasas circulantes.^8,9 Los quininógenos son proteínas multifuncionales derivadas principalmente de la alfa-2 globulina. En los seres humanos, las dos formas de quininógenos son quininógenos de alto peso molecular (QAPM) y quininógenos de bajo peso molecular (QBPM).¹⁰

Esos quininógenos difieren entre sí en el peso molecular, en la susceptibilidad a las calicreínas plasmáticas y tisulares y otros fluidos corporales. La calicreína tisular se encuentra en varios órganos, como riñón, corazón y tejido sinovial.¹² Esas calicreínas difieren entre sí en el peso molecular, en la función biológica y en las propiedades fisicoquímicas e inmunológicas.¹³ La calicreína tisular se sintetiza en las células como un precursor y se reconvierte en la forma activa mediante el clivaje de un péptido amino terminal.¹⁴ La calicreína tisular activa actúa sobre la QBPM para liberar calidina. La calicreína plasmática se encuentra en la circulación en una forma inactiva, la cual se conoce como precalicreína o factor de Fletcher.¹⁵ Esta precalicreína inactiva es convertida a calicreína activa mediante el factor de Hageman activado (factor XIIa).¹⁶ También, las células endoteliales expresan un activador de la precalicreína que convierte la precalicreína en calicreína, y el factor XII es activado secundariamente a precalicreína.^17,18 Además, la calicreína plasmática es capaz de convertir el factor XII inactivo en XIIa mediante una reacción de retroalimentación positiva.¹⁹ La precalicreína plasmática y los QAPM están presentes unidos en forma de complejo. El factor XIIa y el factor XI circulan unidos con los QAPM. De este modo, el factor XI puede ser convertido a XIa por la participación en la cascada de la coagulación intrínseca.²⁰ En las reacciones inmunológicas, el proteoglucano tisular y los mastocitos con gránulos de heparina pueden actuar como una superficie de iniciación para la activación inicial del factor de Hageman.²¹ Parece que las quininas pueden ser generadas en paralelo con la formación de trombina en el lugar de la inflamación, dado que la calicreína plasmática inactiva puede ser activada por el factor de Hageman coagulante. La familia de la calicreína tisular multigénica abarca un grupo estrechamente relacionado de genes que varían en número entre las diferentes especies de mamíferos: se identificaron 24 genes en el ratón, 20 en la rata, 3 en los seres humanos y 3 en el hámster.¹³

Se cartografiaron varios polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción (PLFR) en el gen de la calicreína tisular y sus regiones reguladoras en ratas espontáneamente hipertensas (REH).²² Esos hallazgos pueden reflejar una posible diferencia en el locus del gen de la calicreína tisular entre las REH y las ratas normotensas Wistar-Kyoto (RNWK). Se ha señalado que un PLFR de la calicreína tisular es cosegregado con la presión sanguínea (PA) en la descendencia F2 de la cruza entre REH y ratas normotensas Brown Norway.²³ Este hallazgo sugiere fuertemente la posibilidad de una estrecha unión entre el locus del gen de la calicreína y el fenotipo hipertensivo de las REH. Las quininasas y las enzimas que inactivan las quininas están presentes en el plasma, células endoteliales y en los tejidos para regular las funciones fisiológicas de las quininas en el organismo. Esas se conocen como quininasa I, quininasa II o enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y encafalinasa.²⁴ En el plasma, la quininasa I separa la arginina C-terminal de la BK para formar des-Arg9-BK. La quininasa II produce inactivación de la BK mediante la liberación de fragmentos pentapéptidos (Arg-Pro-Pro-Gli-Fel) y tripéptidos (Ser-Pro-Fel). La figura 1 muestra la modalidad de formación de BK y sus vías de inactivación.

Figura 1. Modo de formación de las quininas.

El mecanismo de acción de la bradiquinina

La interacción entre las quininas y sus receptores específicos puede llevar a la activación de varios sistemas de segundos mensajeros. La estimulación del receptor de la BK en las células intactas o en los tejidos aparece como iniciadora de la vía del segundo mensajero, tales como productos del ácido araquidónico y la activación de los sistemas susceptibles al calcio.²⁵ El aumento del inositol fosfato celular por la BK involucra la activación acoplada a la proteína G de las fosfolipasas A2 y C que se utilizan en la síntesis de eicosanoides.²⁶ Es importante que la indometacina, un inhibidor de la ciclooxigenasa, es capaz de producir potenciación de las contracciones inducidas por BK en las preparaciones de músculo liso de la tráquea de cobayos.²⁷ Esos hallazgos parecen sugerir que puede haber una vía no eicosanoidea para las acciones celulares y moleculares de la BK. Además, se sabe que la BK estimula en forma significativa la hidrólisis de fosfoinositida en el músculo longitudional del íleon de cobayo, que puede resultar en el aumento de los niveles del calcio iónico citosólico e inducir una respuesta contráctil. Schini y col.²⁸ demostraron que la estimulación del receptor B2 ocasiona producción de guanosina monofosfato cíclico (GMP cíclico) en cultivos de células endoteliales de aorta de porcino. La formación de GMP cíclico puede ser una etapa importante para las acciones biológicas, como también como liberador de NO causado por la BK en las células endoteliales y en el músculo liso vascular.


El sistema calicreína-quinina en las enfermedades cardiovasculares y la diabetes

Diabetes

Varios investigadores^29-32 comunicaron alteraciones en el SCQ renal en la diabetes. Se comunicó que las ratas diabéticas moderadamente hiperglucémicas tratadas con insulina y los pacientes con diabetes mellitus muestran un aumento de la calicreína urinaria y de la excreción de BK.³⁰ La hiperfiltración renal en ratas diabéticas se redujo luego del pretratamiento con aprotinina, un inhibidor de la calicreína tisular, lo que sugiere un papel del SCQ en la condición diabética con hemodinámica glomerular aumentada.³³ Además, Vieira y col.³⁴ demostraron la conversión renal de T-quinina a BK. La conversión de T-quinina, la cual es la quinina principal en la inflamación en las ratas, puede ser una vía alternativa importante para la generación de quinina renal en las ratas diabéticas. Por otro lado, el metabolismo de la BK podría estar deteriorado y debería demostrarse si los cambios en la actividad de las kinasas podrían llevar a un aumento de la excreción urinaria de BK en la diabetes. En nuestros estudios, observamos la reducción en las concentraciones de calicreína cardíaca y plasmática y de quininógeno en ratas diabéticas normotensas e hipertensas.^35-37 Esos estudios sugieren que la producción de hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y la elevada presión arterial en esas ratas diabéticas podría ser el reflejo de hipoactividad del SCQ. Esos hallazgos de la investigación ciertamente se apoyan en el hecho que la síntesis reducida de calicreína tisular miocárdica significa una capacidad reducida para generar BK en ratas diabéticas.³⁸ De este modo se puede suponer que las alteraciones en el SCQ pueden contribuir a la disfunción cardíaca de la diabetes mellitus en los seres humanos. Además, se sugiere que el tratamiento con componentes del SCQ en la diabetes puede revertir las anormalidades miocárdicas observadas en los pacientes diabéticos. Recientemente, se comunicó que la actividad aumentada de precalicreína plasmática puede servir como un marcador de la neuropatía diabética hipertensiva.³⁹ Esta sugerencia debe ser más profundamente investigada, debido a que el SCQ puede ser responsable de la protección miocárdica en la diabetes.


Alteraciones cardiovasculares

Un número de observaciones se centraron en las quininas como mediadores potenciales de los mecanismos protectores cardiovasculares endógenos. Esto se debe al hecho de que el SCQ se encuentra en el corazón y en el tejido vascular.^35-37,40,41 Las quininas se liberan bajo condiciones de isquemia.⁴² La inhibición de la biodegradación de las quininas induce efectos cardíacos beneficiosos.⁴³ Los antagonistas de la BK empeoran los efectos inducidos por la isquemia⁴⁴ y las quininas contribuyen a los efectos cardioprotectores con precondicionamiento.⁴⁵ Por otro lado, en conejos se evitó la reducción del tamaño del infarto, luego del precondicionamiento, mediante el tratamiento con Hoe 140, una BK endógena que puede simular el precondicionamiento.⁴⁵ La BK a una dosis sin efecto sobre la presión sanguínea (PA) puede prevenir la HVI en ratas con hipertensión producida por la ligadura aórtica. La reducción de la actividad cardíaca y periférica del SCQ puede ser la causa de la manifestación de la elevación de la PA en humanos y en animales experimentales.^46-50 Por lo tanto, la deficiencia en los componentes de la quinina puede llevar a la manifestación de alteraciones cardiovasculares.


Hipertensión

La hipertensión es un factor de riesgo mayor para la producción de enfermedades cardiovasculares, tales como cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad vascular periférica y renal. Existe gran cantidad de documentación que fundamenta el papel del SCQ en la patogénesis de la hipertensión.^46-48,50 Las acciones farmacológicas de la BK en la regulación de la PA sistémica son la vasodilatación en la mayoría de las áreas de la circulación, la reducción de la resistencia vascular periférica total y la regulación de la excreción de sodio por el riñón.^51-53 Cuando la BK es inyectada dentro de la arteria renal produce diuresis y natriuresis mediante el aumento del flujo sanguíneo renal.⁵⁴ Esas acciones de la BK se atribuyen a la liberación de PG en la circulación renal.⁵⁵ La función del SCQ en la hipertensión fue establecida por Morgolius y col.^56-58 con la observación de que la excreción de calicreína urinaria se reduce significativamente en pacientes y ratas hipertensos. Esto condujo a la sugerencia de que la excreción reducida de calicreína urinaria podría ser el resultado de un defecto en la generación de quinina en la hipertensión. Algunas investigaciones sobre los cambios sistémicos en el SCQ han proporcionado mayor compresión relativa al mecanismo de varias enfermedades hipertensivas. En este contexto, se sabe que los niveles de quininógeno y del factor potenciador de la quinina están reducidos en la hipertensión esencial y maligna.^59,60 Puede ser que una deficiencia de los QAPM debida a una disminución de la síntesis hepática tenga lugar en un individuo en el cual se manifiesta hipertensión luego de un ejercicio moderado.⁶¹ Se ha propuesto que una deficiencia en el SCQ podría ser un factor significativo en la fisiopatología de la hipertensión. Respecto de este tema, se ha sugerido que la función del SCQ renal es eliminar el exceso de sodio. Por consiguiente, una reducción en la generación del SCQ renal podría ser la causa en la manifestación de hipertensión como resultado de la acumulación de sodio en el organismo.^62,63 De esta manera, la producción de un compuesto con actividad similar a la calicreína renal puede ser útil al propósito de excretar el exceso de sodio por vía renal en el tratamiento de la hipertensión. También se demostró que los ratones transgénicos que sobreexpresan calicreína tisular renal son hipotensos y que la administración de aprotinina, un inhibidor de la calicreína tisular, restaura la PA en los ratones transgénicos.⁶⁴ Nosotros demostramos la supresión de la respuesta hipotensiva a los IECA mediante aprotinina en las REH.⁶⁵ Estos hallazgos aclaran la función de la calicreína tisular en la regulación de la PA. Recientemente se propuso que la liberación del gen de la calicreína tisular en varios modelos de hipertensión tiene efectos protectores, como reducción de la PA elevada, disminución de la hipertrofia cardíaca, inhibición del deterioro y estenosis renal.⁶⁶ Esto puede señalar la importancia de un posible tratamiento con el gen de calicreína para la enfermedad cardiovascular y renal.

Los inhibidores de la quininasa II (QII) se utilizan actualmente en el tratamiento de la hipertensión clínica y experimental.^46,67-69 Los inhibidores de la quininasa II pueden disminuir la PA mediante la inhibición de la biodegradación de la quinina, como también mediante el bloqueo de la formación de angiotensina II (AgII) en el riñón. La nifedipina, un bloqueante de los canales de calcio utilizada en el tratamiento de pacientes con hipertensión esencial, puede normalizar la excreción reducida de calicreína urinaria.⁷⁰ Sin embargo, nuestras investigaciones previas demostraron una sensibilidad diferencial por las ratas Dahl genéticamente hipertensas sensibles a la sal (DSS) y las ratas Dahl genéticamente normotensas resistentes a la sal (DRS) a la acción hipotensora de la nifedipina.⁷¹ Esto podría reflejar una función más importante de la actividad renal disminuida del SCQ en las ratas DSS hipertensas que en las ratas DRS normotensas. No se sabe si una situación similar podría existir en los seres humanos predispuestos genéticamente con hipertensión. Además, Smith y col.⁷² sugirieron que las mujeres con actividad reducida del SCQ renal combinada con aumento del estímulo simpático pueden tener un riesgo aumentado de padecer hipertensión inducida por el embarazo.

Generalmente se acepta que el efecto reductor de la PA inducido por BK está mediado por los receptores B2, pero los B1 también podrían estar involucrados en situaciones especiales.⁷³ Se demostró que un agonista del receptor B2 (B5630) generalmente puede suprimir los efectos hipotensores de la BK como el captopril, un IECA.⁷⁴ Esto conduce al planteo de que la acción hipotensora de los IECA podría deberse a la activación del receptor B2.⁴⁹ La acumulación de BK luego del tratamiento con IECA con ulterior liberación de NO, PG y PGI2 puede ser responsable de la liberación de mediadores adicionales en el mecanismo de acción antihipertensiva de esas drogas en pacientes hipertensos. Sin embargo, la utilización de antagonistas de la BK puede abolir la efectividad de las drogas antihipertensivas, por consiguiente, esos fármacos deben estar contraindicados en pacientes con hipertensión.


Insuficiencia cardíaca e isquemia

La insuficiencia y la isquemia cardíacas son todavía las causas principales de muerte en los países desarrollados y en aquellos en vías de desarrollo. Se consideran como la nueva epidemia emergente de las enfermedades cardiovasculares en el tercer milenio.⁷⁵ El papel de las quininas en el corazón no recibió mucha atención, a pesar del hecho de que Lochner y Parratt⁷⁶ habían comunicado tempranamente que la administración local y sistémica de BK puede aumentar el flujo sanguíneo coronario y mejorar el metabolismo miocárdico. Se conoce perfectamente que los inhibidores de la ECA limitan la dilatación ventricular, retrasan la progresión de los síntomas clínicos y disminuyen la mortalidad. Esta acción beneficiosa parece estar relacionada con la formación reducida de angiotensina II (Ag II), lo que produce una disminución en la respuesta proliferativa y una reducción de la carga de presión. Además, la capacidad de los inhibidores de la ECA de evitar la degradación enzimática de las quininas representa un mecanismo relevante que contribuye a la cardioprotección.⁷⁷ Este concepto impulsó una cantidad de estudios que demostraron la presencia de un SCQ local en el corazón.^35-37,40 La unión de las quininas a los receptores endoteliales B2 lleva a la liberación de NO y PGI2, lo cual ejerce efectos vasodilatadores, antiisquémicos y antiproliferativos y preserva los depósitos miocárdicos de fosfatos de alta energía y glucógeno.⁷⁸ Las quininas contribuyen a mantener la homeostasis cardiovascular al contrarrestar la actividad vasoconstrictora de la Ag II.⁷⁹ Información circunstancial también sugiere que una alteración en el funcionamiento del SCQ puede contribuir a la patogénesis de la insuficiencia cardíaca. Efectivamente, la generación reducida de quinina local, así como la alteración en la formación de NO, ha sido identificada en la microvasculatura de corazones humanos con insuficiencia.⁸⁰ Además, en perros con insuficiencia cardíaca congestiva inducida por marcapaseo, el bloqueo selectivo de los receptores B2 por Hoe 140 reduce el flujo sanguíneo coronario y la contractilidad y aumenta la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo.⁸¹ De esta manera, la actividad reducida del SCQ cardíaco puede contribuir a la patogénesis de la insuficiencia cardíaca. Por otro lado, las quininas son liberadas continuamente durante la hipoxia y la isquemia cardíacas.^82,83 Actúan como agentes cardioprotectores en perfusión y participan en el proceso del precondicionamiento isquémico.^42,45 Hay información que sugiere que la infusión de BK dentro de la arteria coronaria de perros anestesiados reduce significativamente la gravedad de la arritmia inducida por la isquemia.⁴² Estudios realizados en ratas, perros y seres humanos mostraron la liberación de quininas bajo las condiciones de isquemia e infarto miocárdico.^84,85 Este proceso puede poner de manifiesto el papel de las quininas en la protección del corazón durante el infarto. Además, las investigaciones realizadas en el corazón aislado de cobayos presensibilizados con antígeno mostraron una liberación aumentada de BK dentro del seno coronario durante la anafilaxis cardíaca.⁸⁶ Este aumento local en la liberación de quinina podría ser capaz de ejercer un efecto protector sobre el corazón mediante la activación de la vía de transducción de señal para la generación de NO y PGI2. La ligadura de la arteria coronaria de duración corta y larga en REH y RNWK mostraron que la administración de BK puede aumentar la supervivencia de esas ratas.^87,88 Este efecto de la BK fue revertido mediante el pretratamiento con un antagonista específico del receptor B2. En conclusión, estos resultados ciertamente apoyan la hipótesis de que el SCQ podría ser considerado como un primer mediador protector cardíaco en condiciones de isquemia. Sin embargo, investigaciones de gran alcance sobre la biología molecular y el mapeo genético del SCQ en el corazón durante la salud y enfermedad cardiovascular pueden brindar información para responder muchos interrogantes respecto del significado del SCQ en la fisiopatología cardiovascular. Esto puede permitirnos producir tratamientos basados en el SCQ para las enfermedades cardiovasculares.


Hipertrofia ventricular izquierda

Se considera la hipertrofia ventricular izquierda como un factor de riesgo independiente en pacientes hipertensos en la inducción de alteraciones cardíacas. La BK puede contrarrestar la producción de HVI en ratas con hipertensión producida por la ligadura aórtica. Este efecto antihipertrófico de la BK fue suprimido por el tratamiento con antagonistas del receptor B2 como también por la inhibición de la síntesis de NO. De este modo, la BK tiene un papel en la protección del corazón contra la producción de HVI mediante la liberación de NO en este modelo de hipertensión inducida por ligadura de la aorta. Respecto de este tema, por primera vez nosotros demostramos que la falta del SCQ cardíaco puede ser responsable por la inducción de HVI en REH y REH con diabetes.^36,37 Por consiguiente, se sugirió que la disminución de la calicreína tisular cardíaca y del quininógeno cardíaco pueden ser responsables de la reducción en la generación de BK en el corazón. Por lo tanto, la deficiencia de los componentes del SCQ cardíaco puede ser la causa de la disfunción miocárdica en el mantenimiento de la PA elevada y la HVI. Es muy deseable producir compuestos estables del SCQ para evaluar su eficacia y potencia en casos de insuficiencia cardíaca, isquemia cardíaca, como también en infarto de miocardio. Las figuras 2 y 3 muestran que la PA alta en ratas hipertensas y diabéticas se asoció con la producción de HVI.³⁶ Las figuras 2, 3, 4, 5 y 6³⁷ muestran los cambios en la PA y los componentes cardíacos formadores de quinina asociados a la HVI en ratas hipertensas y diabéticas.

Figura 2. Cambios en la presión arterial media asociados con estreptozotocina (50 mg/kg, vía intraperitoneal) en diabetes inducida en ratas Wistar-Kyoto de 10 semanas (DWKY) y en ratas espontáneamente hipertensas (SHR). Los resultados se expresan como media + S.E.M. El valor difiere significativamente (** p < 0.001) de las ratas controles Wistar-Kyoto (CWKY) y ratas controles espontáneamente hipertensas (CSHR). N representa el número de ratas utilizadas.

Figura 3. Grosor parietal del ventrículo izquierdo en ratas Wistar-Kyoto (CWKY) controles de 10 semanas, ratas diabéticas Wistar-Kyoto (DWKY), ratas controles espontáneamente hipertensas (CSHR) y ratas diabéticas espontáneamente hipertensas (DSHR). El grosor parietal del ventrículo izquierdo aumentó en DWKY (** p < 0.001) y DSHR (* p < 0.05) cuando se lo comparó con las ratas CWKY y CSHR, respectivamente. Los resultados se expresan como media + S.E.M. N representa el número de animales.

Figura 4. Cambios en la calicreína cardíaca tisular total asociada a estreptozotocina (50 mg/kg, vía intraperitoneal) en diabetes inducida en ratas Wistar-Kyoto de 10 semanas (DWKY), en ratas controles espontáneamente hipertensas (CSHR) y en ratas diabéticas espontáneamente hipertensas (DSHR). El nivel total de calicreína cardíaca tisular se redujo significativamente (** p < 0.001) en las ratas DWKY y DSHR contra el valor obtenido en las ratas CWKY. Sin embargo, no hubo diferencia (p > 0.05) entre DSHR y CSHR. Los resultados se expresan como media + S.E.M. N representa el número de animales.

Figura 5. Cambios en la calicreína cardíaca tisular activa asociada con diabetes inducida por estreptozotocina en ratas Wistar-Kyoto (DWKY), en ratas controles espontáneamente hipertensas (CSHR) y en ratas diabéticas espontáneamente hipertensas (DSHR). El nivel de calicreína cardíaca tisular activa se redujo significativamente (** p < 0.001) en las ratas DWKY y en las DSHR comparadas a las ratas controles Wistar-Kyoto (CWKY). Las ratas controles espontáneamente hipertensas (CSHR) también tuvieron un nivel de calicreína cardíaco tisular activa significativamente reducido (p < 0.001) contra el valor medio obtenido en las ratas CWKY. Esos resultados se expresan como media + S.E.M. N representa el número de animales.

Figura 6. Niveles de quininógeno cardíaco tisular en ratas controles Wistar-Kyoto (CWKY) de 10 semanas, ratas diabéticas Wistar-Kyoto (DWKY), ratas controles espontáneamente hipertensas (CSHR) y ratas diabéticas espontáneamente hipertensas (DSHR). El nivel medio de quininógeno cardíaco tisular descendió significativamente (** p < 0.001) en las ratas DWKY, en las ratas controles espontáneamente hipertensas (CSHR) y en las ratas diabéticas espontáneamente hipertensas (DSHR) comparadas con las ratas CWKY. No se observó diferencia significativa (* p < 0.05) entre las ratas controles espontáneamente hipertensas (CSHR) y las ratas diabéticas espontáneamente hipertensas (DSHR). Los resultados se expresan como media + S.E.M. N representa el número de animales.

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