A RELAÇÃO APO-B/APO-AI, MAS NÃO OS POLIMORFISMOS DAS APOLIPOPROTEÍNAS AI-CIII ASSOCIAM-SE À DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA PREMATURA

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Autor:
Maria Cristina de Oliveira Izar
Columnista Experto de SIIC

Institución:
Universidade Federal de São Paulo

Artículos publicados por Maria Cristina de Oliveira Izar

Recepción del artículo: 9 de marzo, 2006

Aprobación: 29 de marzo, 2006

Primera edición: 7 de junio, 2021

Segunda edición, ampliada y corregida: 7 de junio, 2021

Conclusión breve
A relação apo-B/apo-AI aumentada e fatores de risco clássicos associaram-se à doença arterial coronariana prematura. Polimorfismos no cluster gênico AI-CIII não influenciaram sua ocorrência.

Resumen

Este estudo avaliou associações entre fatores de risco clássicos e emergentes na doença arterial coronariana (DAC) prematura. Métodos: Estudo caso-controle incluiu 112 indivíduos com DAC prematura e 112 controles, pareados por sexo e idade. Lípides e apolipoproteínas (AI e B), marcadores da hemostasia (fibrinogênio, dímero-D, fator de Von Willebrand, fator VII e inibidor do ativador do plasminogênio-1), e polimorfismos do cluster gênico AI-CIII foram examinados em jejum após intervenção nutricional (NCEP III). Resultados: A hipertensão arterial, o diabetes, o fumo pregresso e o antecedente familiar de DAC prematura foram mais prevalentes na DAC prematura (p < 0.001), e esses pacientes apresentaram níveis maiores de colesterol total, LDL-C, triglicérides e de apo-B (p < 0.01) e menores de HDL-C e apo-AI (p < 0.001), além de maior relação apo-B/apo-AI. O fibrinogênio plasmático e o dímero-D (p < 0.02) foram maiores na DAC prematura. Não se observaram associações entre os polimorfismos estudados e a DAC prematura. A chance da DAC prematura associou-se à relação desfavorável apo-B/apo-AI (OR = 23.8), ao diabetes (OR = 6.1), à hipertensão arterial (OR = 3.9), ao fumo pregresso (OR = 3.7) e ao antecedente familiar de DAC prematura (OR = 2.5). Conclusão: Fatores de risco modificáveis associam-se à doença coronariana prematura e ações preventivas ambientais de impacto poderão reduzir os desfechos cardiovasculares nessas populações.

Palabras clave
fatores de risco, lípides, apolipoproteínas, hemostasia, polimorfismos, genética

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Especialidades
Principal: Cardiología,
Relacionadas: Bioquímica, Diagnóstico por Laboratorio, Medicina Interna,

Enviar correspondencia a:
Maria Cris de Oliveira Izar, Universidade Federal de São Paulo, 04039-001, San Pablo, Brasil

Patrocinio y reconocimiento
Agradecimentos: Este trabalho recebeu auxílio financeiro da Fapesp (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo), nº 98/02174-4.

APO-B/APO-AI RATIO, BUT NOT THE POLYMORPHISMS IN THE APO AI-CIII GENE CLUSTER ARE ASSOCIATED WITH EARLY CORONARY ARTERIAL DISEASE

Abstract
This study was aimed to evaluate associations of classic and emergent risk factors and early coronary heart disease (CHD). Methods: A case-control study included 112 individuals with early CHD and 112 controls, paired by age and sex. Lipids and apolipoproteins (AI and B), markers of hemostasis (fibrinogen, D-dimer, von Willebrand factor, factor VII and PAI-1), and polymorphisms of AI-CIII gene cluster were examined in the fasting state after nutrition counseling (NCEP III). Results: Hypertension, diabetes, prior smoking and family history of premature CHD were more prevalent in early CHD (p < 0.001), and these patients presented higher serum total cholesterol, LDL-C, triglycerides, and apo-B (p < 0.01), and lower HDL-C and apo-AI (p < 0.001) than controls. Elevated Apo-B/apo-AI ratio was seen in early CHD, as well. Fibrinogen and D-dimer (p < 0.02) were higher in premature CHD. No associations were found between the studied polymorphisms and early CHD. Risk of early CHD was associated with increased apo-B/apo-AI ratio (OR = 23.8), diabetes (OR = 6.1), hypertension (OR = 3.9), prior smoking (OR = 3.7) and family history of premature CHD (OR = 2.5). Conclusions: Modifiable risk factors are associated with early CHD, and preventive actions to reduce its impact might reduce cardiovascular events in these populations.

Key words
risk factors, lipids, apolipoproteins, hemostasis, polymorphisms, genetics

A RELAÇÃO APO-B/APO-AI, MAS NÃO OS POLIMORFISMOS DAS APOLIPOPROTEÍNAS AI-CIII ASSOCIAM-SE À DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA PREMATURA

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo
Introdução

As doenças cardiovasculares ocupam o 1º lugar entre as principais causas de morte em todo o mundo, tanto nos países desenvolvidos como também nas nações em desenvolvimento. Treze milhões de americanos são acometidos por ano, e destes, sete milhões irão apresentar um infarto do miocárdio (IM). Cerca de 5% a 10% dos novos IM ocorrem antes dos 50 anos. As projeções para os próximos anos mostram ainda que apesar de substancial desenvolvimento de novas técnicas diagnósticas e terapêuticas haverá um crescimento alarmante dessas estatísticas.^1-3

Os fatores de risco não possuem o mesmo impacto na aterosclerose ao longo dos anos. Enquanto os níveis aumentados de colesterol como preditores de desfechos perdem importância ao longo da vida, níveis baixos de HDL-C são relevantes em todas as idades.⁴ Um risco trombótico aumentado pode ser visto nos extremos da vida,^5,6 e sofre influências das lipoproteínas ricas em triglicérides, bem como dos níveis de HDL-C,⁷ enquanto a relação entre as lipoproteínas aterogênicas e as não aterogênicas ganhou importância como principal preditor de infarto do miocárdio em países de todo o mundo.⁸ A prematuridade do aparecimento da DAC pode também ser uma tradução da agregação de múltiplos fatores de risco,⁹ ou de forte componente genético.^10,11

Embora as doenças monogênicas que afetem o metabolismo lipídico exerçam grande efeito no desenvolvimento da DAC prematura, a maior parte dos genes produz apenas um pequeno efeito, que é modificado por fatores ambientais e por outros genes.¹⁰ As variantes do grupamento apo AI-CIII-AIV afetam os níveis de triglicérides,¹² influenciam o tamanho da partícula de LDL e ainda associam-se à hiperlipidemia familiar combinada, condição comumente encontrada na DAC prematura.^13-15 Espera-se que a análise dos principais haplótipos desse grupamento gênico venha facilitar os estudos de associação.^16,17

O objetivo desse estudo foi o de identificar marcadores clínicos, bioquímicos e polimorfismos genéticos associados à doença arterial coronariana prematura.

Métodos

Estudo caso e controle incluiu 112 pacientes consecutivos de ambos os sexos, selecionados dos ambulatórios da Disciplina de Cardiologia da Universidade Federal de São Paulo, portadores de doença arterial coronariana (DAC) prematura^18,19 e 112 cônjuges, vizinhos, ou indivíduos com as mesmas características sócio-culturais controlados por sexo e idade e sem manifestações de aterosclerose coronariana ou extra-coronariana (grupo controle). As características dos pacientes com DAC prematura quanto à apresentação clínica são mostradas na Tabela I. Apenas três pacientes com DAC prematura não realizaram cinecoronariografia.

Foram excluídos do estudo os pacientes com síndromes coronarianas agudas, aqueles submetidos à revascularização do miocárdio percutânea ou cirúrgica nos três meses que precederam a avaliação, os portadores de insuficiência renal (creatinina > 2.0 mg/dl), hepática, hipotiroidismo não controlado, ou neoplasias. O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UNIFESP, e todos os participantes assinaram termo de consentimento livre e esclarecido para participar do estudo. Os pacientes submeteram-se a avaliação clínica e nutricional onde foram obtidos os dados demográficos, antropométricos, fatores de risco para DAC,¹⁸ eletrocardiograma, além de receberem orientação nutricional para adoção da dieta TLC/NCEP III,¹⁸ com descontinuação do uso de estatinas por quatro semanas e de fibratos por oito semanas, para coleta de sangue após jejum de 12-14 horas.

O colesterol total, a fração HDL-C e os triglicérides foram obtidos em aparelho automatizado (Opera, Bayer, Alemanha), com estimativa do LDL-C quando triglicérides < 400 mg/dl.²⁰ As apolipoproteínas AI, B, e Lipoproteína (a) foram obtidas por nefelometria (Beckman, EUA), o fibrinogênio pelo método de Clauss modificado²¹ e o fator VII pela adição de plasma deficiente em fator VII e tromboplastina (Simplastin Excel), ambos por método fotomecânico (Thrombotimer).

O inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1), o dímero D e o fator de Von Willebrand (vWF)foram examinados por ELISA (American Diagnostica), conforme orientação do fabricante. Os pacientes em uso de anticoagulantes foram excluídos dos estudos de coagulação.

Os polimorfismos Msp I do gene Apo AI e Sst I da Apo CIII foram examinados em leucócitos do sangue periférico por PCR-RFLP.²²

As variáveis categóricas foram comparadas em tabelas de contingência pelo quiquadrado de Pearson ou teste exato de Fisher, quando apropriado. Para se testar desvios do equilíbrio de Hardy-Weinberg, comparar as freqüências genotípicas entre casos e controles, e para análise de haplótipos do grupamento gênico AI-CIII utilizou-se o quiquadrado ou o teste exato de Fisher. As variáveis numéricas foram expressas como média ± DP e comparadas pelo teste t de Student, para amostras não relacionadas. As variáveis não gaussianas foram logaritmizadas para as comparações. Foi utilizado o modelo de regressão logística múltipla para identificar as variáveis associadas à doença arterial coronariana prematura. O modelo inicial incluiu diabetes, hipertensão, fumo pregresso, antecedente familiar de DAC prematura e a relação apo-B/apo-AI. Foram avaliados o coeficiente de Hosmer-Lemeshow e os resíduos.²³ Valores de p < 0.05 foram considerados significantes.

Resultados

As características demográficas e as variáveis bioquímicas estão representadas na Tabela II. Os grupos eram comparáveis quanto ao gênero e idade.

Houve maior prevalência dos fatores de risco clássicos: história familiar de doença coronariana prematura (64 vs. 39%), hipertensão arterial sistêmica (69 vs. 36%), diabetes mellitus (25 vs. 3%), tabagismo pregresso (71 vs. 36%) e HDL-C < 40 mg/dl (61 vs. 50%, p = 0.004) nos pacientes com DAC prematura quando comparados aos controles. Entretanto, o fumo atual não diferiu entre os dois grupos (26 vs. 25%). O índice de massa corpórea (IMC) foi semelhante em ambos os grupos (27.5 ± 4.8 vs. 26.7 ± 4.6) e a maioria dos pacientes eram obesos ou tinham sobrepeso (65 vs. 62%). O colesterol total (235 ± 6 vs. 209 ± 4 mg/dl), o LDL-C (154 ± 5 vs. 135 ± 4 mg/dl) e os triglicérides séricos (205 ± 12 vs.143 ± 9 mg/dl) foram maiores nos pacientes com DAC prematura, enquanto os níveis de HDL-C (40 ± 1 vs. 46 ± 1 mg/dl) foram mais baixos nesses pacientes. Níveis menores de apo-AI (134 ± 2 vs. 146 ± 2 mg/dl) e maiores de apo-B (129 ± 3 vs. 105 ± 3 mg/dl) foram observados na DAC prematura, com uma relação apo-B/apo-AI maior nesses indivíduos (0.96 ± 0.25 vs. 0.73 ± 0.22), sem diferenças entre os grupos para os valores de Lp(a) (43 ± 4 vs.33 ± 5 mg/dl).

O fibrinogênio e o dímero-D apresentaram valores maiores no grupo com DAC prematura (351 ± 13 vs. 308 ± 9 mg/dl e 43 ± 9 vs. 20 ± 3 ng/ml, respectivamente), enquanto o PAI-1, o fator VII e o fator de von Willebrand não diferiram.

O DNA para a genotipagem da apo-AI foi obtido em 104 pacientes de cada grupo e para a apo-CIII em 107 casos e 104 controles. As freqüências genotípicas observadas e esperadas para os genes apo-AI e apo-CIII estavam em equilíbrio de Hardy-Weinberg. A tabela III representa a distribuição dos genótipos da apo-AI (alelos M1 e M2) e apo-CIII entre casos e controles, não havendo diferenças entre os dois grupos. Os valores encontrados para a apolipoproteína AI e HDL-C, bem como os triglicérides não diferiram entre os genótipos da APO AI e APO CIII, respectivamente (dados não mostrados).

A análise dos possíveis haplótipos M1/M2/S do grupamento gênico AI/CIII não mostrou diferenças na sua distribuição entre os grupos com DAC prematura e controle, sendo os haplótipos mais freqüentes M1+M2+S1 (57 vs. 55%), M1+M2+S2 (12 vs. 14%) e M1+M2-S1 (17 vs. 15%) (Tabela IV).

Regressão logística múltipla mostrou que a relação apo-B/apo-AI (OR = 23.84; IC 95% 5.3-107.23), o diabetes melito (OR = 6.13; IC 95% 1.58-23.9), a HAS (OR = 3.85; IC 95% 1.86-7.97), o fumo pregresso (OR = 3.67; IC 95% 1.75-7.70) e o antecedente familiar de DAC prematura (OR = 2.53; IC 95% 1.25-5.11) associaram-se à DAC prematura (Tabela V). Foram analisados os resíduos e goodness of fit (p = 0.29), que não foram significantes.

Figura 1. Histograma representativo da distribuição dos níveis da relação Apo-B/Apo-AI no grupo controle (A) e no grupo caso (B). Caso > controle, p < 0.05, teste t de Student.

Discussão

Nossos resultados mostraram que o principal determinante da ocorrência de DAC prematura foi a relação desfavorável apo-B/apo-AI. Toda a ênfase nos objetivos terapêuticos baseados em diretrizes de prevenção da doença coronariana tem por base os valores alvo de LDL-C, não existindo metas relativas às apolipoproteínas B e AI ou suas relações. Entretanto, nossos achados estão de acordo com os do recente estudo INTERHEART,⁸ que após análise dos fatores de risco presentes em pacientes com infarto do miocárdio em 52 países mostrou na relação apo-B/apo-AI o principal fator de risco, com um risco atribuível populacional ao redor de 50%, ou seja, explicando per se a metade dos casos de infarto do miocárdio em diversas populações mundiais. Dados do estudo AMORIS²⁴ mostraram em uma coorte de indivíduos o risco de infarto do miocárdio fatal se associou aos níveis de apo-B e à relação apo-B/apo-AI e inversamente à apo-AI. Além disso, a relação apo-B/apo-AI foi o melhor marcador lipídico para quantificar o risco coronariano, está padronizado e não sofre influência da alimentação.²⁵

Foi predito para os próximos anos um substancial aumento na mortalidade cardiovascular, principalmente para os países de menor condição econômica, sendo metade destas mortes prematura, antes dos 60 anos.²⁶

Enquanto o colesterol total e o LDL-C perdem seu impacto epidemiológico com o avançar da idade, o HDL-C e a relação apo-B/apo-A1 mantém sua importância ao longo da vida e parecem muito mais promissores na estratificação do risco cardiovascular.^24,25 Além disso, as técnicas atualmente empregadas em sua determinação (nefelometria) parecem mais apropriadas do que a estimativa do LDL-C pela equação de Friedewald, cuja determinação não pode ser feita nas hipertrigliceridemias moderadas a graves.

A condição genética herdada é desafiada de maneira marcante nos dias atuais pelo sedentarismo, obesidade, estresse, determinando progressivo aumento nas prevalências de diabetes e hipertensão arterial, situações cada vez mais estreitamente relacionadas com dislipidemias e desfechos cardiovasculares.⁸ Permanece sem resposta, no entanto, o porque de alguns fatores genéticos com efeitos nas concentrações lipídicas associarem-se a um efeito menor do que o esperado no risco de DAC na vida adulta.²⁷

Enquanto a elevação do LDL-C sofre relativamente menor influência ambiental, as elevações de lipoproteínas ricas em triglicérides e o comprometimento do transporte reverso do colesterol parecem primariamente afetados pelo estilo de vida da sociedade moderna, tornando-se a análise das apolipoproteínas AI e B de renovada importância neste contexto.

O estudo mostrou aspectos de considerável interesse em relação à hemostasia. A despeito do uso de antiplaquetário (especialmente aspirina) e com menor agregabilidade plaquetária in vitro, os pacientes com DAC prematura, em relação aos controles, apresentaram maiores níveis de fibrinogênio e de dímero-D, sugerindo que o uso do anti-plaquetário seja insuficiente para uma redução mais efetiva do risco trombótico. Neste contexto, um melhor estilo de vida, perda de peso, exercícios físicos e concomitante uso de alguns medicamentos com efeitos favoráveis na hemostasia, como estatinas e bloqueadores do sistema renina-angiotensina, parecem importantes.^28,29

A regressão logística mostrou, dentre os quatro principais fatores de risco independentes, a importância do fumo pregresso. O estudo de Bogalusa,³⁰ voltado primordialmente para a identificação dos fatores de risco relacionados com a doença aterosclerótica no início da vida, identificou que mais da metade dos jovens adultos com idades entre 21 e 25 anos apresentam fibroateromas em coronárias. Além disso, o fumo foi um dos principais fatores de risco encontrados em associação com o maior desenvolvimento e extensão da aterosclerose nestes jovens adultos. Estes aspectos reforçam a necessidade de maior conscientização sofre os precoces efeitos do fumo na evolução da doença coronária.

O diabetes melito foi outro fator de risco modificável encontrado na regressão logística. Infelizmente, as projeções para os próximos anos são de substancial aumento do diabetes tipo 2, especialmente para os países em desenvolvimento e que já começa a incidir na adolescência.³¹ Dados recentes mostram que quase 90% dos casos de diabetes tipo 2 estão associados com um meio ambiente de alto risco, caracterizado por inatividade física, sobrepeso ou obesidade e uma dieta inadequada, pobre em fibras e rica em carboidratos simples, gorduras saturadas e colesterol. Tem sido proposto que a maior atividade física possa reduzir pelo menos um terço das mortes por acidente vascular encefálico ou infarto do miocárdio.³²

Finalmente, a despeito dos resultados genéticos não terem se associado de maneira marcante com a DAC prematura, deve-se ter em mente seu enorme potencial, com as novas tecnologias permitindo análise de milhares de genes e a elaboração de painéis, em futuro próximo, que nos auxilie a identificar precocemente, os indivíduos com herança genética mais desfavorável, para que estes possam receber maior atenção, mesmo antes do reconhecimento de fatores de risco de incidência mais tardia na vida. Em nosso estudo a história familiar de DAC prematura foi um dos principais fatores de risco, reforçando a importância dos dados genéticos.

Concluindo, também na doença arterial coronariana prematura os principais fatores de risco são modificáveis e ações preventivas visando à redução do impacto dessas influências ambientais poderá determinar uma marcante redução nos desfechos cardiovasculares.

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