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Introducción

La infección por H. pylori desempeña un papel fundamental en el desarrollo de diversas lesiones gastroduodenales, por lo que su identificación representa un tema clínicamente relevante. Los métodos diagnósticos de la infección por H. pylori se han dividido tradicionalmente en directos e indirectos.¹ Los primeros se basan en la demostración directa del microorganismo mediante el estudio de muestras obtenidas por biopsia gástrica. Son, por lo tanto, técnicas que precisan una endoscopia y por ello resultan agresivas o molestas para el enfermo. Los métodos indirectos se basan en el estudio y la detección de ciertas características de la bacteria (por ejemplo la capacidad de hidrolizar la urea) o de la respuesta del sistema inmunitario del huésped frente a la infección (cuantificación de anticuerpos específicos mediante las diversas pruebas serológicas). Este tipo de técnicas no precisan endoscopia y, por lo tanto, pueden considerarse poco agresivas o poco molestas para el enfermo. La prueba del aliento con urea (PAU) se basa en la capacidad de la ureasa producida por H. pylori para hidrolizar una solución de urea previamente marcada con los isótopos ¹³C o ¹⁴C. Como se representa gráficamente en la figura 1, el CO₂ marcado se absorbe, difunde a la sangre, es transportado a los pulmones y de allí excretado a través del aire espirado.^2-4







La utilización de ¹³C comporta indudables ventajas (en comparación con el ¹⁴C), ya que se trata de un isótopo natural estable y no radiactivo, que puede emplearse tantas veces como sea necesario.⁵ Por el contrario, la PAU que utiliza ¹⁴C, técnica que no está autorizada por las autoridades sanitarias españolas para el diagnóstico de H. pylori, se asocia con una dosis de radiación que, aunque considerablemente baja, hace necesario disponer de licencia para su manejo, precisa un almacenamiento adecuado y no permite su empleo en mujeres embarazadas o en niños. En esta última población, la PAU con ¹³C se configura como una prueba ideal para la determinación de la infección por H. pylori, habiéndose demostrado recientemente que dicha prueba posee el mismo rendimiento diagnóstico –excelente– en niños y en adultos.^5,6 En el otro extremo de la vida, algunos autores comprobaron cómo la PAU es también notablemente precisa para diagnosticar la infección por H. pylori en los pacientes ancianos.^5,7

La PAU es considerada la técnica de elección para confirmar la erradicación de H. pylori (cuando no es precisa la gastroscopia), lo que deberá comprobarse al menos cuatro semanas después de haber finalizado el tratamiento antibiótico.^8,9 En estas situaciones la PAU confirma tempranamente la desaparición de H. pylori tras el tratamiento, a diferencia de las técnicas serológicas, que precisan un período prolongado de tiempo para demostrar el efecto de la erradicación.¹⁰

La exactitud diagnóstica de la PAU ha sido muy elevada en la mayoría de los estudios publicados, entre el 90% y el 100%, e incluso con cifras superiores al 95% cuando únicamente se consideran aquellos protocolos metodológicamente más correctos.^2-5,10-19 La elevada sensibilidad obtenida en la mayoría de los estudios podría deberse a que la PAU valora la totalidad de la mucosa gástrica, a diferencia de los métodos diagnósticos basados en el análisis de la muestra obtenida por biopsia.

Se propusieron numerosas modificaciones de la técnica de la PAU y se publicaron multitud de trabajos en relación con su metodología, a pesar de lo cual en la actualidad no existe todavía una estandarización definitiva de la prueba.⁵ Para la realización de la PAU se emplea tradicionalmente un espectrómetro de masas de relaciones isotópicas (isotope ratio mass spectrometer [IRMS]) y, más recientemente, se desarrollaron otras técnicas para detectar ¹³C en el aire espirado, entre las que destaca la que utiliza un espectrofotómetro de infrarrojos no dispersivo (nondispersive isotope-selective infrared spectrophotometer [NDIRS]).⁵


Espectrometría de masas (IRMS)

Numerosos estudios demostraron que la PAU realizada mediante IRMS goza de una elevada exactitud diagnóstica.⁵ No obstante, aunque es una prueba ampliamente utilizada, hasta hace poco su validez diagnóstica no había sido evaluada en España en un ensayo clínico diseñado a tal efecto. Así, el objetivo de un reciente estudio fue validar en nuestro medio la PAU como método diagnóstico de la infección por H. pylori, tanto para la detección inicial de la infección como para la confirmación de su erradicación después del tratamiento, comparándola frente a un “patrón de referencia”.²⁰ En dicho estudio multicéntrico participaron los servicios de Gastroenterología de siete hospitales españoles. Se incluyeron dos grupos de pacientes, pretratamiento y postratamiento, para evaluar por separado la validez diagnóstica de la PAU antes y después de haber recibido terapia para la erradicación de H. pylori. Según el “patrón de referencia” se consideraron pacientes infectados aquellos en los que tanto la histología como la prueba rápida de la ureasa fueran positivas, y pacientes no infectados aquellos con ambas pruebas negativas.

Para la realización de la PAU en el mencionado estudio²⁰ se empleó el test comercial Tau-Kit^® (Isomed, S.L., Madrid, España), a continuación se detallan los aspectos técnicos de su realización. El paciente permanece en ayunas al menos durante 6 horas antes de la prueba. Inicialmente se administra una solución edulcorada de ácido cítrico (4.2 g, Citral pylori^®) disuelta en 200 cm³ de agua. Diez minutos después se lleva a cabo la recolección de dos muestras para la determinación del valor basal de la prueba. La recolección de aire se realiza mediante una cánula de plástico flexible, la cual se introduce en el tubo de recolección de muestra para posteriormente espirar suavemente hasta que la superficie interna de dicho tubo quede recubierta de vapor condensado. La solución de urea se prepara disolviendo un comprimido de 100 mg de este sustrato en 50 cc de agua. Treinta minutos después de la administración de la solución de urea se recogen nuevamente muestras de aire espirado. De este modo, la duración aproximada del procedimiento es de 40 minutos. Para la lectura de la prueba se utiliza un espectrómetro de masas, y los resultados de cada muestra de aliento son emitidos en unidades δ, que llevan incluido un factor corrector (un gas de composición y concentración conocidas, el cual es analizado de la misma manera y al mismo tiempo que lo son las muestras a estudiar). Este valor δ está estandarizado y se define internacionalmente como la expresión en tantos por mil de la relación de ¹³C/¹²C del paciente con respecto al estándar. Así, se dispone de dos valores δ para cada paciente, uno basal y otro posterior, y la diferencia algebraica entre ambos nos dará el valor final suministrado por el laboratorio.

El citado estudio²⁰ demuestra que la PAU tiene una excelente exactitud tanto para el diagnóstico inicial de la infección por H. pylori como para la confirmación de su erradicación después del tratamiento. Así, el área bajo la curva ROC, que valora globalmente el rendimiento de todos los puntos de corte de la PAU, fue de 0.99 (su valor máximo es de 1), tanto pretratamiento como tras administrar tratamiento de erradicación. La elevada sensibilidad obtenida en nuestro estudio (96% pretratamiento y 100% postratamiento) podría deberse a que, como se mencionó previamente, la PAU valora la totalidad de la mucosa, a diferencia de los métodos diagnósticos basados en el análisis de la muestra obtenida por biopsia gástrica, que están sujetos por tanto a la distribución heterogénea de H. pylori en la cavidad gástrica. No obstante, el empleo de antibióticos, bismuto o inhibidores de la bomba de protones en los días previos a la realización de la prueba es una causa demostrada de resultados falsos negativos,⁵ si bien estas circunstancias fueron motivo de exclusión en nuestro estudio. De este modo, se recomienda que transcurra al menos un mes desde la finalización del tratamiento antibiótico hasta la realización de la prueba y al menos 14 días desde la retirada de los inhibidores de la bomba de protones.^5,8 Por otra parte, se sugirió (aunque no se demostró) que pueden obtenerse resultados falsos negativos en pacientes a los que se les realizó una endoscopia en las 4 horas anteriores, por el cambio de la presión parcial de oxígeno en la luz gástrica, que puede disminuir la actividad ureásica de H. pylori, por lo que en nuestro protocolo debía existir una separación mínima de un día entre ambas pruebas. La especificidad de la PAU en nuestro estudio fue también excelente (100% pretratamiento y 97% postratamiento). Aunque se describió que, al menos en teoría, pueden obtenerse resultados falsos positivos como consecuencia de la existencia en el estómago de otras bacterias productoras de ureasa, la relevancia clínica de este hecho parece ser muy limitada.⁵

La dosis precisa de urea no está claramente establecida, habiéndose disminuido ésta progresivamente con el paso del tiempo. Mientras las primeras pruebas se realizaron con 350 mg de urea,²¹ posteriormente se emplearon con éxito 125 o 100 mg. Más recientemente se sugirió que 75 mg serían suficientes para obtener buenos resultados.⁵ Por último, diversos estudios confirmaron que incluso 50 mg de urea permitirían obtener una excelente exactitud diangóstica.^22-28

Se emplearon distintas “comidas de prueba” con la intención de mejorar los resultados de la PAU, pues se sugirió que la administración de urea sin dicho preparado previo daría lugar al vaciamiento del sustrato antes de que pudiera producirse la suficiente interacción con H. pylori, con el consiguiente riesgo de resultados falsos negativos.⁵ La solución de ácido cítrico es, en la actualidad, una de las más utilizadas, y se describió que gracias a su empleo se obtienen concentraciones máximas de ¹³CO₂ en aliento más elevadas y tempranas.^29-35 Consecuentemente, se sugirió que la administración de ácido cítrico incrementaría el poder de discriminación entre los valores positivos y negativos de la PAU.³⁶

No obstante, es preciso señalar que algunos autores obtuvieron también resultados esperanzadores sin emplear ácido cítrico (u otra “comida de prueba”),^22,35,37-44 aunque alguno de estos estudios únicamente incluyó pacientes que no habían recibido tratamiento de erradicación,³⁵ o un número muy reducido de éstos postratamiento.^22,41 En este sentido, la exactitud diagnóstica de la PAU debe evaluarse y confirmarse no sólo antes de recibir tratamiento sino también tras la administración de antibióticos para H. pylori, situación en la que, a pesar de la persistencia de la infección, la densidad de microorganismos en la mucosa gástrica es menor. De este modo, Menegatti y col.⁴⁵ demostraron que la sensibilidad de la PAU con ácido cítrico para el diagnóstico de la infección por H. pylori tras el tratamiento de erradicación es del 100%, mientras que esta cifra desciende hasta el 80% cuando se prescinde del ácido cítrico.

En resumen, a la espera de más estudios que clarifiquen definitivamente el tema, probablemente deba seguir empleándose una “comida de prueba” (especialmente una solución de ácido cítrico) en el protocolo de la PAU. Aunque es posible que el beneficio de administrar esta “comida de prueba” se restrinja a unos pocos casos concretos, la simplicidad, buena tolerancia y reducido costo del ácido cítrico probablemente hacen recomendable su empleo sistemático en la práctica clínica.

El IRMS tiene algunas ventajas con respecto al NDIRS.⁵ En primer lugar, la precisión del IRMS es muy elevada, lo que exige la obtención de tan sólo una pequeña cantidad de aire espirado en tubos de reducido tamaño (10 cm³); en contraste, el NDIRS precisa la obtención de un volumen de aire considerablemente mayor, por lo que se necesita utilizar bolsas en lugar de tubos. En segundo lugar, el IRMS permite el procesamiento automatizado de un elevado número de muestras (más de 200, esto es, más de 100 pacientes al día), lo que lo hace ideal para grandes centros sanitarios, típicamente de referencia, donde se realicen numerosas pruebas del aliento; sin embargo, el NDIRS sólo permite el procesamiento de un número muy limitado de muestras, generalmente menos de 40 (esto es, menos de 20 pacientes al día). Por último, el pequeño tamaño de los tubos del IRMS en los que se recoge el aire espirado facilita el almacenamiento de las muestras y su envío a otros centros, lo que permite que el equipo esté disponible únicamente en algunos centros de referencia, con lo que se abaratan los costos considerablemente.

Sin embargo, el IRMS se asocia con una serie de inconvenientes, como su elevado costo, su relativa complejidad de uso y mantenimiento, su considerable tamaño y una cierta demora en la obtención de los resultados.⁵ Por ello, en época más reciente se desarrollaron otras técnicas para detectar ¹³C en el aire espirado, entre las que destaca el NDIRS.⁵


Espectrofotometría de infrarrojos (NDIRS)

Diversos autores demostraron que la PAU realizada mediante NDIRS, al igual que ocurría con el IRMS, goza de una elevada exactitud diagnóstica.⁵ En un reciente estudio realizado en nuestro medio se pretendió comparar la exactitud de ambas técnicas –IRMS y NDIRS– para el diagnóstico de la infección por H. pylori, tomando como referencia una combinación de métodos diagnósticos basados en la biopsia gástrica.⁴⁶ Se incluyó prospectivamente una serie de pacientes en un ensayo clínico multicéntrico en el que participaron los servicios de Gastroenterología de cuatro hospitales españoles. Se incluyeron dos grupos de pacientes, pretratamiento y postratamiento, para evaluar por separado la validez diagnóstica de la PAU antes y después de haber recibido terapia para erradicar H. pylori. Según el “patrón de referencia” se consideraron pacientes infectados aquellos en los que tanto la histología como el test rápido de la ureasa fueron positivos, y pacientes no infectados aquellos con ambas pruebas negativas.

Para realizar la PAU en el mencionado estudio⁴⁶ se empleó el test comercial Tau-Kit^® (Isomed, S.L., Madrid), cuyos aspectos técnicos se detallaron previamente. La recolección de aire para el NDIRS, que tuvo lugar inmediatamente después de la obtención de aire para el IRMS, se llevó a cabo soplando en una bolsa de aluminio que tiene un volumen de 250 cm³. La solución de urea se preparaba disolviendo un comprimido de 100 mg de este sustrato en 50 cc de agua, solución que era bebida inmediatamente por el paciente. Treinta minutos después de la administración de la solución de urea se recogían nuevamente muestras de aire espirado (en tubos, para el IRMS, y en bolsas, para el NDIRS).

Para la lectura de la prueba con el NDIRS en el referido estudio⁴⁶ se empleó el equipo comercial UBiT-IR200 (Otsuka Electronics, Co, Osaka, Japón). El funcionamiento del NDIRS se basa en la diferencia que existe en la absorción de un espectro de infrarrojos por el ¹²CO₂ y el ¹³CO₂. Así, las moléculas de ¹²CO₂ absorben exclusivamente las radiaciones electromagnéticas con una longitud de onda de 4 280 ± 20 nm, mientras que las moléculas de ¹³CO₂ absorben únicamente las radiaciones con una longitud de onda de 4 412 ± 50 nm. Sobre la base de esta pequeña diferencia se puede determinar la relación ¹³CO₂/¹²CO₂ por métodos de fotometría infrarroja. De este modo, el equipo compara la absorción de infrarrojos en las muestras obtenidas antes y después de la administración de ¹³C-urea, calculando la diferencia entre las relaciones de ¹³CO₂/¹²CO₂ de ambas muestras, y emitiendo el resultado en unidades δ.

El mencionado estudio⁴⁶ demuestra, por primera vez en nuestro país, que las dos técnicas evaluadas para la realización de la PAU, IRMS y NDIRS, poseen una similar y elevada exactitud para el diagnóstico de la infección por H. pylori. Así, el área bajo la curva ROC fue de 0.96. Estos buenos resultados se confirmaron tanto en los pacientes que no habían recibido tratamiento como en aquellos en los que se realizaba la PAU con intención de confirmar el éxito en la erradicación de H. pylori. Por otra parte, los valores medios de la PAU mediante el IRMS y el NDIRS fueron similares y se demostró una excelente correlación entre los valores de la PAU obtenidos con ambas técnicas.

Diversos autores compararon directamente, en el mismo estudio, la precisión diagnóstica de estas dos opciones de la PAU, y todos ellos confirmaron su excelente correlación.^23,47-58 Otros investigadores demostraron también excelentes resultados en estudios no comparativos, empleando únicamente el NDIRS.^44,59-70

El NDIRS se asocia con una serie de ventajas, entre las que se destaca, en primer lugar, su menor costo (que es menos de la mitad que el correspondiente al IRMS). Otra ventaja del NDIRS es que tiene un mantenimiento más sencillo que el IRMS, entre otros motivos porque no necesita helio para su funcionamiento. El pequeño tamaño del NDIRS, en comparación con el IRMS, supone otra ventaja adicional, ya que hace del primer método una atractiva opción para los laboratorios que procesan un reducido número de muestras o para el uso en la propia consulta del médico. Esta última indicación se ve favorecida por la rapidez con la que se obtienen los resultados, pues éstos están disponibles en aproximadamente 6 minutos.

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