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Introducción

La infección por Helicobacter pylori representa la causa fundamental de gastritis crónica y úlcera gastroduodenal, y desempeña un papel principal en el desarrollo del cáncer gástrico.¹ La erradicación de H. pylori en los pacientes con úlcera péptica se asocia con indudables beneficios, como la aceleración de la cicatrización ulcerosa, la prevención de las recidivas y la disminución de las complicaciones hemorrágicas.² Actualmente, los antisecretores y, entre ellos, los inhibidores de la bomba de protones (IBP), constituyen una pieza clave en el tratamiento de erradicación. En la presente actualización se revisará inicialmente el papel de los IBP frente a los antagonistas de los receptores H₂ de la histamina (ambos como tratamiento antisecretor asociado con antibióticos), para posteriormente evaluar la contribución que el pantoprazol, en concreto, ha tenido en el tratamiento para la erradicación de H. pylori.


Inhibidores de la bomba de protones frente a antagonistas H₂

El tratamiento de erradicación de H. pylori se basa en la combinación de dos antibióticos junto con un antisecretor.³ Se publicaron numerosos estudios incluyendo a los antagonistas H₂ como tratamiento antisecretor, con resultados relativamente alentadores.^4-12 Cabría plantearse por tanto, en primer lugar, si los IBP son superiores a los antagonistas H₂ en esta indicación. Por una parte, los IBP poseen, a diferencia de los antagonistas H₂, una actividad antibacteriana intrínseca frente a H. pylori,¹³ además de producir una interacción farmacocinética sinérgica con los antibióticos.^14,15 Por otra parte, los IBP poseen una capacidad antisecretora mayor que la obtenida al emplear antagonistas H₂ en las dosis habituales.^14,15 Por lo tanto, podría postularse que, al combinarse con antibióticos, los primeros fármacos serían más efectivos que los segundos en la erradicación de H. pylori. En este sentido, tan sólo unos pocos estudios compararon directamente los IBP con antagonistas H₂ en cuanto a su eficacia para erradicar H. pylori, con resultados contradictorios.

Hace ya algunos años se realizó un metaanálisis en el que se compararon ambos antisecretores, sin demostrase entonces diferencias estadísticamente significativas.¹⁶ No obstante, dicho metaanálisis fue publicado únicamente como “carta” en una revista alemana y sufría además importantes deficiencias, como el reducido número de estudios (y de pacientes incluidos en cada estudio) o la calidad subóptima de los aspectos metodológicos, lo que limitaba considerablemente sus conclusiones. Por ello, recientemente se llevó a cabo una revisión sistemática actualizada y un metaanálisis en el que se comparó la eficacia para la erradicación de H. pylori de ambos antisecretores cuando se administran junto con antibióticos.¹⁷ Para ello se seleccionaron todos los estudios aleatorizados publicados en los que se comparabam IBP frente a antagonistas H₂ junto con los mismos antibióticos. Se identificaron 20 estudios^18-37 y, globalmente, se puso de manifiesto una mayor eficacia con los IBP que con los antagonistas H₂ (tasa de erradicación del 74% frente al 69% “por intención de tratar”). El odds ratio para esta comparación fue de 1.31, con un intervalo de confianza del 95% de 1.09 a 1.58, como queda representado gráficamente en la figura 1.







Se podrían sugerir diversos argumentos para explicar los mejores resultados obtenidos con los IBP en comparación con los antagonistas H₂.^38,39 Así, la eficacia de los antibióticos in vitro frente a H. pylori depende de diversos factores, como su adherencia a la mucosa gástrica y a la capa de moco, su estabilidad en el interior del estómago y su actividad antibacteriana. A su vez, todos estos factores están influidos por la acidez intragástrica y, por tanto, por la potencia de los fármacos antisecretores asociados.^13,40 Es de sobra conocido que los IBP poseen un efecto antisecretor más marcado que los antagonistas H₂, cuando ambos son prescritos a las dosis habituales.^14,15 Un estudio reciente aleatorizó un grupo de pacientes infectados por H. pylori a recibir dos antibióticos (amoxicilina y claritromicina) y uno de los siguientes regímenes durante 7 días: ningún antisecretor, ranitidina 150 mg/12 h, ranitidina 300 mg/12 h y omeprazol 10 mg/12 h.²⁸ Las tasas de erradicación de H. pylori fueron, respectivamente, 33%, 59%, 79% y 83%, lo cual sugiere que la eficacia en la erradicación se correlaciona con el grado de inhibición de la secreción ácida, y que es similar en los pacientes que reciben dosis elevadas de ranitidina y dosis normales de omeprazol. En este sentido, dos de los estudios discordantes del metaanálisis previamente mencionado,¹⁷ que mostraron incluso mejores resultados (aunque sin alcanzar significación estadística) con los antagonistas H₂ que con los IBP, prescribieron dosis muy elevadas de los primeros, notablemente más altas que las prescritas en el caso de los IBP.^23,36 Así, cuando se realizó un subanálisis de los datos excluyendo dichos estudios discordantes, el beneficio terapéutico de los IBP sobre los antagonistas H₂ fue más evidente (el odds ratio se incrementó de 1.31 a 1.37, y la heterogeneidad entre los estudios desapareció).

Por otra parte, la hipoclorhidria inducida por los fármacos antisecretores dificulta la supervivencia de H. pylori en el estómago, pues el crecimiento de este microorganismo depende del pH intragástrico.⁴¹ Puesto que algunos antibióticos requieren que H. pylori se divida para poder llevar adelante su actividad antibacteriana, el mantenimiento de un pH por encima de un determinado umbral sería fundamental para permitir que la bacteria se encuentre en un estado de división que la haga susceptible a los antibióticos.¹³ Los IBP poseen, in vitro, un efecto aditivo –incluso sinérgico– con varios agentes antimicrobianos.^42,43 Así, por ejemplo, la actividad de la amoxicilina frente a H. pylori se incrementa según aumenta el pH.⁴⁴ De hecho, la amoxicilina administrada de forma aislada únicamente es capaz de inducir un “aclaramiento” transitorio de la infección, pero sólo excepcionalmente logra una verdadera erradicación del microorganismo in vivo.³⁸ La adición de dosis estándar de antagonistas H₂ a la amoxicilina resulta en tasas de erradicación aproximadamente 15% mayores que las obtenidas con la administración aislada de este antibiótico. La prescripción de dosis más elevadas de ranitidina o de omeprazol, ambos junto con amoxicilina, se asoció con cifras de erradicación en torno del 60%.³⁸ Diversos estudios sugirieron que el empleo de altas dosis de omeprazol incrementa la concentración de amoxicilina en el jugo gástico⁴⁵ y que una dosis más elevada del IBP mejora las tasas de curación de H. pylori cuando se prescribe una terapia doble con IBP y amoxicilina.^46-49

Se demostró que la acidez gástrica alcanzada mientras se administra una terapia dual tiene una clara influencia sobre la tasa de erradicación finalmente obtenida. De este modo, durante el tratamiento con omeprazol y amoxicilina, los pacientes en los que finalmente se logró la erradicación de H. pylori fueron los que tuvieron un pH intragástrico más alcalino.^50,51 No obstante, estos resultados no pudieron ser confirmados por otros autores,^52-54 de modo que es posible que el incremento de la dosis de los IBP más allá de un determinado nivel, con la intención de obtener un pH neutro a lo largo de las 24 horas, podría no ser realmente útil.³³ En este sentido, y en contraposición a los estudios previamente mencionados, algunos autores constataron cómo el grado de inhibición de la secreción ácida no constituye un factor decisivo para la erradicación de H. pylori cuando se emplea una terapia dual.^18,37

Otro de los antibióticos clínicamente relevantes, la claritromicina, es el más ácido-lábil de los habitualmente empleados para tratar la infección por H. pylori. La actividad de este antibiótico frente a H. pylori se incrementa según aumenta el pH.¹³ La administración conjunta de omeprazol y claritromicina aumenta las concentraciones plasmáticas y mucosas del antibiótico.¹³ Por último, el metronidazol es un antibiótico muy estable en jugo gástrico, con valores de pH entre 2 y 7.⁵⁵ Por tanto, la biodisponibilidad y las características farmacocinéticas de los nitroimidazoles no parecen verse influidas por la inhibición de la secreción ácida inducida por los IBP.¹³ Además, en contraste con lo que sucede con otros antibióticos, no se describió un efecto sinérgico (con respecto a la eficacia para erradicar H. pylori) entre los IBP y el metronidazol.⁴⁰ En este sentido, un reciente metaanálisis demostró mayor eficacia de las terapias erradicadoras triples que incluyen amoxicilina (es decir, IBP + amoxicilina + claritromicina) al administrar el IBP en dosis doble (dos veces al día), en comparación con la prescripción una sola vez por día.⁵⁶ Otro metaanálisis cuyo objetivo fue comparar la eficacia del tratamiento único de IBP (la dosis habitual una sola vez al día) frente a doble (dos veces al día) en el contexto de las terapias triples, demostró una mayor tasa de erradicación con la dosis doble;⁵⁷ precisamente, el efecto beneficioso de la dosis elevada de IBP (y su consiguiente mayor efecto antisecretor) se limitó a la combinación que incluía claritromicina y amoxicilina, pero no se constató cuando la claritromicina y el metronidazol eran los antibióticos prescritos.^57-59

Finalmente, otra posible explicación para los mejores resultados alcanzados con los IBP, en comparación con los antagonistas H₂, podría ser el distinto efecto directo sobre H. pylori que los IBP pudieran tener. Así, mientras que los antagonistas H₂ no disponen de efecto antibacteriano intrínseco frente a H. pylori, los IBP demostraron tener, in vitro, una notable actividad bactericida, con una concentración inhibitoria mínima (CIM) del orden de la descrita para las sales de bismuto.^60,61 No obstante, es cuestionable si este efecto antibacteriano es también aplicable in vivo, pues la concentración plasmática de los IBP es apreciablemente más baja que la necesaria para alcanzar un efecto antibacteriano in vitro.^13,62 De este modo, la administración aislada de omeprazol imposibilita la detección de H. pylori inmediatamente después de finalizar el tratamiento hasta en el 50% de los casos, pero cuando los métodos diagnósticos se emplean al menos 4 semanas después de haber completado el tratamiento, la erradicación de H. pylori únicamente se confirma en menos del 5% de los pacientes.³⁸

Además de los aspectos de eficacia terapéutica, otras variables de interés, como el perfil de seguridad o el costo del tratamiento, deben ser tenidas también en cuenta al comparar los IBP frente a los antagonistas H₂. El perfil de tolerancia de los dos antisecretores (junto con antibióticos) fue similar en diversos estudios, sin que se describieran diferencias en la incidencia de efectos adversos.^{20,21,26,27,33,35,36,63} Finalmente, se llevó a cabo un estudio de costo-beneficio en el que el modelo de análisis de decisión, teniendo en cuenta los costos directos e indirectos, demostró que los tratamientos que incluyen antagonistas H₂ e IBP son aproximadamente igual de costo-efectivos.⁶⁴ No obstante, el análisis de sensibilidad, que consideró especialmente las fluctuaciones en las tasas de erradicación, sugiere que el régimen que contiene IBP podría ser finalmente el más costo-efectivo, lo que subraya la idea de que el factor más relevante del que depende el costo final de una estrategia terapéutica es su eficacia para la erradicación de H. pylori. Otros estudios demostraron que, aunque podrían llegar a obtenerse mejores resultados con altas dosis de ranitidina (en comparación con dosis reducidas de omeprazol), este beneficio se asocia con un costo considerablemente elevado, pues se requeriría la administración de nada menos que 600 mg de ranitidina dos veces al día.³⁶

En resumen, a partir de los datos previamente mencionados se puede concluir que los IBP son, globalmente, más eficaces que los antagonistas H₂ cuando ambos antisecretores se administran –en las dosis habituales– junto con antibióticos con la intención de erradicar la infección por H. pylori.


Papel del pantoprazol en el tratamiento erradicador de H. pylori

El pantoprazol es un IBP que demostró, como los demás de su grupo, ser muy efectivo en el alivio sintomático y la cicatrización de la esofagitis y la úlcera péptica, con tasas de éxito terapéutico similares a las previamente descritas con omeprazol y lansoprazol. Una diferencia de este fármaco con respecto a los IBP anteriores es su menor afinidad por el citocromo hepático P450 y, por lo tanto, sus potenciales ventajas (aunque de dudosa relevancia clínica) en relación con las interacciones farmacológicas.^62,65-72

Como se mencionó previamente, los IBP tienen capacidad antibacteriana in vitro frente a H. pylori, pero existen diferencias en este efecto según el tipo de IBP. Así, in vitro, el pantoprazol es menos activo ante H. pylori que el omeprazol o el lansoprazol.^73-75 En este sentido, el lansoprazol, por ejemplo, inhibe la actividad de la ureasa de H. pylori más intensamente que el pantoprazol. No obstante, se sugirió que el efecto antibacteriano intrínseco tendría limitada relevancia en la obtención de la erradicación, mientras que el efecto fundamental de los IBP estaría en relación con la elevación del pH intragástico que inducen, lo que a su vez incrementaría la eficacia de los antibióticos asociados.⁶² Así, aunque diversos estudios comparativos sobre la supresión de la secreción ácida obtenida con diferentes IBP sugirieron que el pantoprazol tiene una potencia similar al omeprazol cuando ambos se administran a la misma dosis, 40 mg de pantoprazol (esto es, la dosis habitual) demostraron ser más efectivos que 20 mg de omeprazol (de nuevo, la dosis habitualmente prescrita) para elevar el pH intragástrico.⁷⁶

Por tanto, podría plantearse si la eficacia de ambos IBP –omeprazol y pantoprazol– es también diferente cuando se combinan con antibióticos con la intención de erradicar la infección por H. pylori. Precisamente, se realizó recientemente una revisión sistemática y un metaanálisis que nos permite contestar esta pregunta.⁷⁷ Así, en primer lugar, se pone de manifiesto que la combinación de pantoprazol y amoxicilina durante 14 días (es decir, una terapia dual) dispone de escasa eficacia terapéutica, de tan sólo el 60%, aproximadamente. Sin embargo, las terapias triples que administran dos antibióticos junto con pantoprazol alcanzan tasas de curación notablemente superiores. De este modo, la erradicación media con pantoprazol + amoxicilina + claritromicina durante 7 días es del 78%, y con pantoprazol + claritromicina + nitroimidazol, también durante 7 días, del 84%. Estos resultados son similares a los obtenidos previamente con otros IBP, como omeprazol o lansoprazol.^56,78-81 Además, la citada revisión⁷⁷ constata cómo algunos estudios comparativos aleatorizados obtuvieron mejores resultados con 7 días de tratamiento triple que con 14 días de tratamiento doble.^82-85

Aunque la necesidad de incrementar el pH durante el tratamiento para erradicar H. pylori está bien establecida, la dosis óptima de IBP que debe administrase es objeto de controversia. Lamouliatte y col.⁸⁶ compararon, en un estudio aleatorizado, la eficacia de una dosis doble (cada 12 horas) de pantoprazol frente a una única dosis diaria de este IBP, en una terapia triple con amoxicilina y claritromicina durante 7 días. La erradicación de H. pylori con la dosis doble de IBP (40 mg de pantoprazol cada 12 horas) fue del 75%, frente a sólo el 56% con la dosis única de pantoprazol (40 mg una vez al día). Otros IBP, como omeprazol o lansoprazol, demostraron ser también más efectivos para erradicar H. pylori cuando se administran en dosis doble.⁵⁷ Sin embargo, en un reciente estudio aleatorizado que comparó pantoprazol 40 mg una vez al día frente a 40 mg/12 h, en una terapia triple, durante una semana, con claritromicina y metronidazol (en lugar de amoxicilina), Bardhan y col.⁵⁸ encontraron exactamente la misma tasa de erradicación (84%) en ambos grupos, por lo que concluyen que cuando estos dos antibióticos –claritromicina y metronidazol– se emplean en el tratamiento de erradicación, el IBP podría prescribirse tan sólo una vez al día a las dosis habituales.

Estos resultados fueron confirmados recientemente en un metaanálisis,⁵⁷ en el que el efecto beneficioso de la dosis doble de IBP se limitó a la combinación que incluía claritromicina y amoxicilina. Estas diferencias podrían deberse a las combinaciones antibióticas empleadas. Así, la amoxicilina es, como se mencionó previamente, el antibiótico más ácido-lábil, por lo que los regímenes que incluyan este antibiótico serán los más dependientes del pH. Esto podría explicar por qué cuando los IBP se combinan con claritromicina y un nitroimidazol se requiere una dosis menor del antisecretor, pero cuando es la amoxicilina el antibiótico prescrito (en lugar del metronidazol) es preciso utilizar dosis más elevadas del IBP para obtener el máximo beneficio terapéutico.⁸⁶

El resultado principal del metaanálisis previamente mencionado, que comparó pantoprazol frente a otros IBP (como omeprazol o lansoprazol) como tratamiento para erradicar H. pylori, es que los resultados son equivalentes independientemente del IBP utilizado.⁷⁷ Así, como se representa gráficamente en la figura 2, a partir de los 7 estudios incluidos en el metaanálisis,^87-93 en los que 534 pacientes fueron tratados con pantoprazol y 603 con otros IBP, la tasa media de erradicación de H. pylori fue de 83% y de 81%, respectivamente. El odds ratio para esta comparación fue exactamente 1 (intervalo de confianza del 95%, 0.61 a 1.64). No obstante, se demostró la existencia de cierta heterogeneidad estadística entre los estudios, lo que obligó a la realización de subanálisis (planeados a priori) en función de diversas variables. De este modo, se analizaron por separado los estudios que incluían un tipo concreto de IBP o una determinada dosis de estos fármacos, con lo que se solucionó el problema de la heterogeneidad y se confirmaron los resultados de equivalencia terapéutica previamente mencionados.







Conclusiones

En resumen, los IBP son, globalmente, más eficaces que los antagonistas H₂ cuando ambos antisecretores se administran –en las dosis habituales– junto con antibióticos con la intención de erradicar la infección por H. pylori. Una vez tomada la decisión de emplear un IBP (combinado con antibióticos) en el tratamiento de erradicación de H. pylori, cabría plantearse la pregunta de si todos los IBP son igual de eficaces dentro de las terapias triples. En este sentido, en la II Conferencia Española de Consenso sobre el tratamiento de erradicación de H. pylori se concluyó que todos los IBP (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol y esomeprazol) son equivalentes cuando se utilizan con dos antibióticos para erradicar la infección por H. pylori.²

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