SMALL CELL BLADDER CARCINOMA

Abstract
Small cell carcinoma comprises 0.5-0.7% of the total amount of malignant tumors from the urinary bladder. There are three main theories regarding its histogenesis: derivation from some particular neuroendocrine cells; metaplasia which starts from other high-grade malignant neoplasms; or origin from stem cells. Clinical manifestations, imaging, and cistoscopy have no specificity. Three histopatological types have been described, sometimes coexisting with another different local neoplasm (usually transitional carcinoma). The anatomicopathological diagnosis relies on immunohistochemical techniques which detect the expression of several markers. Up to 94% and 56-67% of cases present at diagnosis muscular invasion and metastases, respectively. Mean five-year survival is 8%. Prognosis has been generally linked to the present clinical stage, although there is probability of pre-diagnosis micrometastases, even with apparent confined disease. Surgery without compementary therapy has provided unsatisfactory outcomes. The most generalized option is a combination of surgery plus cysplatin-based chemotherapy. Association of radiotherapy with antineoplastic agents (without radical surgery), as an attempt for bladder preservation, also seems to offer reliability.

Key words
radiotherapy, antineoplastic agents, surgery, bladder, small cells carcinoma

Artículo completo
El carcinoma de células pequeñas (CCP) es una neoplasia que puede aparecer en el tracto urinario, aunque ésta no es su localización más frecuente. La mayor parte asienta en la vejiga,¹ si bien supone un 0.5% a un 0.7% del total de tumores malignos de este órgano.^2,3 La primera descripción en la literatura corresponde a 1975. La casuística publicada refleja una incidencia predominante en el sexo masculino (5.1:1), y una media de edad de 68 años.⁴


Histogénesis

El origen de estas neoplasias resulta controvertido, en este contexto se han formulado tres teorías principales⁵ acerca de su histogénesis:

a) Derivación a partir de determinadas células neuroendocrinas, situadas cerca de la lámina basal de los endotelios, constituyentes del denominado sistema APUD⁶ (acrónimo anglosajón de amine precursor uptake and decarboxylation). Las células APUD, caracterizadas por poseer densos gránulos neurosecretores intracitoplasmáticos, también fueron identificadas en el carcinoma de células pequeñas vesical.⁷ Esta teoría, no obstante, queda cuestionada ante la evidencia de casos en los que coexiste este tipo de neoplasia junto a un carcinoma transicional (CT).⁵

b) Metaplasia surgida a partir de otras neoplasias malignas de alto grado. Esta teoría explicaría aquellos casos de coexistencia de otros tipos histopatológicos neoplásicos asociados al CCP.⁸

c) Origen a partir de una célula madre pluripotencial.² Esta teoría permitiría explicar la coincidencia de neoplasias de diferente estirpe histológica, así como el carácter heterogéneo puesto de manifiesto al analizar los patrones de tinción inmunohistoquímica del CCP.

A pesar de la baja frecuencia descrita (14%) de carcinoma in situ,¹ se ha sugerido para el CCP la posibilidad de un origen urotelial, si se toma como base el alto porcentaje de expresión de citoqueratina: positividad de CAM 5.2 en un 64% de los casos.⁶


Genética

Estudios de hibridación comparativa reflejan la existencia de un gran número de cambios citogenéticos en el CCP vesical.⁹ Las modificaciones descritas con mayor frecuencia incluyen deleciones a nivel cromosómico 10q, 4q, 5q y 13q; así como adiciones en las localizaciones 8q, 5p, 6p y 20q. Deleciones en los cromosomas 4, 5q, 6q, 11p y 13q, así como adiciones en 17q fueron verificadas tanto en el CCP como en el CT vesical, y además, en los casos de coexistencia de ambos tipos de neoplasia, todas las alteraciones cromosómicas presentes en el CT se encontraron asimismo en el CCP, lo cual supondría un apoyo para la teoría ya citada de la histogénesis a partir de una célula pluripotencial. Estudios¹⁰ en tumores mixtos acerca de la pérdida de heterozigosidad –e inactivación del cromosoma X en pacientes mujeres– ofrecen asimismo resultados en dicha línea.

La existencia de áreas de amplificación genómica, sugestivas de actividad oncogénica, fue descrita en las localizaciones 1p22-32, 3q26.3, 8q24 (incluye el oncogén CMYC) y 12q14-21 (incluye el oncogén MDM2).⁹ Otros estudios citogenéticos demostraron asimismo alteraciones complejas en los cromosomas 9, 11 y 18, así como la sobreexpresión –en un 77% de los casos¹¹– del gen p53.


Diagnóstico clínico y exploraciones complementarias

Las manifestaciones clínicas del CCP son de carácter inespecífico, ejemplo de lo cual es la hematuria monosintomática, el signo de debut más frecuentemente referido en la literatura (90% de los casos).¹² Síntomas de presentación asimismo frecuente son disuria, polaquiuria y molestias hipogástricas y/o pelvianas.¹³

Los estudios por imágenes –urografía intravenosa y ecografía, entre otras– no permiten el diagnóstico diferencial con otras neoformaciones, como por ejemplo el CT. Las imágenes cistoscópicas tampoco aportan características específicas, aunque ponen de manifiesto la existencia de grandes lesiones –el diámetro medio en algunas series² fue de 5.5 cm–, de carácter más o menos sólido, nodular, generalmente aisladas, con posible componente ulcerativo-necrótico y áreas hemorrágicas superficiales, así como capacidad infiltrativa parietal. Las localizaciones topográficas vesicales más frecuentes del CCP^2,5 son las paredes laterales (54%) y posterior (20% de los pacientes), trígono (10%), cúpula (8%) y pared anterior (8%). El hallazgo de este tipo de neoplasia en el interior de un divertículo fue descrita hasta en 4.7% de los casos.¹⁴


Diagnóstico anatomopatológico

El estudio histopatológico de los fragmentos de resección transuretral, así como de la pieza de cirugía radical –en su caso– constituye la base necesaria sobre la que se sustenta la filiación del CCP vesical (figura 1). Existen tres tipos de CCP, de acuerdo con las características apreciadas al microscopio óptico:^5,8,15

Figura 1. Preparación histopatológica correspondiente a carcinoma vesical de células pequeñas (hematoxilina-eosina, x 100).

a) El tipo oat cell o de células en “copo de avena”, constituido por pequeñas células redondeadas, de núcleo picnótico circular u oval, con nucléolo poco evidente y escaso citoplasma:¹⁶ hallazgos confirmados también mediante microscopio electrónico.^17,18

b) El tipo de células “intermedias”, en el que las células son de mayor tamaño, fusiformes o poligonales, y con un mayor componente citoplasmático.

c) En hasta el 38% al 50% de los casos^4,19 se aprecia el patrón “celular combinado”, en el que otra neoplasia diferente se asocia al CCP, mezclándose ambas entre sí¹² de forma difusa o focal; el CT es la más frecuente; con mucha menor incidencia de adenocarcinomas y carcinomas escamosos y, excepcionalmente, tumor carcinoide y sarcoma.⁵ La variedad histológica predominante del CCP en estos pacientes es el de células “intermedias”.

La descripción arquitectural más frecuente del CCP vesical^6,20 la constituyen láminas difusas o “moldeados” celulares con formaciones aisladas trabeculares o en cinta; es frecuente la descripción de mitosis e invasión vascular, así como –en la mitad de los casos–necrosis individualizada, que origina un aspecto de “cielo estrellado”. La fragilidad celular es causa de imágenes con artefactos (squash), en las que se aprecian pequeñas formaciones en banda, de color azul. Asimismo está descrito el denominado “fenómeno de Azzopardi”, consistente en la aparición de depósitos tisulares perivasculares de material basófilo (DNA).

Los TC se diferencian de los CCP por una disposición en agrupaciones o nidos celulares, con mayor pleomorfismo y presencia de nucléolos prominentes.²¹ Otras neoplasias que entran a formar parte del diagnóstico diferencial, como el linfoma, las constituyen células hipercromáticas redondeadas, como en el CCP, si bien las mitosis resultan infrecuentes y el componente necrótico está ausente.¹⁶

La microscopia electrónica también ha sido utilizada en casos de dificultad para la diferenciación del CCP con respecto a otras variedades.^2,17,18 El hallazgo más relevante consiste en la presencia de gránulos neurosecretores intracitoplasmáticos –centrales o periféricos– de núcleo denso y de 30 a 300 nm de diámetro. El CCP se diferencia asimismo por la ausencia de tonofilamentos –al contrario que el carcinoma escamoso–, gránulos intracitoplasmáticos de mucina y microvilli –al contrario que el adenocarcinoma–.⁵


Inmunohistoquímica

Existe una amplia variedad de marcadores expresados por el CCP que pueden clasificarse en epiteliales y neuroendocrinos. De los primeros, los más frecuentes⁴ son el antígeno carcinoembrionario (CEA) –en el 57% de los pacientes– y el antígeno epitelial de membrana (EMA) (56%), si bien ninguno de ellos tiene carácter específico.¹ La citoqueratina (CAM 5.2) se verifica en 25% de los casos,²² y su característico patrón de tinción (punteado perinuclear) permite una gran discriminación con respecto al CT, puesto que en éste último el patrón es membranoso.²³

La mayor parte de los CCP expresan al menos dos marcadores neuroendocrinos diferentes^1,5 (figura 2). El más frecuente es la enolasa neuronal específica (NSE), positiva en aproximadamente 90% de los casos,^{2,5-8,12,15,20} si bien se encuentra asimismo presente en el 76% de los CT de alto grado.⁵ La sinaptofisina y cromogranina A resultan positivas en 30% a 50% de los pacientes,¹ lo que demuestra un alto grado de especificidad para ambos con respecto al CCP.

Figura 2. Positividad de marcadores neurohistoquímicos: enolasa neuronal específica (x 200) (derecha) y sinaptofisina (x 200) (izquierda).

Los estudios comparativos^22,24 acerca de la expresión de la glicoproteína transmembrana CD44v6 en el CCP y en el CT vesical dieron como resultado una diferencia en la incidencia de aparición del 7% frente al 60% a favor del segundo, por lo que constituye una nueva herramienta de potencial utilidad para la diferenciación de ambos tipos de neoplasia.

En el diagnóstico diferencial del CCP primario vesical deben considerarse otros procesos neoplásicos. Entre ellos se encuentran el infrecuente CCP secundario,²⁵ los carcinomas plasmocitoides, los linfoepitelioides, y los linfomas –ya citados–. En este sentido, el uso de tinciones específicas para el antígeno común leucocitario (LCA) resulta de utilidad, dado que es característico de los procesos linfoproliferativos, sin que haya sido descrito hasta el momento en el CCP.¹²


Historia natural

Hasta en 94% de los casos el CCP vesical presenta invasión muscular en el momento del diagnóstico.⁶ La enfermedad metastásica fue descrita en un 56% a 67% de los pacientes con dicha neoplasia, sus localizaciones más frecuentes son:^1,3,5,16,24 ganglios linfáticos (56%), hueso (44%), hígado (33%) y pulmón (20%).

Un signo de enfermedad metastásica es la neuropatía periférica sensorial, que es considerada una manifestación paraneoplásica como consecuencia de la producción de autoanticuerpos antineuronales; en este sentido, la presencia de lgG anti-HU demostró ser específico del marcador.²⁶ Otros hallazgos^5,27,28 implicados en el síndrome paraneoplásico asociado al CCP vesical son alteraciones electrolíticas como hipercalcemia o hipofosfatemia, y la secreción ectópica de ACTH.


Factores pronósticos

El CCP vesical es una neoplasia clínicamente agresiva, dada su predisposición a la infiltración parietal y a afectar la vasculatura. Algunos autores señalan cifras de supervivencia media del 8% a los cinco años.^1,5

El pronóstico de este tipo de tumores se vincula clásicamente al estadio clínico presente;^1,14 así, la revisión de la casuística de la Clínica Mayo²⁹ señala supervivencias a cinco años, para pacientes con neoplasia en estadios II, III y IV, de 63.6%, 15.4% y 10.5%, repectivamente. Sin embargo, en algunas publicaciones^3,30 se sugirió que este factor no sería independiente, en tanto existe la probabilidad de micrometástasis ya presentes en el momento del diagnóstico, incluso en pacientes con enfermedad aparentemente confinada. En el único estudio prospectivo publicado hasta la fecha,³¹ las diferencias en cifras de supervivencia entre enfermedad limitada y diseminada –definida la primera como cualquier estadio local con afección locorregional de un solo ganglio linfático como máximo, menor de 2 cm de diámetro–, no resultaron significativas, si bien el poder estadístico del análisis es limitado dado su pequeño tamaño muestral.

Otros factores predictivos de mal pronóstico serían la enfermedad metastásica confirmada ya en el momento del diagnóstico inicial, y la edad del paciente superior a 65 años.

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a cifras de supervivencia al comparar las distintas variedades histológicas del CCP.⁸ Se desconoce actualmente el valor predictivo de los cambios citogenéticos mendionados con anterioridad en este artículo. En este sentido, la detección del p53 no pudo ser establecida como un factor de peor pronóstico.¹


Tratamiento

Cirugía (con quimioterapia o radioterapia complementaria o sin ellas)

Las opciones de tratamiento quirúrgico permiten diferentes plateamientos intervencionistas según los autores; así, existen enfoques terapéuticos basados en la cistectomía, radical^12,19 o parcial,³² o en la resección transuretral radical.¹ El enfoque quirúrgico aislado ha proporcionado, sin embargo, resultados insatisfactorios. Así quedó reflejado en series como la de Trías,¹ en la que la supervivencia de los pacientes sometidos únicamente a cistoprostatectomía radical (estadios II-III) osciló entre 1 y 10 meses. Otros autores^5,33 coinciden también en señalar una alta tasa de recurrencias si no se adoptan estrategias terapéuticas complementarias a la cirugía. Alguna publicación,³⁴ no obstante, aporta supervivencias discretamente más prolongadas, con un rango de 11 a 25 meses. Aun así, algunos autores,²⁹ sobre la base de estudios retrospectivos, creen que en el estadio II puede prescindirse de la quimioterapia adyuvante.

La tendencia más generalizada está definida por la adopción de estrategias combinadas con la cirugía basadas en la quimioterapia complementaria, en la que el cisplatino se perfila como el agente antineoplásico que permite un incremento significativo en la supervivencia de estos pacientes, hecho confirmado por algunas publicaciones³⁰ mediante análisis multivariado. En un estudio prospectivo,³¹ los análisis de regresión atribuyeron al uso de quimioterapia un valor como factor pronóstico independiente positivo con vistas a la supervivencia.

Abbas⁵ observó en pacientes tratados con quimioterapia adyuvante una supervivencia del 73% tras un seguimiento medio de 21.1 meses. En una serie⁴ de 18 pacientes sometidos a la misma orientación terapéutica se registró asimismo una supervivencia del 73%, con una media temporal de 27 meses. En una serie con menor casuística¹² se trató a los sujetos con CCP puro con una combinación adyuvante de adriamicina, etopósido y cisplatino, mientras que a los que presentaron coexistencia de CCP y CT se los sometió a tratamiento con MVAC –asimismo adyuvante–; con lo que se obtuvo en conjunto una supervivencia del 100% tras 34 meses de seguimiento medio. Oesterling¹⁹ también aporta una supervivencia del 100% en pacientes con tumores mixtos tratados con MVAC adyuvante tras un seguimiento medio de 21 meses. Nuestra experiencia³⁵ con quimioterapia adyuvante, basada en la combinación de carboplatino más etopósido resultó satisfactoria, con una supervivencia libre de enfermedad de hasta 48 meses.

Algunos artículos reflejan resultados satisfactorios basados en la administración de quimioterapia neoadyuvante. Así, Cheng³⁶ presenta el ejemplo de un paciente con metástasis en cadenas linfáticas pelvianas que fue tratado con una combinación de metotrexato + vincristina + adriamicina + ciclofosfamida (MVAC), y sometido posteriormente a cistoprostatectomía radical, libre de enfermedad a los 9 años de seguimiento. La literatura³⁷ refleja el caso de un paciente con CCP músculo-invasivo que fue asimismo tratado con MVAC neoadyuvante seguido de cistoprostatectomía radical, sin evidencia de recidiva de la enfermedad a los 3 años poscirugía. Walther³⁸ señala que de sus 7 pacientes tratados con quimioterapia –en 5, de forma neoadyuvante– más cistectomía, 5 están libres de enfermedad tras un seguimiento de 36 meses. La casuística del M. D. Anderson Cancer Center³³ refleja cifras de supervivencia específicas de cáncer del 78% con quimioterapia previa a la cistoprostatectomía radical, tras cinco años de seguimiento, haciendo especial hincapié en la necesidad de realizar estudios prospectivos con suficiente número de pacientes para establecer las mejores directrices de tratamiento en el futuro.

La cistectomía parcial, complementada por quimioterapia, radioterapia o ambas, también fue utilizada como estrategia terapéutica en el CCP. Ejemplo de ello es una serie³⁹ –aunque con número de pacientes muy limitado– de tumores en estadio III, en la que se obtuvo una supervivencia libre de enfermedad de hasta 78 meses tras la irradiación adyuvante.

Los resultados luego de la resección transuretral (RTU) aislada son generalmente escasos. La literatura señala cifras medias de supervivencia de entre 3 y 7 meses.^1,40


Preservación vesical. Radiación sola o con quimioterapia complementaria

La supervivencia media de los casos publicados de CCP vesical tratados únicamente con radioterapia tras biopsia endoscópica diagnóstica no sobrepasa los ocho meses. La combinación de quimioterapia y radioterapia parece ofrecer mejores resultados. En una serie⁴¹ se administró un protocolo de seis ciclos de etopósido + cisplatino, alternados con la combinación de ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina. Cuatro de los 5 pacientes presentaron respuesta completa confirmada por biopsia cistoscópica, los cuales fueron sometidos posteriormente a irradiación externa (45 Gy en pelvis, 60 Gy en vejiga), y se obtuvo una supervivencia del 100% tras un seguimiento medio de 44 meses, si bien en uno de los casos (tumor primario de patrón “celular combinado”) se recurrió a cistoprostatectomía radical de rescate tras confirmarse recidiva local –por CT– a los 12 meses de seguimiento posradioterapia. Lohrisch¹³ informó, para una serie de 10 pacientes con enfermedad localizada, 70% y 44% de supervivencia a 2 y 5 años, respectivamente, tras el tratamiento integrado con quimioterapia (etopósido + cisplatino) y radioterapia local externa. Bex³¹ intenta establecer un paralelismo entre los regímenes terapéuticos de los CCP pulmonar y vesical, e informa 64.7% de respuestas completas para aquellos casos con neoplasia urológica limitada, sometidos a cuatro ciclos de la combinación etopósido + cisplatino, más radioterapia secuencial (60 Gy de dosis media). A este respecto, cabe señalar que un nuevo agente quimioterapéutico, el irinotecán (inhibidor de la enzima topoisomerasa tipo I), se perfila como una opción de combinación con cisplatino (en sustitución del etopósido) para el CCP pulmonar, dados los mejores resultados obtenidos en estudios comparativos⁴² (fase II) con respecto al porcentaje medio de supervivencia a dos años, así como a la menor incidencia de mielosupresión y diarrea graves. Por lo tanto podría en el futuro ser parte de los regímenes utilizados también en el CCP vesical. Otras comunicaciones con casos puntuales⁴³ informan asimismo supervivencias libres de enfermedad de hasta 4.5 años en CCP en estadio III, tras la combinación de quimioterapia (cisplatino + metotrexato + vinblastina) seguida de irradiación externa.

La radioterapia profiláctica craneal no está indicada en el CCP,^31,33 dado que a pesar de estar descrita en la literatura, la incidencia de enfermedad metastásica cerebral es muy reducida.

Coincidimos con otros autores⁴⁴ en la necesidad de realizar futuros estudios multicéntricos, cuyo carácter prospectivo y aleatorizado permita mayor discriminación positiva de alguna estrategia terapéutica por sobre el resto, dentro del ámbito de la medicina basada en la evidencia.

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