Artículo completo
Introducción

En 2002, la American Thoracic Society (ATS) y la European Respiratory Society (ERS) llevaron a cabo un consenso en el que se definieron y clasificaron las neumonías intersticiales idiopáticas.¹ En esa clasificación se incluyeron siete entidades clínico-patológicas (tabla 1). Los aspectos más relevantes del consenso fueron: a) la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) fue definida como una enfermedad pulmonar difusa (EPID) caracterizada por el cuadro histológico de la neumonía intersticial usual; b) introducción de nuevas entidades clínico-patológicas: neumonía intersticial aguda, neumonía intersticial no específica y bronquiolitis respiratoria asociada a EPID y, c) sustitución del término bronquiolitis obliterante con neumonía organizada por el de neumonía organizada. Esta clasificación ha permitido un mejor conocimiento de las EPID y ha optimizado las pautas diagnósticas y terapéuticas de estas enfermedades.^2,3 En el presente artículo se revisan las principales aportaciones científicas sobre estas enfermedades desde la publicación del consenso ATS/ERS hasta la actualidad.







Epidemiología

Existen pocos datos sobre la prevalencia y la incidencia de las neumonías intersticiales idiopáticas. Tomando como referencia la clasificación recomendada por el consenso ATS/ERS se realizó en España un estudio prospectivo que demostró que las neumonías intersticiales idiopáticas representan el 52.4% de las EPID. De ellas, la más frecuente fue la FPI (73.5% de las neumonías intersticiales idiopáticas), seguida por la neumonía organizada criptogenética (19.7%). Los casos de neumonía intersticial no especifica (NINE) representaron el 3.4% de las neumonías intersticiales idiopáticas y los otros tipos, el 3.4% restante.⁴


Fibrosis pulmonar idiopática

Factores pronósticos

Uno de los aspectos más debatidos fue determinar la utilidad de la tomografía axial computarizada (TAC) y de la exploración funcional respiratoria como factores pronósticos para valorar la evolución de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.


TAC torácica

En el 20% al 25% de los pacientes con FPI las alteraciones en la TAC son atípicas, similares a las de otras EPID, como la NINE, y caracterizadas por extensas imágenes en vidrio deslustrado.⁵ Flaherty y col. describieron que el pronóstico de la enfermedad es mejor en los casos con alteraciones en la TAC similares a las de la NINE que en los casos en los que los hallazgos histológicos y las alteraciones de la TAC son las propias de la FPI.⁶ No se sabe con certeza por qué en un subgrupo de pacientes con FPI las alteraciones de la TAC torácica son atípicas. Existe la posibilidad de que algunos de estos pacientes presenten alteraciones histológicas de neumonía intersticial usual y de NINE, circunstancia que ya se demostró.³


Exploración funcional respiratoria

La utilidad de las pruebas funcionales respiratorias en la valoración del pronóstico ha sido motivo de múltiples estudios, aunque la mayoría de ellos se publicaron antes del consenso ATS/ERS. Por tanto, es probable que se incluyeran pacientes con otras enfermedades, fundamentalmente neumonía intersticial descamativa y NINE. En poblaciones homogéneas de pacientes con FPI se publicaron en los dos últimos años cuatro estudios con resultados similares. Aparte del hecho ya conocido de que los pacientes con alteraciones funcionales graves en el momento del diagnóstico tienen peor pronóstico, estos estudios indican que el deterioro funcional respiratorio a los 6 y 12 meses después del diagnóstico es el factor que mejor predice la supervivencia, en especial la disminución de la capacidad vital forzada (FVC) superior al 10%.^7-10 Por otra parte, Egan y col. propusieron una clasificación de la gravedad de la enfermedad según las alteraciones de las pruebas funcionales. La enfermedad avanzada se definiría cuando la capacidad de difusión para el monóxido de carbono (DL_co) fuera inferior al 39% de los valores de referencia, y limitada, cuando la DL_co fuera superior al 40%. La progresión de la enfermedad se definiría cuando la FVC disminuya más del 10%.¹¹ No obstante, son necesarios más estudios para evaluar estos criterios.


Pruebas de esfuerzo

Las pruebas de esfuerzo son utilizadas para valorar el comportamiento del intercambio gaseoso durante el ejercicio. No obstante, la prueba de esfuerzo incremental con cicloergómetro no puede realizarse de forma periódica en pacientes con enfermedad pulmonar avanzada o con enfermedad cardíaca. La prueba de la marcha de los 6 minutos es una alternativa a las pruebas de esfuerzo convencionales. No obstante, existen pocos datos sobre su utilidad en la FPI. En un interesente estudio, Eaton y col. demostraron –en 30 pacientes con enfermedades fibróticas (FPI y NINE fibrótica)– que la distancia recorrida durante los 6 minutos tiene una excelente reproducibilidad y que existe una correlación muy significativa entre la el consumo de oxígeno en las pruebas de esfuerzo convencionales y la distancia recorrida en la prueba de los 6 minutos.¹² En un estudio en 83 pacientes con FPI y 22 con NINE fibrótica se observó que la desaturación arterial de oxígeno después de la prueba de la marcha de los 6 minutos es un factor predictivo de la supervivencia, independientemente de otras alteraciones funcionales respiratorias.¹³ La prueba de la lanzadera es una prueba de tipo incremental, menos utilizada que la prueba de los 6 minutos, y con menos información disponible para su validación clínica. Utilizando esta prueba, Moloney y col. observaron una correlación significativa entre la distancia recorrida y la hipoxemia en 10 pacientes con FPI.¹⁴ En la actualidad, la prueba recomendada es la de la marcha de los 6 minutos.


Tratamiento

A pesar de que no existe evidencia suficiente sobre su efectividad, el tratamiento recomendado por el consenso ATS/ERS es la asociación de glucocorticoides en bajas dosis y azatioprina o ciclofosfamida.¹ Recientemente, se publicaron los resultados de ensayos clínicos sobre fármacos antifibróticos con potencial utilidad en el tratamiento de la enfermedad.


Interferón(γ-1b

El interferón(γ-1b es una citocina con efectos antifibróticos, tales como la inhibición de la proliferación de fibroblastos y de la síntesis de colágeno. En un ensayo clínico en el que se incluyeron 330 pacientes con FPI, que recibieron interferón(γ-1b o placebo durante 60 semanas, no se observaron diferencias ni en la supervivencia ni en los cambios funcionales respiratorios entre los dos grupos. No obstante, se observó que en los pacientes con FVC > 55% y con DL_co > 35%, el interferón(γ-1b mejoraba significativamente la supervivencia, lo que sugiere que el fármaco podría ser eficaz en pacientes con enfermedad moderada.¹⁵ En otros dos estudios aleatorizados, en los que se comparó la eficacia del interferón(γ-1b con placebo y con colchicina, respectivamente, también se observó que el interferón(γ-1b mejora significativamente la supervivencia^16,17 (Tabla 2).







Pirfenidona

La pirfenidona es una molécula con propiedades antifibróticas que inhibe la síntesis de colágeno y la fibrosis pulmonar en modelos experimentales. En un ensayo clínico con pirfenidona frente a placebo en 107 pacientes con FPI (72 pacientes asignados a pirfenidona y 35 a placebo) durante 9 meses, los tratados con pirfenidona tenían menor deterioro funcional respiratorio y menos agudizaciones de la enfermedad respecto del grupo tratado con placebo.¹⁸


N-acetilcisteína

La N-acetilcisteína aumenta la síntesis de glutatión, molécula con propiedades antioxidantes tanto in vitro como en modelos animales de fibrosis pulmonar. En estudio multicéntrico en el que se comparó la eficacia de glucocorticoides, azatioprina y N-acetilcisteína en dosis de 1 800 mg/día (75 pacientes) frente a glucocorticoides, azatioprina y placebo (80 pacientes) durante 12 meses, los pacientes tratados con N-acetilcisteína presentaron un deterioro menor de la función pulmonar. La FVC disminuyó un 2% en los pacientes tratados con N-acetilcisteína y un 9% en el grupo placebo, y la disminución de la DL_co fue del 2% y del 19%, respectivamente. Sin embargo, no se demostró si el tratamiento con N-acetilcisteína tenía influencia en la supervivencia.¹⁹ Los pacientes tratados con N-acetilcisteína presentaron menos efectos secundarios ocasionados por la mielotoxicidad de la azatioprina. Ello podría ser debido a que la N-acetilcisteína aumenta la síntesis de glutatión. En este sentido, se demostró que la N-acetilcisteína protege los hepatocitos del efecto tóxico de la azatioprina al aumentar la concentración intracelular de glutatión.²⁰


Otros fármacos

Se están llevando a cabo varios ensayos clínicos, de los cuales aún no se conocen los resultados, con moléculas con actividad antifibrótica in vitro y en modelos animales de fibrosis pulmonar: mesilato de imatinib, antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa, antagonistas de la endotelina 1 (bosentán), antileucotrienos, antagonistas del factor de crecimiento del tejido conjuntivo y anticuerpos monoclonales antifactor transformador del crecimiento beta.²¹ Por otra parte, Kubo y col. analizaron el efecto de fármacos anticoagulantes en 56 pacientes con FPI, que recibieron, en forma aleatorizada, prednisolona o prednisolona y anticoagulantes (warfarina en pacientes ambulatorios, heparina de bajo peso molecular en pacientes con agudización grave de la enfermedad). El tratamiento anticoagulante aumentó significativamente la supervivencia y disminuyó la mortalidad asociada con agudizaciones graves de la enfermedad. El efecto beneficioso de los anticoagulantes podría explicarse por la activación del sistema de la coagulación en la patogenia de la enfermedad, como lo demuestra la presencia de fibrina en los alvéolos de los pacientes con FPI.²²


Neumonía intersticial descamativa y bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial

La neumonía intersticial descamativa (NID) y la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial (BR/EPID) son entidades probablemente relacionadas ya que las alteraciones anatomopatológicas, consistentes en el acúmulo de macrófagos alveolares pigmentados en el parénquima pulmonar, son similares.¹ La principal característica que distingue la NID de la BR/EPID es que en la primera las lesiones son difusas y, en la segunda, la distribución es bronquiolocéntrica y menos extensa. Es probable que la BR/EPID represente el estadio inicial de la NID. Ya que ambas entidades están relacionadas con el hábito de fumar, se ha propuesto que se incluyan, junto a la granulomatosis de células de Langerhans, en un grupo de enfermedades denominado “enfermedades pulmonares intersticiales inducidas por el tabaco”.^23,24 Existen pocos datos sobre la evolución de estas enfermedades y su tratamiento. En un artículo reciente, Ryu y col. compararon las características clínicas y la evolución de 23 pacientes con NID y 12 con BR/EPID. A excepción de tres pacientes con NID, todos eran fumadores. No se observó ninguna diferencia en las manifestaciones clínicas, radiológicas y funcionales respiratorias entre las dos entidades. Con la supresión del consumo de tabaco y la administración de glucocorticoides se observó una mejoría evidente de la enfermedad en 33% de los casos con NID y 64% con RB/EPID. El mal pronóstico de la enfermedad se asoció con la persistencia del tabaquismo.²⁵ Tal como comentan los autores en la discusión del trabajo, son necesarios más estudios para valorar la eficacia de los glucocorticoides.


Neumonía intersticial no especifica

La NINE, descrita por Katzenstein y Fiorelli,²⁶ es una enfermedad controvertida, con muchos aspectos por conocer. Recientemente, Monaghan y col. confirmaron resultados de estudios anteriores, en el sentido de que en un mismo paciente pueden encontrarse hallazgos histológicos de neumonía intersticial usual y NINE.²⁷ Para explicar este hecho se ha especulado que podrían existir dos mecanismos diferentes de fibrosis, que la neumonía intersticial usual ocasionara una reacción pulmonar secundaria con las características de la NINE, o bien que la NINE represente áreas de neumonía intersticial usual inactivas. En todo caso, nunca se demostró que la NINE sea un estadio inicial de la neumonía intersticial usual.²⁸

La utilidad del lavado broncoalveolar en el diagnóstico de la NINE fue analizada por Veeraraghavan y col, quienes compararon los hallazgos de la fórmula celular en 35 pacientes con FPI y 19 con NINE fibrótica. Las alteraciones del lavado broncoalveolar eran muy variadas y no se observaron diferencias entre las dos enfermedades.²⁹ En el consenso ATS/ERS se afirmaba que la presencia de linfocitosis era la alteración más manifiesta en la NINE y que podría ser un dato útil para diferenciarla de la FPI. La variabilidad de los hallazgos del lavado broncoalveolar en la NINE podría ser debida a la heterogeneidad en la presentación clínica de la enfermedad, ya que en algunos casos es idiopática, y en otros, de etiología conocida.¹

El tratamiento recomendado para la NINE consiste en la administración de glucocorticoides asociados o no a inmunodepresores.^1,2 No obstante, apenas existe experiencia sobre la respuesta terapéutica a largo plazo. En un estudio en 12 pacientes con NINE fibrótica se observó que la combinación de ciclofosfamida y prednisolona en bajas dosis se acompaña de estabilización o mejoría de la enfermedad.³⁰


Neumonía intersticial aguda

Es una entidad clínico-patológica de etiología desconocida, caracterizada por la presencia de daño alveolar difuso en el parénquima pulmonar. Debido que es una enfermedad poco frecuente, los métodos diagnósticos y las estrategias terapéuticas no están bien definidos.¹ Bonaccorsi y col. describieron los métodos diagnósticos en cuatro pacientes. Los hallazgos del lavado broncoalveolar fueron un marcado incremento del porcentaje de neutrófilos y la presencia de neumocitos tipo II atípicos con material extracelular amorfo constituido por fragmentos de membranas hialinas. Estos hallazgos también fueron descritos en el síndrome del distrés agudo, y se consideran como sugestivos de daño alveolar difuso. Por otra parte, la biopsia transbronquial, si muestra alteraciones típicas de daño alveolar difuso, podría considerarse como compatible con el diagnóstico de neumonía intersticial aguda.³¹ No obstante, el diagnóstico debe realizarse, siempre que sea posible, mediante biopsia pulmonar quirúrgica.¹


Aspectos etiológicos

Aunque las entidades clínico-patológicas definidas por el consenso ATS/ERS están agrupadas bajo el término de neumonías intersticiales idiopáticas, algunas de ellas son ocasionadas por agentes conocidos. En el 60% de los casos, la NINE se asocia con otras entidades clínicas: inmunodeficiencias, toxicidad pulmonar por fármacos, neumonitis por hipersensibilidad y enfermedades del colágeno.^1,3 La neumonía organizada puede ser ocasionada por infecciones, neumonía por aspiración, inhalación de productos tóxicos, toxicidad pulmonar por fármacos y radioterapia o bien asociarse a enfermedades del colágeno y enfermedades inflamatorias del intestino.^32,33

La neumonitis por hipersensibilidad se caracteriza histológicamente por una inflamación intersticial granulomatosa. No obstante, puede cursar con lesiones histológicas similares a las de la neumonía intersticial usual y de la NINE.^34,35 Ohtani y col. describieron que la neumonitis por hipersensibilidad puede asociarse con otras neumonías intersticiales idiopáticas.³⁶ En este estudio se analizaron los hallazgos histológicos de 26 pacientes diagnosticados con pulmón de granjero. En dos casos, las lesiones eran las propias de la neumonía organizada; en 5, de la NINE celular; en 8, de la NINE fibrótica, y en 11, similares a las de la neumonía intersticial usual. Existe la posibilidad de que las diferentes alteraciones histológicas sean reflejo de la historia natural y de la evolución de la enfermedad o bien que el pulmón responda de forma muy variada al mismo agente causal. Es probable que en el futuro se conozcan más agentes etiológicos de estas neumopatías que hoy se denominan idiopáticas.


Nuevas entidades clinico-patológicas

Pocas EPID se caracterizan por la asociación de alteraciones histológicas en los alvéolos y en los bronquíolos terminales. Las mejor definidas son la neumonitis por hipersensibilidad y la BR/EPID.^2,37 Desde la publicación del consenso ATS/ERS, se describieron tres entidades clínico-patológicas con manifestaciones clínicas radiológicas y funcionales respiratorias propias de las neumonías intersticiales idiopáticas. En todas ellas, las alteraciones anatomopatológicas, diferentes de las descritas en las neumonías intersticiales idiopáticas, se caracterizan por fibrosis bronquiolocéntrica. Estas entidades se designaron como fibrosis centrolobular, fibrosis pulmonar intersticial centrada en las vías aéreas y neumonía intersticial bronquiolocéntrica idiopática.^38-40 Churg y col. describieron 12 casos de una entidad clínico-patológica a la que denominaron fibrosis intersticial centrada en las vías aéreas.³⁸ Esta enfermedad se ha relacionado con la inhalación de agentes, tanto ambientales como ocupacionales, de origen orgánico o inorgánico, ya que ocho de los pacientes tenían antecedentes de exposición a pájaros o de inhalación de sustancias potencialmente tóxicas para el pulmón: humo de madera, polvo de tiza, fibras de algodón, polvo de pastos, compuestos químicos agrícolas y cocaína. Los hallazgos de la TAC no están bien definidos, aunque en la mayoría de los casos consisten en imágenes reticulares sugestivas de fibrosis peribroncovascular, bronquiectasias de tracción y, en ocasiones, imágenes en panal. Las lesiones histológicas se caracterizan por fibrosis bronquiolar y fibrosis intersticial bronquiolocéntrica, limitada alrededor de los bronquíolos, aunque la fibrosis puede extenderse alrededor de las vías aéreas centrales.⁴¹ Es una enfermedad con mal pronóstico, que no suele responder al tratamiento con glucocorticoides. Yousem y col. describieron 10 casos de una entidad designada con el término de neumonía intersticial bronquiolocéntrica idiopática, caracterizada por inflamación centrolobular y fibrosis de las pequeñas vías aéreas que se extiende de forma limitada al intersticio pulmonar peribronquiolar.³⁹ La única diferencia con la fibrosis pulmonar intersticial centrada en las vías aéreas es que afecta a bronquíolos de menor tamaño. La etiología no se conoce, aunque podría representar una forma de neumonitis por hipersensibilidad, Sin embargo, no había ninguna evidencia clínica de neumonitis por hipersensibilidad en los casos descritos, aunque cabe la posibilidad de que no se detectara el agente causal. La enfermedad es progresiva y con mal pronóstico. De Carvalho y col. describieron 12 casos de otra entidad clínico-patológica denominada fibrosis centrolobular, caracterizada por fibrosis en las áreas centrolobulares y con necrosis del epitelio bronquiolar pero sin la extensión observada en los casos descritos por Churg.^38,40 Los autores la consideran secundaria a la aspiración de contenido gástrico. El reflujo gastroesofágico puede ser uno de factores etiológicos de la FPI; las lesiones anatomopatológicas de la fibrosis centrolobular se observaron en modelos animales de aspiración y en pacientes con neumonías por aspiración.^42,43 No obstante, en los casos destritos no se especifica con claridad la existencia de reflujo gastroesofágico. El pronóstico no se conoce, ya que De Carvalho y col. no aportan datos sobre la evolución.⁴⁰

No está determinado si estas entidades son enfermedades bien diferenciadas o representan una respuesta fibrótica pulmonar secundaria a diferentes etiologías o a diferentes estadios de una misma enfermedad. Su inclusión como entidades clínico-patológicas en la clasificación de las EPID está por determinarse.

Bibliografía del artículo
1. American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary consensus classification of idiopathic interstitial pneumonias: general principles and recommendations. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:277-304.
2. Xaubet A, Ancochea J, Blanquer R, Montero C, Morell F, Rodríguez Becerra E et al. Normativa para el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Arch Bronconeumol 2003; 39:580-600.
3. Xaubet A. Consideraciones sobre la nueva clasificación de las neumopatías intersticiales difusas. Med Clin (Barc) 2003; 121:389-395.
4. Xaubet A,. Ancochea J, Morell F, Rodríguez Arias JM, Villena V, Blanquer R et al. Report on the incidence of interstitial lung diseases in Spain. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004; 21:64-70.
5. Hunninghake GW, Zimmerman MB, Schwartz DA, King TE, Lynch J, Hegele R et al. Utility of a lung biopsy for the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:193-196.
6. Flaherty KR, Thwaite EL, Kazarooni EA, Gross BH, Toews GB, Colby TV et al. Radiological versus histological diagnosis in UIP and NSIP: survival implications. Thorax 2003; 58:143-148.
7. Collard HR, King TE, Bartelson BB, Vourlekis JS, Schwarz MI, Brown KK. Changes in clinical and physiologic variables predict survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 168:538-542.
8. Latsi PI, Du Bois RM, Nicholson AG, Colby TV, Bisirtzoglou D, Nikolakopoulou A et al. Fibrotic interstitial pneumonia: the prognostic value of longitudinal functional trends. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 168:531-537,
9. Flaherty KR, Mumford JA, Murray S, Kazeronni EA, Gross BH, Colby TV et al. Prognostic implications of physiologic and radiographic changes in idiopathic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 168:543-548.
10. Jegal Y, Kim DS, Shim TS, Lim CM, Lee SD, Koh Y et al. Physiology is a stronger predictor of survival than pathology in fibrotic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 171:639-644.
11. Egan JJ, Martinez FJ, Wells AU, Williams T. Lung function estimates in idiopathic pulmonary fibrosis: the potential for a simple classification. Thorax 2005; 60:270-273.
12. Eaton T, Young P, Milne D, Wells AU. Six-minute walk, maximal exercise tests: reproducibility in fibrotic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171:1150-1157.
13. Lama VN, Flaherty KR, Toews GB, Colby TV, Travis WD, Long Q. Prognostic value of desaturation during a 6-minute walk test in idiopathic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 168:1084-1090.
14. Moloney ED, Clayton N, Mukherjee DK, Gallagher CG, Egan JJ. The shuttle walk exercise test in idiopathic pulmonary fibrosis. Resp Med 2003; 97:682-687.
15. Raghu G, Brown KK, Bradford WZ, Starko K, Noble PW, Schwartz DA et al. A placebo-controlled trial of interferon gamma-1b in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2004; 350:125-133.
16. Ziesche R, Bradford WZ, Crager M, Block LH. Long term survival in idiopathic pulmonary fibrosis treated with interferon gamma 1-b. Chest 2002; 122 (suppl.).75S-76S.
17. Antoniou KM, Polychronopoulos V, Dimadi M. Comparison of interferon gamma-1b and colchicine in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: preliminary results of a prospective, multicenter randomized study. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167:A 168.
18. Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, Suga M, Abe S, Nakata K et al. Double-blind, placebo controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:1040-1047.
19. Demetds M, Berh J, Buhl R, Costabel U, Dekhuijzen R, Jansen HM et al. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2005; 353:2229-2242.
20. Menor C, Fernández Moreno MD, Fueyo JA, Escribano O, Olleros T, Ariaza T et al Azathioprine acts upon rat hepatocyte mitochondria and stress-activated protein kinases leading to necrosis: protection of N-acetyl-L-cysteine. J Pharmacol Exp Ther 2004; 311:668-676.
21. Selman M, Navarro C, Gaxiola M. Fibrosis pulmonar idiopática: en busca de un tratamiento eficaz. Arch Bronconeumol 2005; 41 (supl 5):15-20.
22. Kubo H, Nakayama K, Yanai M, Suzuki T, Yamaya M, Watanabe M et al. Anticoagulant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2005; 128:1475-1482.
23. Rizzato G. Rare pulmonary diseases discussed at the Milan international congress: facts and perspectives. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis 2005; 22:87-90.
24. Desai SR, Ryan SM, Colby TV. Smoking-related interstitial lung diseases: histopathological and imaging perspectives. Clin Radiol 2003; 58:259-268.
25. Ryu JH, Myers JL, Capizzi SA, Douglas WW, Vassallo R, Decker PA. Desquamative interstitial pneumonia and respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease. Chest 2005; 127:178-184.
26. Katzestein A, Fiorelli R. Nonspecific interstitial pneumonia/fibrosis. Histologic features and clinical significance. Am J Surg Pathol 1994; 18:136-147.
27. Monaghan H, Wells AU, Colby TV, Du Bois RM, Hansell DM, Nicholson AG. Prognostic implications of histologic patterns in multiple surgical lung biopsies from patients with idiopathic interstitial pneumonias. Chest 2004; 125:522-526.
28. King TE. Clinical advances in the diagnosis and therapy of the interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172:268-279.
29. Veeraraghavan S, Latsi PI, Wells AU, Pantelidis P, Nicholson AG, Colby TV et al. BAL findings in idiopathic nonspecific interstitial pneumonia and usual interstitial pneumonia. Eur Respir J 2003; 22:239-244.
30. Kondoh Y, Taniguchi H, Yokoi T, Nishiyama O, Ohishi T, Kato T et al. Cyclophosphamide and low-dose prednisolone in idiopathic pulmonary fibrosis and fibrosing nonspecific interstitial pneumonia. Eur Respir J 2005; 25:528-533.
31. Bonaccorsi A, Cancellieri A, Chilosi M, Trisolini R, Boaron M, Crimi N et al. Acute interstitial pneumonia : report of a series. Eur Resp J 2003; 21:187-193.
32. Miwa S, Morita S, Suda T, Suzuki K, Hayakama H, Chida K et al. The incidence and clinical characteristics of bronchiolitis obliterans organizing pneumonia syndrome after radiation therapy for breast cancer. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004; 21:212-218.
33. Xaubet A, Molina-Molina M. Manifestaciones pulmonares de las enfermedades sistémicas. Título del libro: Tratado de Medicina Interna. Ed., Carlos Perezagua. Editorial Ariel. Madrid 2005; 1333-1338.
34. Jacobs RL. Hypersensitivity pneumonitis: UIP/IPF histopathologic presentation. J Allergy Clin Immunol 2002; 110:532-533.
35. Vourlekis JS, Schwarz MI, Cool CD, Tudor RM, King TE, Brown KK. Nonspecific interstitial pneumonitis. As the sole histologic expression of hypersensitivity pneumonitis. Am J Med 2002; 112:490-493.
36. Ohtani Y, Saiki S, Kitaichi M, Usui Y, Inase N, Costabel U et al. chronic bird fancier's lung: histological and clinical correlation. An application of 2002 ATS/ERS consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Thorax 2005; 60:665-671.
37. Myers JL, Veal CF, Shin MS, Katzestein AC. Respiratory bronchiolitis causing interstitial lung disease : a clinicalpathologic study of six cases. Am Rev Respir Dis 1987; 135:880-884.
38. Churg A, Myers J, Suárez T, Gaxiola M, Estrada A, Mejía M et al. Airway-centered interstitial fibrosis. A distinct form of agressive diffuse lung disease. Am J Surg Pathol 2004; 28:62-68.
39. Yousem SA, Dacic S. Idiopathic bronchiolocentric interstitial pneumonia. Mod Pathol 2002; 15:1148-1153.
40. De Carvalho M, Kairalla R, Capelozzi V, Deheinzekin D, Do Nascimento PH, De Carvalho C. Centrilobular fibrosis: a novel histological pattern of idiopathic interstitial pneumonia. Pathol Res Pract 2002; 198:577-583.
41. Colombat M, Groussard O, Taillé C, Marrash-Chahla R, Brugière O, Mal H et al. Lung transplantation in a patient with airway-centered fibrosis. Am J Surg Pathol 2004; 28:1540-1542.
42. Tobin RW, Pope CE, Pellegrini CA, Emond MJ, Sillery J, Raghu G. Increased prevalence of gastroesophageal reflux in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:1804-1808.
43. Matsuse T, Oka T, Kida A, Fukuchi Y. Importance of diffuse aspiration bronchiolitis caused by chronic occult aspiration in the elderly. Chest 1996; 110:1289-1293.