Artículo completo
Introducción

El consumo de fármacos en los países industrializados se ha incrementado de forma drástica. Law y col.,¹ en 1976, describían que el 34% de los ancianos consumía un máximo de 3 fármacos por día; estudios más recientes estiman una media diaria de 4.2-8 fármacos por persona,^2-4 con un consumo máximo de 18 fármacos distintos.⁴ Los ancianos, por muy diversos motivos, son el principal grupo implicado, así, siendo el 17% de la población, son los responsables del 70% del gasto farmacéutico español.

¿Qué consecuencias condiciona este consumo? El número total de fármacos que ingiere una persona es el principal factor asociado a la aparición de efectos adversos, éstos suponen un 7.2% a un 14%^5,6 de ingresos de ancianos en los servicios de Medicina Interna en España. Por otro lado, resulta preocupante el tipo de consumo descrito por estudios en atención primaria. No todos los fármacos prescritos tienen una indicación y no todos tienen eficacia demostrada, estimándose que el 97% de los ancianos que viven en residencias para ancianos y el 61% de los que viven en su domicilio⁷ consumen un fármaco inapropiado o inadecuado.

El estudio diseñado, y que forma la base de la argumentación de la presente revisión, trata de ahondar en las características del consumo en los ancianos, describir si éste se ajusta a sus enfermedades, qué fármacos se están administrando mal, así como determinar qué factores inciden en el mayor consumo.


Descripción del estudio

Estudio prospectivo y observacional realizado en ancianos que ingresan por diversos motivos en el Servicio de Medicina Interna del Hospital Puerta de Hierro. El único criterio de selección fue tener una edad > 64 años.


Definiciones

Episodio adverso a fármacos (EAF): Cualquier respuesta a un fármaco, nociva y no provocada, que tiene lugar a dosis normales utilizadas en el humano (reacción adversa) o es consecuencia de un error médico en la prescripción, dispensación, administración o monitorización.⁸ Para determinar la relación causal entre el EAF y el fármaco sospechoso se aplicó el algoritmo de Naranjo y col.⁹ (tabla 1). Se estableció la gravedad del EAF siguiendo la definición de McDonnell y col.,¹⁰ categorizándolo en tres grados:

- Grave. Aquel EAF que puede causar un daño irreversible, potencialmente mortal, y que requiere ingreso en unidad de cuidados intensivos (UCI).

- Moderado. El efecto es de tal magnitud que requiere el ingreso hospitalario, establecer su tratamiento y el retiro obligatorio de la medicación.

- Leve. No requieren terapia correctora y se resuelven en menos de 24 horas. La mayoría se resuelven en el contexto de la urgencia o en atención primaria.







Por último, se estableció si el EAF observado era evitable siguiendo los criterios adaptados de Schumock y Thornton.¹¹

• ¿El medicamento relacionado con el EAF es considerado inapropiado para la situación clínica del paciente?

• ¿La dosis, frecuencia y vía de administración fueron inadecuados para el peso y la talla del paciente?

• ¿Se había realizado la monitorización del fármaco o los análisis del laboratorio en caso de ser necesarios?

• ¿Existe historia de alergia o de reacciones previas al fármaco?

• ¿Existió la interacción de otro fármaco en el episodio adverso?

• ¿Se hallaron concentraciones tóxicas del medicamento en plasma?

• ¿Estuvo implicado en la reacción un escaso cumplimiento del tratamiento?


Fármaco de utilidad terapéutica baja (UTB). Fármacos de valor intrínseco dudoso¹² (tabla 2). Se subdividen en UTB₁, que incluye principios activos cuya eficacia no ha sido demostrada de manera convincente en ensayos clínicos controlados (por ej.: antivaricosos tópicos), y UTB₂, especialidades farmacéuticas que debido a su composición presentan una relación riesgo-beneficio claramente desfavorable (por ej.: antihemorroidales locales sin corticoides).







Fármaco potencialmente inadecuado en ancianos. Principio activo que no debe ser administrado al anciano o que siendo adecuado fue prescrito a una dosis excesiva o durante un tiempo superior al adecuado para este grupo de pacientes. Para establecer esta lista de medicamentos se siguen los criterios expuestos por Hanlon y col.¹³ (tabla 3) y Beers,¹⁴ que incluyen medicamentos inapropiados para la situación clínica del paciente (tabla 4).












Estadística

Se estimó un tamaño muestral de 172 pacientes para observar un 13% de EAF con una seguridad del 95% y una confianza del 5%. Las variables obtenidas (edad, sexo, residencia, estado cognitivo, número de diagnósticos al ingreso, número de fármacos al ingreso, cantidad de médicos en los últimos dos años, número de fármacos inapropiados, tipo de fármacos consumidos, presencia de EAF) se analizaron utilizando el programa informático SPSS 11.5, definiendo si seguían una distribución normal a través de la prueba de Kolmorov-Smilknov. La comprobación de la hipótesis se realizó mediante chi cuadrado para las variables discretas, recurriendo a la prueba exacta de Fisher para las muestras menores de 30. Cuando las variables eran continuas se aplicó el ANOVA, en caso de no seguir una distribución normal se usó la U de Mann-Withney. Se consideraron diferencias significativas p > 0.05. El análisis multivariado se realizó mediante un modelo de regresión lineal con la introducción progresiva de las variables de confusión, procedimiento stepwise.


Resultados

¿Qué enfermedades predominan en el anciano?

El número de diagnósticos activos al ingreso osciló entre 1 y 9, con una media de 3.13. La insuficiencia cardíaca se consideró la causa principal de ingreso en el 19.2%, seguida por la neumonía, 15.7%, y la reagudización de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), 9.3% (gráfico 1).







¿Cuál es la media de fármacos consumida por la población anciana estudiada?

La media fue de 5.34 por persona-día [0-15]. Los factores asociados a un mayor consumo en el análisis multivariado fueron el mayor número de enfermedades de base (p < 0.001), el mayor número de médicos prescriptores en los dos últimos años (p < 0.008) y el mayor consumo de fármacos no indicados o inadecuados (p < 0.001).


¿Qué tipo de fármacos consumen nuestros ancianos?

En primer lugar, los antihipertensivos, 51.2% de la población; en segundo término, los antiulcerosos, 42%, y en tercer lugar los psicotrópicos, 41.3%; en puestos más alejados aprecen los antiagregantes y broncodilatadores (gráfico 2). El 52.3% consumía al menos un fármaco inadecuado o no indicado (12.4% de UTB).







¿Qué efectos negativos se observaron en este estudio?

El 33% de los ancianos tenía un EAF al ingreso, según el algoritmo de Naranjo;⁹ de éstos, 73.7% eran previsibles (fundamentalmente por mala monitorización y por administración de dosis inadecuadas de medicación). Todos fueron catalogados como probables. Un 8.7% de los ingresos tuvo como causa principal un EAF, lo que supone la cuarta causa de ingreso hospitalario en este grupo de pacientes. Si se analizan aquellos EAF con criterios de ingreso, aunque no fueron considerados como causa principal de ingreso, representan el 14% de todos los ingresos. El análisis multivariado establece una asociación entre mayor número de EAF con más fármacos al ingreso (p < 0.028), los pacientes con demencia (p < 0.011), y aquellos que consumían diuréticos y antihipertensivos (p < 0.006). Existe además una asociación de la presencia de EAF con el mayor número de reingresos (p < 0.001).

El principal EAF observado fue la insuficiencia renal prerrenal –14% de los ancianos– seguido de las alteraciones hidroelectrolíticas (7.5%) y la hemorragia digestiva secundaria a la ingesta de anitiinflamatorios no esteroides (AINE), en un 3.5% de los ancianos. El conjunto de los EAF observados se muestra en la tabla 5. Los diuréticos son los responsables del 60% de los EAF descritos.







El 58% de los EAF observados fueron leves, 33% fueron moderados y, 9%, graves. Unicamente hubo una muerte secundaria a hemorragia cerebral tras anticoagulación oral, lo que supone un 3% de los EAF registrados.

Además de los efectos directos derivados del mecanismo de actuación del fármaco hay que tener en cuenta también los efectos indirectos. El análisis multivariado de factores asociados a neumonía en el anciano muestra una asociación independiente entre el desarrollo de neumonía y el consumo de psicotrópicos, p < 0.04, RR 2.38 (IC95% 1.66-3.22).


Discusión

“Cada fármaco prescrito representa un precio para el paciente y el médico en tiempo y esfuerzo... además, cada fármaco consumido provoca un trabajo en la economía interna del organismo y muchos de ellos tienen efectos secundarios… Las reacciones adversas a los fármacos son evidentemente mucho menos probables cuando se reduce la exposición total a ellos”.¹⁵ Estas palabras resumen la filosofía de este trabajo, y a tenor de esto se plantean dos preguntas:


¿Existe un uso racional de los medicamentos?

Cabría esperar que al ser la insuficiencia cardíaca, y en general los procesos cardiovasculares, la principal patología en nuestro ámbito, los fármacos cardiovasculares fuesen los más consumidos. En su conjunto así es, y los fármacos antihipertensivos y diuréticos son los más utilizados. Las cifras del estudio son superponibles a las descritas por Onder y col.,¹⁶ en cuyo trabajo los diuréticos son los fármacos más consumidos (26%), seguidos de los antagonistas del calcio, con un 23%. En el ámbito de la atención primaria estas cifras se mantienen en consonancia, Tomás y col.¹⁷ observaron que el 32% de los pacientes geriátricos que acudían a un centro de salud tomaban fármacos cardiovasculares (incluyendo diuréticos, antihipertensivos y antiarrítmicos).

Pero, ¿qué justifica que los segundos fármacos en cuanto a consumo sean los antiulcerosos? El 9% de los ancianos evaluados por Tomás y col.¹⁷ los consumían, siendo los terceros fármacos más usados en atención primaria. Las indicaciones terapéuticas de los inhibidores de la bomba de protones están establecidas: tratamiento de la úlcera duodenal, úlcera gástrica, esofagitis por reflujo, síndromes de hipersecreción, como el de Zollinger-Ellison,¹⁸ la profilaxis de úlcera por estrés en el contexto de grandes quemaduras, TCE etc.,^19-21 o asociados al consumo de AINE o antiagregantes.^22,23 En el estudio actual, siguiendo los criterios antes definidos, el 34% de los pacientes que toman inhibidores de la bomba de protones no cumplían ningún criterio. Un dato significativo es que el consumo de estos fármacos en España se multiplicó por 3.7 desde 1988 hasta 1997, pasando de 4.73 dosis diarias por cada 1 000 habitantes a 17.96.²⁴

Algo similar observamos con los psicotrópicos, tercer grupo en discordia, fundamentalmente con las benzodiazepinas. Los médicos de cabecera son responsables de la prescripción del 45% al 76% de las benzodiazepinas,²⁵ y los estudios realizados para explicar esta prescripción establecen cinco factores determinantes; la medicalización de la sociedad y su disminución de la tolerancia al malestar emocional; el aumento del número de enfermedades en las que se indica el uso de benzodiazepinas, la falta de tiempo en la consulta (“es más fácil prescribir que escuchar”); el bajo nivel económico y cultural de los consumidores y, por último, se esgrime como otro factor favorecedor el hecho de que las benzodiazepinas son eficaces y baratas.²⁶


¿Existe una mala prescripción de fármacos?

Esta puede ser la pregunta clave, ya que no existe objeción para la prescripción de un fármaco cuando está indicado. Respondemos aplicando tres conceptos básicos que todo médico debe tener en cuenta a la hora de prescribir un fármaco.


1- El fármaco que toma, ¿tiene alguna utilidad?

Son los denominados fármacos UTB. En el estudio realizado en el Area 8 de Madrid, sobre una muestra de población que acudió a la consulta, se observó que el 15.51% del gasto en fármacos en pacientes procedentes de residencias para ancianos se debía a este grupo de fármacos, siendo el 6.17% para aquellos que procedían de su domicilio. El 94% de los ancianos procedentes de residencias y el 46% de los que procedían de su domicilio consumían algún fármaco incluido en la categoría UTB.⁷ Otros estudios no muestran datos tan llamativos, el porcentaje de la población general que consume fármacos UTB se encuentra entre 12.7% y 18.2%.^27,28

El grupo de los vasodilatadores periféricos es el más utilizado. Al igual que en dos de los estudios anteriormente descritos,^27,29 el mayor consumo se dio entre pacientes que acudían desde residencias de ancianos.


2- ¿Necesita el paciente tomar ese fármaco?

Los medicamentos son diseñados con el propósito de aliviar, prevenir o curar determinadas enfermedades o síntomas; si no existe este precepto nada justifica su uso. Esto no resulta infrecuente. En un estudio sobre pacientes ambulatorios realizado por McDonnell y col.,¹⁰ encaminado a valorar los efectos derivados de retirar todos los fármacos posibles, se observó que en el 8.5% el retiro se hizo al no existir indicación.

Existen varios motivos por los que un paciente recibe un fármaco no indicado:

- Utilizar los fármacos como placebo.

- Otorgarle a un fármaco indicaciones que no posee, como utilizar ansiolíticos en el tratamiento mantenido de la hipertensión arterial.

- Mantener de forma indefinida un medicamento. No es infrecuente que los especialistas que han prescrito el medicamento no vuelvan a evaluar al paciente y el médico de atención primaria no lo retire.

- Efecto cascada. Bajo este epígrafe se recoge un hecho observado con frecuencia en la medicina y por el cual un determinado factor, generalmente la ansiedad del paciente o del propio médico, inicia un proceso de acontecimientos concatenados con consecuencias previsibles e irreversibles en el paciente, generalmente un daño físico o psíquico.³⁰ En la cascada terapéutica, un fármaco produce un efecto secundario que es tratado con otro fármaco. El ejemplo más habitual son los mareos inespecíficos, en muchas ocasiones asociados a la medicación hipotensora, que son tratados con sulpirida, que a su vez puede originar parkinsonismo, por lo que el paciente recibe un tercer fármaco, como puede ser la levodopa.

El mayor consumo de estos fármacos se da en pacientes procedentes de residencias de ancianos y con el mayor número de diagnósticos al ingreso. El fármaco principal incluido en este grupo son los inhibidores de la bomba de protones.

Otros ejemplos en este grupo son el uso persistente de sulpirida para el tratamiento de mareos inespecíficos y el consumo de cinitaprida administrado crónicamente en el tratamiento de la dispepsia.


3- ¿Es adecuado el consumo de ese fármaco en las condiciones físicas y mentales que tiene el paciente?

Para responder a esta última pregunta recurrimos al documento de consenso sobre fármacos inadecuados para el anciano, expuesto por Hanlon y col.¹³ y Beers,¹⁴ cuyas bases son explicadas en el apartado de descripción del estudio.

Un fármaco inadecuado es aquel potencialmente lesivo, cuyo uso además puede evitarse al existir otra alternativa menos perjudicial e igual de efectiva. Puede ser inadecuado por la edad, al aumentar su toxicidad en edades extremas de la vida (un ejemplo podría estar dado por el estado mental, el cual desaconseja el uso de la mayor parte de los fármacos psicoactivos, por el aumento de la sedación), o puede serlo por la patología de base que presenta el paciente (por ej.: usar betabloqueantes en pacientes asmáticos).

Este es el grupo de fármacos más importante, puesto que el 36.6% de los ancianos tomaban uno o varios de ellos. El excesivo uso de medicación inapropiada en los ancianos ha sido descrito en otros trabajos,^31-33 los principales fármacos implicados son los psicotrópicos (neurolépticos, antidepresivos e hipnóticos), los analgésicos y la digoxina. De la importancia de lo inadecuado de su prescripción son los datos aportados por Gurwitz,⁸ al evaluar los efectos secundarios en residencias de ancianos. La mayoría se debieron a las drogas psicoactivas y principalmente a las benzodiazepinas. En nuestro estudio su mayor consumo se asoció con la procedencia de residencias de ancianos y con un mayor número de diagnósticos al ingreso.

La conclusión obtenida tras responder a estas tres preguntas es que el 52.3% de la población estudiada toma algún fármaco no indicado, no recomendado o con baja utilidad terapéutica; este consumo está asociado con más frecuencia a aquellos que más patologías tienen y a los que proceden de residencias de ancianos.


Efectos derivados del consumo excesivo de fármacos

- Sobre el sistema sanitario

En un metaanálisis realizado por Alonso y col.³⁴ sobre 22 estudios que evaluaron los ingresos por EAF, se estima que suponen un 7% de los ingresos hospitalarios. Al analizar los estudios que enfocaban los ingresos por EAF en personas mayores de 64 años las cifras oscilan desde 7.2% hasta 16.8%.^6,35-37 Podemos decir que constituyen una causa importante de ingreso.


- Sobre la salud de los pacientes

El principal efecto a analizar es la mortalidad derivada. Los estudios sobre mortalidad por EAF ofrecen cifras entre 0.34% y 1%^38,39 sobre la población general y el 2.6%⁴⁰ en los que analizan los ingresos por EAF.

Al observar los efectos sobre la salud del paciente podemos afirmar que, en conjunto, los fármacos cardiovasculares representan entre el 48%y el 50%^41,42 del total de EAF descritos. Lip y col.⁴³ establecieron que el 34% de los pacientes hipertensos presentan una reacción adversa a los fármacos antihipertensivos, siendo la principal causa del incumplimiento terapéutico. La explicación podría encontrarse en las dosis que reciben los pacientes. Los principales cuadros descritos (insuficiencia renal y alteraciones iónicas) son dependientes de las dosis, y a las mismas dosis son 2 a 3 veces más frecuentes en ancianos que en adultos jóvenes.^44,45

El tercer tipo de fármacos en discordia son los AINE. En España se estima que la incidencia de hemorragia digestiva alta es de 650 casos por 1 000 000 de habitantes/año, el 40% de ellos son atribuibles al ácido acetilsalicílico.⁴⁶ Un dato llamativo es que ninguno de ellos tomaba un fármaco antiulceroso, cuando la edad mayor de 65 años es un criterio de profilaxis de la úlcera gastroduodenal por AINE.^47,48

En el resto de los cuadros observados, otro tipo de EAF lo constituye el síndrome confusional agudo, 2.32% (atribuido a opiáceos, neurolépticos, e intoxicación por litio). Se estima que los cuadros confusionales agudos afectan al 15%-20% de los ancianos hospitalizados; los pacientes más ancianos y con afección del estado cognitivo son los más predispuestos.⁴⁹ Los principales factores desencadenantes son los fármacos psicoactivos y las alteraciones iónicas producidas por los diuréticos.⁵⁰

El último bloque, en cuanto a frecuencia, lo constituyen las hemorragias secundarias al uso de anticoagulantes. Kearon y col.⁵¹ analizaron la anticoagulación de baja intensidad (INR 1.5-1.9) o alta intensidad (INR 2-3), obteniendo una densidad de incidencia de sangrado de 4.9/100 personas/año y 3.9/100 personas/año anticoaguladas, respectivamente. Los principales factores favorecedores de las hemorragias por anticoagulantes orales son los propios fármacos, que actuarían desplazando el anticoagulante de las proteínas (ácido acetilsalicílico, fenilbutazona) o inhibiendo su metabolismo hepático (inhibidores de la bomba de protones, benzodiazepinas, etc.).⁵² El riesgo de sangrado también es mayor en los pacientes de más edad.⁵³


- Factores asociados a EAF

Los principales factores son la edad y la polimedicación. En un trabajo de 1969 Hurwitz⁵⁴ ya establece que las reacciones adversas son más frecuentes en ancianos. Phirmohamet y col.⁴⁰ realizaron un estudio sobre de 18 820 pacientes que ingresaron en dos hospitales ingleses. Los pacientes con EAF tenían una media de edad significativamente mayor que aquellos que no presentaban EAF: 76 años (65-83) vs. 66 años (46-79). Esta cifra es aun más relevante si se evalúa junto con otros estudios realizados en la población general, con medias de edad de 54-70 años, las tasas de ingreso oscilan entre 3.19% y 10%,^55-58 cifras menores que las observadas en los estudios en ancianos ya comentados, con rango de 7% a 16.8%.

El otro factor es la polimedicación. Williamson⁵⁹ mostró que en pacientes ancianos que recibían un solo fármaco, el 10% presentaba un efecto adverso, frente al 27% de aquellos que recibían 6 o más fármacos. Chan y col.⁴¹ demostraron que los pacientes mayores de 75 años que ingresaban en un hospital por un efecto adverso tomaban más medicamentos que aquellos que ingresaban por otro motivo. Existen estudios que avalan estos datos sobre ancianos que habían sido dados de alta del hospital y seguidos durante el mes siguiente.⁶⁰


¿Son evitables los EAF?

Hanlon, Weinberger y col.⁶¹ observaron que en atención primaria el 35% de los pacientes tenía al menos un efecto adverso, y de éstos el 95% fue clasificado como evitable, solventándose con el ajuste de la medicación. En el caso de los que condicionan el ingreso hospitalario, se estima que las causas de ingreso por medicación fueron evitables en el 62.3% al 53%^18,41 de los casos, 73.7% en nuestro trabajo.

¿Cuáles serían las principales causas? En el estudio de Gurtwitz, anteriormente citado, se observa que en el 67% de los casos existía una inadecuada monitorización de la terapia, el 51% tenía dosis inapropiadas de medicación, en un 33% de los casos estuvo implicado un mal cumplimiento del tratamiento, en 26% existían interacciones medicamentosas, en 3% el medicamento estaba contraindicado en el paciente y sólo un 1% presentó una reacción alérgica.

En el presente trabajo podemos decir que el uso de dosis excesivas de diuréticos para el anciano y el no seguimiento adecuado de los niveles iónicos y de urea y creatinina son las dos principales causas de efectos adversos en nuestra población.

Bibliografía del artículo
1. Law R, Chalmers C. Medicines and elderly people: a general practice survey. BMJ 1976; 1:565-568.
2. Graves T, Hanlon JT, Schmader KE, Landsman P et al. Adverse events after discontinuing medications in elderly outpatients. Arch Intern Med 1997; 157:2205-2210.
3. Blasco F, Martínez López de Letona J, Pérez Maestu R, Villares P, Ponce J. Estudio piloto sobre el consumo de fármacos en ancianos que ingresan en un hospital. An Med Intern 2004; 21:69-71.
4. Hohl CM, Dankoff J, Colacone A, Afilalo M. Polypharmacy, adverse drugs and potential adverse drugs interactions in elderly. Ann Emerg Med 2001; 38:666-671.
5. Garijo B, De Abajo FJ, Castro MAS, Lopo CR, Carcas A, Frías J. Hospitalizaciones motivadas por fármacos: un estudio prospectivo. Rev Clin Esp 1991; 188:7-12.
6. Alcalde P, Dapena MD, Nieto MD, Fontecha BJ. Ingreso hospitalario atribuible a efectos adversos a medicamentosos. Rev Esp Geriatr Gerontol 2001; 36:340-344.
7. Fidalgo ML, Molina T, Millan F, Orozco P, Benavente I, Casado M, López C. Prescripción farmacéutica en residencias de ancianos. Comparación con ancianos ambulatorios (2ª parte). MEDIFAM 2001; 11:73-82.
8. Gurwitz J H, Field TS, Avorn J, McCormick D, Jain S, Eckler M et al. Incidence and preventability of adverse drug events in nursing homes. Am J Med 2000; 109:87-94.
9. Naranjo C, Busto U, Sellars E et al. A method for estimating the probability of adverse drugs reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 36:239-245.
10. McDonell JP, Jacobs MR. Hospital admission resulting from preventable adverse drugs reaction. Ann Pharmacother 2002; 36:1331-13.
11. Schumock GT,Thornton JP. Focusing on preventability of adverse drug reactions. Hosp Pharm 1992; 27:538.
12. Agudo C, Azparren A, Erviti J et al. Medicamentos de utilidad terapéutica baja. Alternativas a su utilización. Gobierno Navarro. Departamento de Salud. Servicio de Prestaciones Farmacéuticas. Dirección de Atención Primaria. Argibideak. 1996; 9:2-4.
13. Hanlon JT, Shimp LA, Semla Tp. Recent Advances in Geriatrics: Drug-related problems in the elderly. Ann Pharmacother 2000; 34:360-365.
14. Beers MH, Explicit criteria for determining potentially innappropiate medications use by the elderly: an update. Arch Intern Med 1997; 157:1531-1536.
15. Davidson W. Hábitos en la prescripción. En: Exton-Smith AN, Weksler ME eds. Tratado de Geriatria (Vol. 2). 1988. Barcelona. Editorial JIMS. pp. 531-536.
16. Onder G, Pedonde C, Landi F, Cesari M, Della C, Bernabei R, Gambassi G. Adverse drugs reactions as cause of hospital admission: Results from the Italian Group of pharmacoepidemiology in the elderly (GIFA). JAGS 2002; 50:1962-1968.
17.Tomás MT, Centelles F, Valeo C, Alcalá H, Cerón A, Soler J, López M. Prescripción crónica de fármacos en pacientes geriátricos de un centro de salud urbano. Aten Primaria 1999; 23:121-126.
18 Flórez J. Farmacología de la secreción del aparato digestivo. En: Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A. Farmacología humana. Barcelona. Eds. Masson-Salvat 1992; pp 679-692.
19. Sung JJ. The role of acid suppression in the management and prevention of gastrointestinal hemorrhage associated with gastroduodenal ulcers. Gastroenterol Clin North Am 2003; 32(3 Suppl):S11-23.
20. Jung R, MacLaren R. Proton-pump inhibitors for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients. Ann Pharmacother 2002; 36(12):1929-37.
21. Lu WY, Rhoney DH, Boling WB, Johnson JD, Smith TC. A review of stress ulcer prophylaxis in the neurosurgical intensive care unit. Neurosurgery 1997; 41:416-25.
22. Rostom A, Dube C, Wells G, Tugwell P, Welch V, Jolicoeur E, McGowan J. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2002; (4):CD002296.
23. Lazzaroni M, Bianchi Porro G. Prophylaxis and treatment of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced upper gastrointestinal side effects. Dig Liver Dis 2001; 33(Suppl 2):S44-58.
24. Carvajal A, García del Pozo J, del Olmo L, Rueda A.M. Consumo de fármacos antiulcerosos en España. Aten Primaria 1999; 23:218-221.
25. Escribá R, Pérez L, Lumbreras C, Molina J, Sanz T, Corral MA. Prescripción de benzociacepinas en un centro de salud: prevalencia, cómo es su consumo y características del consumidor. Aten Primaria 2000; 25:107-110.
26. Gómez MJ, Baides C, Martínez J, Fernández T. Factores que incluyen en la prescripción de benzociacepinas y acciones para mejorar su uso: un estudio Delphi en atención primaria. Aten Primaria 2002; 30:297-303.
27. Besco E, Pérez M, Torrent M, Llach A, Seguí M, Bartolozzi E, Ramos J. Prescripciones de utilidad terapéutica baja inducidas en atención primaria. Aten Primaria 1998; 22:227-232.
28. Martínez JA, Baeza JE, Rubio-Manzanares JA, Palacios MC. Impacto de un programa de uso racional del medicamento sobre la prescripción farmacéutica en un área de salud. Aten Primaria 1996; 18:551-557.
29. Beers M, Avorn J, Soumerai SB Everitt DE, Sherman DS, Salem S. Psychoactive medication use in intermediatecare facility residents. JAMA 1988; 260:3016-20.
30. Mold JV, Stein HF. The cascade effect in the clinical care of patients. N Eng J Med 1986; 314:512-514.
31 Sørensen L, Foldspang A, Gulmann C, Munk-Jørgensen P. Determinants for the use of psychotropics among nursing home residents. Intern J. Geriat and Psychiatry 2001; 16:147-154.
32. Mayer-Oakes SA, Kelman G, Beers MH, De Jong F, Matthias R, Atchinson A et al Benzodiazepine use in older, community-dwelling southern californians: prevalence and clinical correlates. Ann Pharmacoth 1993; 27:416-421.
33. Pittrow D, Krappweis J, Rentsch A, Schindler C, Hach I, Bramlage P, Kirch W, Pattern of prescriptions issued by nursing home-based physicians versus office-based physicians for frail elderly patients in German nursing homes. Pharmacoepidem and Drug Safety 2003; 12:595-599.
34. Alonso P, Otero MJ, Fernández M. Ingresos hospitalarios causados por medicamentos: incidencia, características y coste. Farmacia Hosp 2002; 26:77-89.
35. Col N, Fanele JE, Kronholm P. The rol of medication noncompliance and adverse drugs reactions in hospitalization of the elderly. Arch Intern Med 1990; 150:841-845.
36. Courtman BJ, Stallings SB. Characterization of drug related problems in elderly patients on admission to a medical ward. Can J Hosp Pharm 1995.
37. Sinha U, Raha S, Wilkins E. Adverse drugs reaction and hospital admission of older patients. Age Ageing 2000; 29:551-552.
38. Hidalgo A, García del Pozo J, Carvajal A. Mortalidad y Morbilidad producida por fármacos. Aproximación a su magnitud en nuestro medio. Pharmaceut Care Esp 1999; 1:179-183.
39. Madurga M, De Abajo FJ, Martín Serrano G, Montero D. El sistema español de farmacovigilancia. En nuevas perspectivas de la farmacovigilancia en España y en la Unión Europea. Grupo IFAS (eds), Madrid Layrpo. 1998. pp. 31-37.
40. Pirmohamed M, James S, MeaKin S, Green C, Scout AK, Walley T et al. Adverse drug reactions as cause of admisión to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ 2004; 329:15-19.
41. Chan M, Nicklason F, Vial JH. Adverse drugs events as a cause of hospital admission in the elderly. Intern Med J 2001; 31:199-205.
42. Beltrami GC, Menegolli GP, Corra L, Weber U, Longobardi A, Aliero A et al. Drugs adverse effects in the elderly hospitalized with acute pathologies. Clin Ter 2000; 151:19-23.
43. Lip GY, Beevers DG. Doctors, nurses, pharmacists and patients: the Rational Evaluation and Choice in Hypertension (REACH) survey of hypertension care delivery. Blood Press 1997; 1(suppl):6-10.
44. Brawn LA, Castleden CM. Adverse drug reactions: an overview of special considerations in the management of the elderly patient. Drug Safety 1990; 5:421-435.
45. Rochon PA, Anderson GM, Tu JV et al. Age-and gender-related use of low dose drug therapy: the need to manufacture low-dose therapy and evaluate the minimum effective dose. J Am Geriatr Soc 1999; 47:954-959.
46. Laporte JR, Carne X, Vidal X, Moreno V, Juan J. Upper gastointestinal bleeding in relation to previous use of analgesics and non-esteroidal antiinflammatory drugs. Lancet 1991; 337:85-89.
47. Whitaker M. Proton pumps inhibitors in the elderly population. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14 (Suppl 1):S5-9.
48. Lazzaroni M, Bianchi Porro G. Treatment of peptic ulcer in the elderly. Proton pump inhibitors and histamine H2 receptor antagonists. Drugs Aging 1996; 9:251-61.
49. Tueth MJ, Cheong JA. Delirium: diagnosis and treatment in the older patient. Geriatrics 1993; 48:75-80.
50. Alonso-Vega G, Martí L.Tratamiento del síndrome confusional agudo. JANO 2002; 62:33-37.
51. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian JA et al. Comparison of low-intensity Warfarin therapy with conventional-intensity Warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous tromboembolism. N Engl J Med 2003; 349:631-639.
52. Holbrook AM, Wells PS, Crowther NR. Pharmacokinetics and drugs interactions with warfarin. En Poller L Hirsh J. Eds. Oral anticoagulants. Londres. Arnold 1996; 30-48.
53. Beyth RJ, Quinn LM, Landerfeld CS. Prospective evaluation of an index predicting the risk of major bleeding in outpatiens treated with warfarin. Am J Med 1998; 105:91-99.
54. Hurwitz N. Predisponting factors in adverse reactions to drugs. BMJ 1969; 1:536-539.
55. Pouyanne P, Harrisburg F, Imbs SL, Begaud B. Admissions to hospital caused by adverse reactions: cross-sectional invidence study. French Pharmacovigilance center. BMJ 2000; 320:1036.
56. Bates DW, Cullen DJ, Laird N, Peterson LA, et al. Incidence of adverse drugs events and potential adverse drugs events: implications of prevention. JAMA 1995; 174:29-34.
57. Einarson TR. Drug related hospital admissions. Ann Pharmacother 1993; 27:832-40.
58. Fattinger K, Ros M, Vergeres P et al. Epidemiology of drugs exposure and adverse drugs reactions in two Swiss deparments of Internal Medicine. Br J Clin Pharmacol 2000; 49:158-169.
59. Williamson J. Prescribing problems in the elderly. Practitioner 1978; 200:749-755.
60. Gray SL, Mahoney JE, Blough DK. Adverse drug events in elderly patients receiving home health services following hospital discharge. Ann Pharmacother 1999; 33:1147-53.
61. Hanlon JT, Weinberger M, Samsa GP, Schmader K, Lewis J et al. A randomized controlled trial of a clinical pharmacist intervention with elderly outpatients with poypharmacy. Am J Med 1996; 100:428-437.