PHYSIOPATHOGENIC OF LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY IN ARTERIAL HYPERTENSION

Abstract
Cardiac hypertrophy is the enlargement of myocardial mass characterized by an increase in the individual size of the myocites and the expansion of the extra cellular matrix in response to mechanical, hemodynamic, neurohumoral or pathologic stimuli. Myocites and fibroblasts are biomechanical sensors that express embryonic genes that could develop physiologic hypertrophy, concentric hypertrophy, eccentric hypertrophy or apoptosis. Left ventricular hypertrophy is characterized by phenotypic changes in the expression of sarcomeral proteins and of the intersticium similar to the fetal pattern, and a reduction of alpha myosin heavy chains and sarco - endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase is observable as well as an increase of beta myosin heavy chains. Left ventricular hypertrophy is produced as proteins synthesis is stimulated at the cellular level as well as at the extra cellular level, and subjects with arterial hypertension with or without hypertrophy have a greater amount of interstice collagen tissue than non-hypertensive controls. Apoptosis is abnormally stimulated at the myocardium of patients with primary hypertension and an increase in apoptosis was observed in left ventricular hypertrophy of humans and spontaneously hypertensive rats. Growth and apoptosis signals are generated by liberation of growth factors and cytokines like endothelin 1, angiotensin II, cardiotrophin 1 or insuline - like growth factor type 1, so there are signaling pathways that activate cellular answers like increase in the cellular size, increase in the expression of embryonic genes, accumulation and joint of contractile proteins or apoptosis. The induction of genes of natriuretic peptides is a feature of left ventricle hypertrophy in all-mammalian species.

Key words
physiopathogenic, left ventricle hypertrophy, arterial hypertension

Artículo completo
La hipertrofia cardíaca es el aumento de la masa miocárdica caracterizado por un incremento del tamaño individual de los miocitos y una expansión de la matriz extracelular en respuesta a una amplia variedad de estímulos, tanto extrínsecos como intrínsecos. Entre los estímulos extrínsecos cabe destacar las sobrecargas de presión, las sobrecargas de volumen y los factores neurohumorales; entre los estímulos intrínsecos se mencionan las anomalías de la contracción debidas a expresión alterada o mutaciones de proteínas sarcoméricas.

Estímulos de crecimiento mecánicos, hemodinámicos, neurohumorales, hormonales o patológicos incrementan la demanda de trabajo cardíaco, y la consecuencia de ello es el aumento de la masa muscular cardíaca, por lo que el estrés biomecánico, al actuar sobre el miocito normal, estimula la expresión de genes embrionarios que llevan tanto a la hipertrofia fisiológica del atleta –caracterizada por crecimiento tanto en longitud como en diámetro–; a la hipertrofia de tipo concéntrico –patognomónica de la hipertensión arterial– con ensamble en paralelo de nuevas unidades de proteínas contráctiles y con incremento relativo en el espesor del miocito; a la hipertrofia de tipo excéntrico –más frecuente en hipertensos arteriales obesos, diabéticos, con insuficiencia renal o coronaria– en la que hay un ensamble de unidades de proteínas contráctiles en serie, con un incremento relativo mayor en la longitud que en el espesor de los miocitos; o a la apoptosis, fenómeno observable en individuos con insuficiencia cardíaca, pero también en la hipertrofia ventricular izquierda.^1,2 Por lo expuesto, el ventrículo izquierdo de un paciente con hipertensión arterial permanece normal o se hipertrofia dependiendo del equilibrio entre genes antihipertrofia o prohipertrofia. Hasta la fecha se detectaron aproximadamente sesenta genes que codifican información relacionada con el desarrollo o la prevención de hipertrofia ventricular izquierda.

En la mayoría de las formas de hipertrofia cardíaca existe un incremento en la expresión de genes de los péptidos natriuréticos y de las proteínas contráctiles fetales. La inducción de genes de péptidos natriuréticos es una característica de la hipertrofia en todas las especies de mamíferos.³ Los tejidos cardíacos adultos contienen relativamente más miosina de cadenas pesadas alfa (MyHC-alfa) que miosina de cadenas pesadas beta (MyHC-beta) y la hipertrofia patológica se caracteriza por cambios en los genes con disminución de MyHC-alfa e incremento de MyHC-beta, un fenómeno molecular también denominado programa fetal. Al mismo tiempo se puede observar una disminución de SERCA (sarco-endoplasmic reticulum Ca2 ATP ase), esta ATPasa tiene habilidad para recaptar calcio en el lumen del retículo sarcoplásmico. La liberación y recaptación de calcio por el retículo sarcoplásmico regula la frecuencia de contracción y relajación de la fibra miocárdica.⁴ Por lo expuesto, estímulos mecánicos y biológicos que actúan sobre células miocitarias y no miocitarias generan una respuesta de hipertrofia ventricular izquierda, con cambios fenotípicos en la expresión de proteínas sarcoméricas y del intersticio similar al patrón fetal. Tanto los miocitos como las células no miocitarias son sensores biomecánicos directos de las cargas hemodinámicas. Las señales de crecimiento son generadas por la liberación de factores de crecimiento y citoquinas como la endotelina 1, que es un péptido que estimula una proteína G acoplada al receptor, angiotensina II, cardiotrofina 1, que es una citoquina relacionada con interleuquina 6, y factor de crecimiento insulínico tipo 1, que es un factor de crecimiento que activa receptores tirosina quinasas; es decir que existen vías de señalización que activan respuestas celulares tales como incremento del tamaño celular, aumento en la expresión de genes embrionarios, o acumulación y ensamble de proteínas contráctiles.⁵ La expresión de genes específicos miocitarios activa péptidos hormonales, factores de crecimiento y citoquinas, y en la hipertrofia ventricular izquierda patológica están activadas las cascadas de las quinasas como p38, JNK (c Jun NH2 terminal proteinkinase) o ras, que es una proteína que media muchas respuestas relacionadas con el crecimiento del miocito, siendo el corazón el único tejido animal en el que esta vía está activada, y altos niveles de expresión de ras resultan en hipertrofia ventricular izquierda.^6,7 Las quinasas generan señales primariamente de hipertrofia, pero también señales apoptóticas y antiapoptóticas.^8-10 Por otra parte, la estimulación de receptores de angiotensina II y de receptores endotelínicos activa vías de señalización heteroméricas dependientes de receptores Gq alfa que generan hipertrofia ventricular izquierda, y al mismo tiempo, como se mencionó, están activadas vías de apoptosis como la de las caspasas o las citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa, y vías de supervivencia del miocito como la de los ligandos gp130 o la neuregulina. El gp130 es un receptor de citoquinas que actúa como un transductor de señales de membrana en respuesta a sus ligandos como la cardiotrofina 1 que, como se mencionó, es una citoquina; pero también el estrés biomecánico estimula angiotensina II, endotelina o factor de crecimiento insulínico tipo 1, y estos a través de la vía de señalización heteromérica Gq, miembros de la familia de citoquinas de interleuquina 6 y vías de señalización de proteínas de ligadura de moléculas de bajo peso de guanosín trifosfato (GTP) activan vías descendentes dependientes de gp130. La importancia de este receptor es que bloquea las acciones de las vías apoptóticas y, en su ausencia, la respuesta miocitaria al estrés biomecánico se desvía hacia la apoptosis.

La hipertrofia ventricular izquierda se produce porque se estimula la síntesis de proteínas, y este incremento se da tanto en el ámbito celular como extracelular; por lo tanto, al mismo tiempo que se hipertrofia el miocito se expande la matriz colágena. En comparaciones de sujetos normotensos con hipertensos sin hipertrofia e hipertensos con hipertrofia, estos últimos presentan significativamente mayor proporción de tejido colágeno que los otros dos grupos; pero aun los hipertensos sin hipertrofia tienen mayor cantidad de tejido colágeno intersticial que los sujetos normotensos controles.¹¹

La infusión de isoproterenol, comparada con la de soluciones salinas, demostró un significativo incremento en la masa del ventrículo izquierdo de ratas condicionadas a tal efecto, y la inhibición con tricostatín A, un inmunosupresor utilizado en tumores de la serie mieloide en investigaciones en fases 1 y 2, demostró que dicha hipertrofia es reversible.¹² Por lo expuesto, queda claro que el incremento en el trofismo ventricular izquierdo y su reversión son dependientes de las cargas hemodinámicas a las que es sometida esta cavidad sólo en forma parcial, y que la estimulación neurohumoral per se tiene responsabilidad en su desarrollo. La sobreexpresión de receptores betaadrenérgicos explica la relación del sistema nervioso simpático con el desarrollo de la hipertrofia ventricular izquierda, y la estimulación de estos receptores sobreexpresados induce señales tanto de hipertrofia como de apoptosis a través de un primer mensajero, la proteína G, que incrementa las concentraciones de calcio intracelular y la captación de calcio por el retículo sarcoplásmico a través de la bomba de calcio. Los receptores betaadrenérgicos están desensibilizados en la hipertrofia ventricular izquierda, y un componente esencial de esta desensibilización es la regulación ascendente de la quinasa del receptor betaadrenérgico (BARK), que es el principal desensibilizador de los receptores betaadrenérgicos. Los estímulos betaadrenérgicos aumentan la actividad de la proteína quinasa A, con mayor producción de AMPc y fosforilación de proteínas relacionadas con la cinética del calcio.^13,14 Por otra parte, la estimulación alfaadrenérgica induce una respuesta hipertrófica, y la sobreexpresión de receptores alfa-1b adrenérgicos es un modelo genéticamente definido de hipertrofia ventricular concéntrica.¹⁵ Los receptores alfaadrenérgicos comparten vías de señalización comunes con otros factores de crecimiento hipertrófico como la angiotensina II o la endotelina 1, y las señales que resultan en hipertrofia provienen de la subunidad Gq alfa de la proteína heteromérica G. La sobreexpresión de Gq alfa por sí misma puede inducir respuestas hipertróficas y apoptóticas, lo que pone en evidencia el papel crítico de esta vía en el desarrollo de daño orgánico cardíaco.^16,17

Desde un punto de vista clínico se observó una relación inversa entre la hiperactividad del sistema nervioso simpático y la variabilidad de la frecuencia cardíaca; por lo tanto, cuanto menor es la variabilidad de la frecuencia cardíaca mayor es la actividad directamente relacionada con la aparición de hipertrofia ventricular izquierda. Por tal motivo, los sujetos con menor variabilidad de la frecuencia cardíaca deberían presentar los mayores índices de masa ventricular izquierda, y esto es lo que demostramos. La desviación estándar de los intervalos RR en 24 horas, la desviación estándar de los intervalos RR en períodos de 5 minutos en 24 horas y la media de las desviaciones estándar de intervalos RR en períodos de 5 minutos en 24 horas –variables que medidas por monitoreo de Holter de 24 horas indicarían hiperactividad simpática– mostraron una relación continua, lineal y negativa con el índice de masa ventricular izquierda, con una r entre -0.25 y -0.34 y un valor p < 0.05. Por lo tanto, desde el punto de vista práctico, tenemos una metodología que permite cuantificar el impacto de la hiperactividad del sistema nervioso simpático sobre el desarrollo de daño en órgano blanco en la hipertensión arterial.¹⁸

El sistema renina-angiotensina-aldosterona, quizás a través de un sistema mensajero similar al sistema nervioso simpático, también puede tener efectos no sólo sobre la homeostasis de la presión arterial, generando vasoconstricción periférica, retención de sodio y agua y biofeedback positivo con el sistema nervioso simpático, sino que, además, puede interferir sobre la estructura y función tisular, modificando la progresión de la enfermedad y produciendo aterogénesis, glomeruloesclerosis e hipertrofia ventricular izquierda, independientemente de las modificaciones hemodinámicas que determina.

Por lo tanto, la angiotensina II, actuando sobre su receptor, también modificaría la transcripción de señales nucleares y tendría efectos tróficos a nivel celular y en la matriz extracelular, induciendo no sólo cambios funcionales sino también estructurales. Prueba de esta afirmación es el hallazgo de que una mutación en el gen que codifica la enzima convertidora de angiotensina se correlacionó con el riesgo de hipertrofia ventricular izquierda y, aun en individuos no hipertensos, la probabilidad de presentar esta afección se incrementa en un 400% en hombres y un 40% en mujeres con el polimorfismo.¹⁹

Por otra parte, sobrecargas hemodinámicas como las fístulas arteriovenosas, la comunicación interauricular o las anemias crónicas no han puesto de manifiesto incremento de la fibrosis intersticial del ventrículo izquierdo, por lo cual se puede afirmar que sólo las sobrecargas hemodinámicas que se asocian con hiperactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona generan mayor fibrosis miocárdica. Más aun, se podría considerar que la elevación aislada de la angiotensina II no es decisiva para el desarrollo de fibrosis miocárdica, ya que se vio esta situación en casos en los que la angiotensina II era normal pero la aldosterona se encontraba elevada.²⁰

Por lo tanto, la aldosterona desempeña un papel fundamental en los cambios estructurales que se producen en el ventrículo izquierdo al estimular la transcripción de señales nucleares que favorecen la producción de colágeno tipo I y tipo II; aunque se debe aclarar que sus efectos no sólo serían directos sino que también podría interferir en la síntesis de colágeno por parte de los fibroblastos mediante la estimulación de la producción de receptores endotelínicos.^21-23

En estudios que compararon personas hipertensas, con hipertrofia ventricular izquierda o sin ella, con sujetos controles, se pudo observar que las concentraciones plasmáticas de enzima convertidora no diferían entre los tres grupos; sin embargo, las concentraciones de renina y aldosterona fueron significativamente mayores en hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda en relación con los otros dos grupos, y la actividad de renina plasmática y las concentraciones séricas de aldosterona mostraron una relación continua, lineal y estadísticamente significativa con el índice de masa ventricular izquierda.²⁴

Además, la aldosterona no sólo se correlaciona con cambios estructurales del ventrículo izquierdo sino también con cambios funcionales. En efecto, se demostró una correlación lineal, continua y estadísticamente significativa con la fracción de acortamiento medioventricular, y esta correlación, al igual que con la masa ventricular izquierda, se pierde cuando es inhibido el sistema renina-angiotensina-aldosterona.^25-27 Por otra parte, la aldosterona interfiere sobre la función diastólica, que es el modelo específico por el cual los pacientes hipertensos presentan insuficiencia cardíaca. En un estudio de Grandi, en el que se compararon sujetos tratados con placebo o con canrenona –un inhibidor aldosterónico específico– no se observaron diferencias de presión arterial en el seguimiento; sin embargo, a pesar de que el índice de masa ventricular izquierda no se modificó de manera significativa, la fracción de acortamiento pico, la fracción de adelgazamiento pico, el tiempo de relajación isovolumétrica, el tiempo de desaceleración y la relación velocidad pico E/velocidad pico A fueron significativamente mejores con el antialdosterónico.^28,29

La apoptosis está anormalmente estimulada en el miocardio de pacientes con hipertensión arterial esencial, y se vio apoptosis incrementada en la hipertrofia ventricular izquierda de seres humanos y en la hipertrofia ventricular izquierda de ratas espontáneamente hipertensas.^30-33 La apoptosis exagerada puede ser la causa de la pérdida de células miocárdicas en el ventrículo izquierdo hipertensivo, y este mecanismo conducir de la hipertrofia ventricular izquierda compensada a la hipertrofia ventricular izquierda descompensada, en el que habría pérdida miocitaria, fibrosis intersticial y perivascular y disturbios contráctiles miocitarios.³⁴ En este contexto, González y col. midieron un índice apoptótico en individuos normotensos y lo compararon con sujetos hipertensos, y observaron que éste era significativamente mayor en los segundos, tanto desde el punto de vista miocitario como del no miocitario y, por ende, globalmente, y que este índice apoptótico no se relacionaba con los valores de presión arterial, el índice de masa ventricular izquierdo o el espesor septal.³⁵ Existe la posibilidad de que la apoptosis de los fibroblastos pueda estar aumentada a consecuencia de la estimulación del turn over celular en el miocardio de pacientes hipertensos y, por otra parte, se vio que el número de fibroblastos está aumentado en el corazón de ratas espontáneamente hipertensas; al mismo tiempo, los miocitos aislados del ventrículo de ratas espontáneamente hipertensas exhiben una susceptibilidad aumentada a la apoptosis inducida por angiotensina II, en comparación con células aisladas del ventrículo izquierdo de ratas control normotensas Wistar-Kyoto.^36,37 La angiotensina II mostró inducir apoptosis en miocitos y fibroblastos a través de la estimulación de receptores AT2 y promover hipertrofia miocitaria a través del receptor AT1. La expresión del receptor AT2 fue comunicada como incrementada en fibroblastos de corazones humanos hipertensos con fibrosis, por lo que es posible observar una disminución de la relación receptores AT1/receptores AT2. La angiotensina II estimula 5.7 veces más apoptosis cuando los receptores AT1 y AT2 están expuestos simultáneamente que cuando uno de los dos receptores está bloqueado.^36,38-40 A nivel celular, una vez producida la señal apoptótica, como por ejemplo una sobrecarga de presión, se induce la translocación de Bax alfa del citosol a la mitocondria; Bax alfa es una proteína apoptótica que induce la liberación de citocromo C, otra proteína proapoptótica, y ambas son responsables de la muerte mitocondrial como mecanismo de apoptosis. Simultáneamente, la proteína Bcl2 –que es antiapoptótica– puede inhibir el citocromo C de la membrana mitocondrial, evitando apoptosis por este mecanismo. Por lo tanto, la relación Bax alfa/Bcl2 es un importante indicador de supervivencia y muerte celular, y cuanto mayor es este índice mayor es la susceptibilidad a la apoptosis. Este fue el índice de susceptibilidad a apoptosis utilizado por González y col. y otros autores como Nishida y col. Otra metodología para efectuar el diagnóstico de apoptosis es la denominada TUNEL (terminal deoxynucleotidyltransferase mediated dUTPbiotin nik end labeling), que consiste en el marcado del ADN nuclear y el ulterior recuento de núcleos señalados, la inmunotinción de caspasa 3 o TdT (terminal deoxynucleotidyl transferasa). En ratones MAP quinasa 38 alfa knock out se vio que el número de células miocitarias TUNEL positivas fue 3.7 veces mayor que en ratones controles y también un incremento de caspasa 3 y del índice de susceptibilidad Bax alfa/Bcl2.⁴¹ Con relación a las MAP quinasas, esta familia está compuesta por ERK (extracelular signal regulated proteinkinase), JNK (c Jun NH2 terminal proteinkinase) y p38 MAP quinasa. Dentro de esta última existen cuatro subfamilias: alfa –que está ampliamente expresada y tiene importantes funciones en la producción de citoquinas y en la respuesta al estrés–, beta, gamma y delta. Las p38 MAP quinasas son activadas en respuesta a citoquinas proinflamatorias, hormonas, ligandos de receptores acoplados a proteína G y al estrés del shock osmótico o descargas eléctricas. Se sugiere que p38 alfa podría tener funciones antihipertróficas y protectora y/o promotora de la función en la regulación de la muerte celular en cardiomiocitos.^42-45 En este contexto, Nishida y col. compararon ratones p38 alfa knock out con controles, siguiendo la ligadura aórtica, y observaron en los primeros un significativo aumento en el diámetro telesistólico y el diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo, con mayor peso del ventrículo izquierdo y caída de la función ventricular; la histología mostró un incremento en la fibrosis intramuscular y perivascular, con un significativo aumento en la expresión de los niveles de ARNm del colágeno tipo I y tipo III. La infusión de isoproterenol a estos ratones indujo una significativa caída de la función sistólica, con aumento del tamaño cardíaco e incremento del número de miocitos TUNEL positivos, por lo que concluyeron que los miocitos deficientes en p38 alfa MAP quinasa son más susceptibles al estrés betaadrenérgico, confirmando así las evidencias producidas por otros autores en el sentido de que la estimulación betaadrenérgica aumenta la apoptosis miocárdica.^3,42 La p38 alfa MAP quinasa podría prevenir la apoptosis por la regulación descendente de la actividad del factor de necrosis tumoral kappa B (NF-kB) y la expresión de FAS, y la hipertrofia ventricular y la disfunción cardíaca ser el resultado de la inducción de péptido natriurético B (PNB) en ratones p38 alfa knock out.^46,47 La apoptosis cardíaca en ratas espontáneamente hipertensas adultas podría no estar relacionada estrictamente con las cifras de presión arterial pero sí con la actividad del sistema renina-angiotensina local. La angiotensina II produce una regulación ascendente de la proteína Bax alfa, ya mencionada, en el cardiomiocito, y por este mecanismo podría producir apoptosis.^33,48-50 Es decir que como consecuencia del estiramiento miocárdico habría liberación de angiotensina II, activación de p53 y aumento de los sistemas locales de renina-angiotensina, lo que llevaría a la producción de Bax alfa y disminución de la relación entre las proteínas antiapoptóticas Bcl2 y proapoptótica Bax alfa. Por otra parte, la angiotensina II aumenta significativamente la relación caspasa 3/procaspasa 3. La sobreexpresión en mamíferos de la proteína Bax es acompañada por la liberación mitocondrial de citocromo C, también ya mencionada, la dimerización del factor activador de las proteasas apoptóticas (APAF 1), la activación de caspasa 3, el clivaje de la polimerasa de la enzima reparadora poli-ADP-ribosa de ADN (PARP), la fragmentación del ADN y, finalmente, apoptosis. Por ello se propone que angiotensina II, al inducir la sobreexpresión de Bax alfa, puede activar el mecanismo efector de apoptosis dependiente de caspasa 3 en cardiomiocitos.³⁶

El sistema de péptidos natriuréticos está compuesto por el péptido natriurético atrial (ANP) –que se libera a nivel auricular en respuesta a la distensión auricular y actúa en el ámbito celular a través del receptor tipo A (GMP cíclico)–, el péptido natriurético cerebral (BNP) –que se produce a nivel ventricular en respuesta al aumento de presión o volumen y que actúa a nivel renal y grandes vasos a través de un receptor tipo A– y el péptido natriurético tipo C (CNP), que se produce a nivel de endotelio, riñones y pulmones en respuesta a la tensión de cizallamiento (shear stress) y actúa a nivel renal y cerebral sobre los receptores tipo B. Este sistema de péptidos tiene importancia en la regulación homeostática, produce vasodilatación arterial, inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona y el sistema nervioso simpático, reduce la producción de aldosterona y tiene efectos antiproliferativos. Por lo tanto, este sistema de péptidos tiene efectos benéficos en toda la economía, y fundamentalmente en el paciente hipertenso, ya que, en el ámbito vascular, produce vasodilatación; a nivel renal, aumento en la excreción de sodio; y en el tema que nos compete, a nivel cardíaco, cardioprotección a partir de su papel antihipertrófico.²⁹

Una proteína nuclear denominada Hop podría modular la función de transcripción de señales en la hipertrofia ventricular izquierda, produciendo crecimiento y proliferación miocítica. Hop inhibe la actividad transcripcional del factor de respuesta sérica (SRB), formando un complejo con una histona desacetilasa dependiente (HDAC I) fundamental para los mecanismos celulares de antihipertrofia. Se demostró que las ratas con sobreexpresión de la proteína nuclear Hop tienen mayor hipertrofia ventricular izquierda y derecha, mayores presiones endocavitarias, mayor disfunción diastólica y mayor progresión a dilatación del ventrículo izquierdo con disfunción sistólica y mortalidad. Esto se debería a que el complejo Hop-HDAC I reprimiría los mecanismos de antihipertrofia. Por otra parte, la administración de tricostatín A, un inhibidor de HDAC I, evitaría este proceso de hipertrofia, quedando entonces demostrado que mecanismos no hemodinámicos influyen consistentemente en la aparición de hipertrofia ventricular izquierda, y que su inhibición también tendría impacto en la regresión.¹²

Para alcanzar las demandas de energía para la función contráctil o necesarias por el incremento de las cargas, como ocurre en hipertensión arterial, el corazón utiliza una variedad de sustancias, como la glucosa, los ácidos grasos, el lactato, los cuerpos cetónicos y los aminoácidos. La frecuencia de utilización de glucosa en el corazón es mayor que en muchos otros tejidos como el músculo esquelético, el tejido adiposo o los pulmones. La captación de glucosa en el corazón es mediada por el facilitador de transporte GLUT 4 (insuline responsive glucose transporter type 4), y en menor medida por GLUT 1. La insulina transloca GLUT 4 desde su reservorio en la membrana celular a la superficie donde facilita la entrada de glucosa a la célula.^51,52 La reducción de GLUT 4 resulta en hipertrofia cardíaca en ratones.⁵³ En un grupo de 267 pacientes hipertensos, de los que el 12% era diabético tipo 2, observamos que en estos últimos la prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda fue del 56.3%, mientras que en los hipertensos no diabéticos fue del 37.9%, por lo que los primeros tenían una probabilidad 2.14 veces mayor de desarrollar hipertrofia ventricular izquierda, y esto fue estadísticamente significativo. Estas diferencias se vieron reflejadas en todas las edades, pero más acentuadamente en los sujetos de edad avanzada, ya que por encima de los 70 años la totalidad de los pacientes hipertensos diabéticos presentaban el daño en órgano blanco al que nos referimos en el estudio. Por otra parte, se observó una tendencia en el límite de la significación estadística a mayor prevalencia de hipertrofia de tipo excéntrica en hipertensos diabéticos, que fue de 28.1%, en comparación con hipertensos no diabéticos, que fue de 14.9%.⁵⁴ Asimismo, efectuando una curva de tolerancia glúcida a sujetos con glucemia en ayunas menor de 126 mg/dl, es decir sin diagnóstico clínico de diabetes mellitus, pudimos detectar tres grupos de pacientes: individuos cuya glucemia a las 2 horas fue menor de 140 mg/dl; sujetos con glucemia a las dos horas entre 140 y 200 mg/dl, a los que se considera con intolerancia a los glúcidos, y pacientes cuya glucemia a las dos horas fue mayor de 200 mg/dl, que se podrían denominar diabéticos ocultos. Observamos que el índice de masa ventricular izquierdo fue significativamente mayor en estos últimos que en los dos primeros: 55.4 ± 16 g/m2,7; 50.8 ± 12, y 65.9 ± 27 g/m2,7, respectivamente.⁵⁵ Estos resultados confirman la tendencia de los hallazgos observados en pacientes con diagnóstico clínico de diabetes tipo 2 y establecen un fuerte cuerpo de evidencias acerca de la relación entre esta entidad y la hipertrofia ventricular izquierda. Más recientemente, analizamos la hipertrofia ventricular izquierda en el contexto del síndrome metabólico, una entidad que en la actualidad aún no tiene una definición clínica precisa ni un contexto fisiopatológico, pero que se asocia a resistencia insulínica e hiperinsulinismo. En este contexto, definiendo el síndrome metabólico como lo hiciera el ATP III, en una muestra de 164 pacientes hipertensos detectamos que el 39.6% era portador del síndrome metabólico, y el índice de masa ventricular izquierdo fue 62.4 ± 18.4 g/m2,7 en hipertensos con síndrome metabólico y 49.2 ± 16.4 g/m2,7 en hipertensos sin síndrome metabólico, diferencias que alcanzaron significación estadística. Por otra parte, el 50.7% de los pacientes hipertensos con síndrome metabólico tuvo hipertrofia ventricular izquierda en comparación con el 26.3% de los pacientes hipertensos que no lo tenían, y esto también fue estadísticamente significativo. Un hecho que se debe destacar es que parece que la relación entre síndrome metabólico y daño en órgano blanco no es de todo o nada, es decir que la presencia o la ausencia de síndrome metabólico implica presencia o ausencia de hipertrofia ventricular izquierda, sino que, por el contrario, parece ser que cuanto mayor es el número de componentes del síndrome metabólico presentes en un sujeto mayor es el índice de masa ventricular izquierda y mayor la prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda. Los sujetos con tres componentes del síndrome metabólico tuvieron un índice de masa ventricular izquierdo promedio de 61.1 ± 21 g/m2,7 y una prevalencia de hipertrofia de 48.6%; los pacientes con cuatro componentes del síndrome metabólico tuvieron un índice de masa ventricular izquierdo promedio de 62.4 ± 16 g/m2,7 y una prevalencia de hipertrofia de 54.6%. Finalmente, los individuos con los cinco componentes del síndrome metabólico tuvieron un índice de masa ventricular izquierdo promedio de 70.6 ± 12 g/m2,7 y una prevalencia de hipertrofia de 66.4%.^56,57

El incremento de la masa ventricular izquierda podría estar ligado a la concentración de hormonas sexuales endógenas. Los andrógenos tienen efectos anabólicos sobre las células cardíacas, mientras que los estrógenos tienen propiedades antiproliferativas.⁵⁸ En este contexto, la dihidrotestosterona puede acelerar la hipertrofia cardíaca a través de una vía de señalización del receptor androgénico, y su translocación al núcleo puede llevar a la expresión exagerada de genes cardíacos específicos.^59,60 La testosterona actuaría sobre el receptor androgénico, el que interactuaría con el promotor de cadenas pesadas de miosina alfa, y la transcripción de genes de cadenas pesadas de miosina alfa podría estar regulada al menos en parte a través de la interacción ADN-proteína ARE (elemento de respuesta androgénico). Un incremento en el metabolismo de testosterona resulta en disminución de los niveles tisulares de esta hormona, con la consiguiente reducción de la expresión de genes de cadenas pesadas de miosina alfa, como pudo observarse en la hipertrofia cardíaca humana por Thum y col. En efecto, este autor detectó que en corazones hipertróficos el metabolismo de testosterona está aumentado, lo que se expresa por una producción incrementada en 3 veces de dihidrotestosterona, de 2.5 veces de androstenodiona y de 4 veces de 7 alfa hidrotestosterona. La consecuencia neta de este metabolismo alterado de la testosterona es la expresión del gen del receptor androgénico, que aumentó 12 veces en la hipertrofia ventricular izquierda humana y 27 veces en ratas espontáneamente hipertensas, lo que podría ser visto como una respuesta adaptativa a los bajos niveles tisulares de hormona en tejidos con hipertrofia cardíaca. La inducción de monooxigenasas de citocromo P 450 estaría ligada a la mayor producción de metabolitos de testosterona. Por ejemplo, se detectó que la expresión de genes de CYP2J2 estaba aumentada 4 a 5 veces y la de genes de CYP2A6/CYP4A11 en 2 a 3 veces. Por otra parte, en ratas espontáneamente hipertensas la expresión de genes de CYP1B1 se incrementó 8 veces; la de genes de CYP2A1/2, 50 veces; la de genes CYP2B1/2, 6 veces, y la de CYP2J3, en 4 veces. Al mismo tiempo, se pudo comprobar un incremento en la producción de productos de la peroxidación lipídica TBARS (sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico) en ensayos de microsomas de tejidos cardíacos humanos hipertróficos y una relación entre la expresión de genes de monooxigenasas de citocromo P 450 y la actividad enzimática con la producción de productos de peroxidación. Las consecuencias de todas estas observaciones resultan en que las cadenas pesadas de miosina alfa en tejidos con hipertrofia cardíaca son un 20% menos de las de los sujetos controles.^61,62

Existen genes en el músculo cardíaco que responden a la hormona tiroidea, por ejemplo, el ARNm de miosina de cadenas pesadas alfa (MyHC alfa) y de Ca²⁺ ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA) es inducido por hormona tiroidea, mientras que, por el contrario, el ARNm de miosina de cadenas pesadas beta (MyHC beta) es reprimido por esta hormona. La hormona tiroidea actúa sobre receptores nucleares (TR) generando una transcripción de señales en genes blanco. Los genes blanco se denominan alfa y beta, y cada uno de ellos tiene una variante 1 y 2, existiendo variantes menores como la beta 3. La hipertrofia fisiológica producida por el ejercicio simula la inducida por hormona tiroidea, con incremento del ARNm de TR beta 1 y sin cambios en TR alfa 1 y TR alfa 2. En cambio, la hipertrofia patológica producida por ligadura de aorta ascendente se caracteriza por una reducción de las tres isoformas de TR. Por otra parte, la sobreexpresión de TR alfa 1 activa al promotor de MyHC alfa y aumenta el contenido de proteínas totales, y la de TR beta 1 reprime la de MyHC beta 1 e induce significativamente el promotor de SERCA. Por lo expuesto, todos los receptores TR están regulados en forma descendente en las sobrecargas de presión, un modelo de hipertrofia patológica con un fenotipo molecular similar al hipotiroidismo. Por el contrario, en el modelo de hipertrofia fisiológica, TR beta 1 está regulado en forma ascendente, y la respuesta transcripcional de la hormona tiroidea está incrementada. El programa fetal de hipertrofia patológica puede ser visto como el resultado de un hipotiroidismo celular, causado por una reducción del número de TR, mientras que la hipertrofia fisiológica puede ser vista como un estado de hipertiroidismo celular relativo, atribuido al incremento de TR beta 1.⁶³

En conclusión, la hipertrofia ventricular izquierda en el paciente hipertenso arterial se debe al juego de factores genéticos, fuerzas mecánicas y factores neurohumorales y hormonales que estimulan el crecimiento celular y de la matriz extracelular. Tanto el genotipo como el fenotipo estimulan la actividad neurohumoral; las consecuencias netas de esta hiperactividad neurohumoral son la hipertensión arterial y la hipertrofia ventricular izquierda; pero también la hipertensión arterial per se produce remodelado ventricular izquierdo y, al mismo tiempo, complejas interacciones, muchas de ellas aún no dilucidadas con claridad, desempeñan un papel significativo en el desarrollo de daño en órgano blanco. Parece claro que el fenotipo impacta en el genotipo, que la hipertensión arterial incrementa la actividad neurohumoral y que esta hiperactividad neurohumoral también impacta sobre el genotipo.

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