INHALED INSULINS - NEW FINDINGS AND PERSPECTIVES

Abstract
The lung is an organ capable to absorb insulin in a reproducible and dose-dependent manner. Devices and insulin preparations are now available to deliver insulin to the alveoles to ensure absorption and systemic delivery. The Exubera® device, a system consisting of a formulation of insulin in a dry and amorphous state as a powder is likely to be the first system to enter the market. A special delivery system, generating a pulse of compressed air and thus, forming a white fog containing insulin in a transparent reservoir makes the inhalation possible. Some other approaches are presently entering phase III trials, which have their advantages in smaller inhalation devices. The therapeutic efficacy and safety of the most inhalable insulin preparations seem to be comparable to subcutaneous insulin treatment regimens, but, although their onset of action is comparable to the rapid-acting insulin analogues, they do not seem to achieve a significantly better glycaemic control. Their major advantages seem to be in a more rapid onset of insulin therapy, especially in type 2 diabetic patients with the onset of insulin treatment frequently delayed due to the fear of self-injection. Open questions include the possible long-term effects of insulin inhalation for the lung, the use in patients with pulmonary disease and the higher doses of inhaled insulin needed in comparison to the subcutaneous route of insulin application with the costs still unknown.

Key words
inhaled Insulin, lung function, diabetes mellitus, pharmacokinetics

Artículo completo
Introducción

Desde las primeras descripciones de estudios con insulina inhalable, en 1925, que fracasaron en hacer llegar la insulina en forma reproducible y dependiente de la dosis,^1,2 puesto que no fue posible lograr partículas de la hormona capaces de llegar al alvéolo, nuevas investigaciones sobre asma condujeron a la creación de dispositivos que posibilitan alcanzar la superficie del alvéolo, y de esta manera lograr la absorción de la insulina. Así las primeras insulinas inhalables ingresaron a la fase de experimentación clínica en la mitad de la década pasada.

El objetivo de este artículo es revisar el estado actual de la evolución de varias insulinas inhalables y analizar estudios recientes y posibles enfoques nuevos. Ya que hay una gran cantidad de literatura sobre el tema, el presente artículo centrará su interés en los datos publicados desde 2004.


Exubera®

La revisión comienza con las insulinas que ya han sido desarrolladas y cuya comercialización se espera próximamente. Esto ocurre especialmente en el caso del sistema Exubera®, un talco seco de insulina, aplicable por medio de un inhalador. Este sistema es perfeccionado por Nektar Therapeutics en cooperación con Aventis y Pfizer. Un sistema de entrega especial con forma de bastón es capaz de generar un pulso de aire comprimido. La insulina forma una niebla en un reservorio para ser inhalada profundamente.

Varios estudios en los que se evaluó la eficacia, tolerabilidad y seguridad de esta forma de insulina en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 fueron publicados como artículos completos en revistas médicas. Desde 2004 se presentaron los siguientes artículos y resúmenes:

Figura 1. Prototipo del dispositivo Exubera® (Nektar Therapeutics, en cooperation con Aventis y Pfizer).

Eficacia y seguridad de la insulina inhalada (Exubera®)

Comparación con antidiabéticos orales

En un estudio abierto, controlado y con asignación de tratamientos al azar, 309 pacientes con diabetes tipo 2 y un control glucémico de moderado a malo (hemoglobina glucosilada [HbA_1c]: 8%-11%) fueron tratados con agentes antidiabéticos orales, Exubera® como agente único fue administrado en 102 pacientes, agregado a antidiabéticos orales (n = 105) y comparado con antidiabéticos orales solos (n = 102).³

Luego de 3 meses, una mejora en los niveles de HbA_1c menor del 7% fue conseguida por el 32% de los pacientes tratados con Exubera® y con antidiabéticos orales, mientras que sólo 1% de los pacientes tratados únicamente con antidiabéticos orales mostró esa mejoría.

Los autores informaron que la incidencia de hipoglucemia, de pequeños aumentos de peso, tos leve y la inducción de anticuerpos contra la insulina eran más frecuentes en los grupos tratados con Exubera® en comparación con los pacientes tratados oralmente. La función pulmonar fue comparable en todos los grupos.


Comparación con rosiglitazona

En un estudio clínico comparativo y con asignación de tratamientos al azar, pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico subóptimo con dieta y ejercicio (HbA_1c: 8%-11%) fueron tratados con insulina inhalable administrada antes de las comidas (n = 76) o rosiglitazona 4 mg 2 veces por día (n = 69) junto con un régimen de dieta y ejercicio físico por término de 12 semanas.⁴ Los pacientes de los grupos de insulina inhalable y rosiglitazona presentaban niveles basales comparables de HbA_1c (9.5% vs. 9.4%).

Más pacientes alcanzaron el punto final primario –HbA_1c < 8%, estadísticamente significativo– con el tratamiento con insulina inhalable en comparación con los tratados con rosiglitazona (HbA_1c < 8%: 83% vs. 58%; HbA_1c < 7%: 44 vs. 18%; HbA_1c < 6.5%: 28 vs. 7.5%).

La reducción de los niveles de HbA_1c fue mayor con Exubera® (-2.3% vs. -1.4%). Los valores promedio finales de HbA_1c fueron 7.2% en el grupo que recibió insulina inhalable y 8.0% en el grupo con rosiglitazona. Los autores advirtieron una mayor tasa de episodios de hipoglucemia por paciente y por mes con insulina inhalable (0.7 vs. 0.05; riesgo relativo 14.72, IC 95% [7.51-28.83]). No se observaron episodios graves de hipoglucemia. Tampoco hubo diferencias en los cambios en la función pulmonar entre los dos grupos.


Comparación con insulina regular en pacientes con diabetes tipo 2

Se obtuvieron resultados similares en un estudio clínico aleatorizado en el que se compararon pacientes tratados con insulina inhalable administrada antes de las comidas (Exubera®) más insulina lenta administrada al acostarse (Ultralente n = 148) y pacientes tratados con al menos dos inyecciones diarias subcutáneas de insulina (mixta regular/insulina NPH; n = 150) por el término de seis meses.⁵ Mientras que el descenso promedio de HbA_1c fue similar en los grupos de insulina inhalable e insulina subcutánea (-0.7% vs. -0.6%; diferencia ajustada por grupo de tratamiento -0.07%, IC 95% [-0.32-0.17]), se obtuvieron niveles de HbA^1c < 7.0% en un mayor número de pacientes tratados con insulina inhalable que con insulina subcutánea (46.9% vs. 31.7%, odds ratio 2.27; IC 95% [1.24-4.14 ]). Si bien en este estudio la tasa de episodios de hipoglucemia (eventos por individuo-mes) fue ligeramente inferior en el grupo que recibió insulina inhalable (1.4 vs. 1.6 eventos; riesgo relativo 0.89, IC 95% [0.82-0.97]), no hubo diferencias en cuanto a la prevalencia de eventos serios. Se observó además, en el grupo que recibió insulina inhalable, una mayor frecuencia de tos, sin que se registraran diferencias en las pruebas de función pulmonar.


Comparación con insulina regular en pacientes con diabetes tipo 1

Se investigó la eficacia y seguridad de la insulina inhalable administrada en un bolo basal en pacientes con diabetes tipo 1 en un estudio comparativo con asignación de tratamientos al azar de 6 meses de duración.⁶ Los pacientes recibieron insulina NPH subcutánea 2 veces al día y luego de la asignación de tratamientos se les administró antes de las comidas insulina inhalable (n = 163) o insulina regular por vía subcutánea (n = 165). No se observaron diferencias significativas con respecto a los niveles basales en la reducción promedio de los niveles de HbA_1c entre el grupo que recibió insulina por vía inhalatoria y el que recibió insulina por vía subcutánea (-0.3 vs. -0.1%; diferencia ajustada: -0.16%, IC [-0.34 a -0.01]), y la proporción de pacientes que alcanzaron valores de HbA_1c < 7% fue también similar. La reducción de la glucemia determinada 2 horas después de la ingesta fue comparable entre los 2 grupos, en tanto que la glucemia en ayunas disminuyó más en el grupo que recibió insulina por vía inhalatoria que en el que la recibió por vía subcutánea (diferencia ajustada -39.5 mg/dl; IC [-57.5 a -21.6]). Si bien en el grupo que recibió insulina por vía inhalatoria se pudo observar una tasa inferior de episodios (episodios/100 pacientes por mes) de hipoglucemia (9.3 vs. 9.9; riesgo relativo 0.94, IC [0.91-0.97]) hubo una significativamente mayor tasa de hipoglucemia grave en este grupo [6.5 vs. 3.3 eventos/100 pacientes por mes; riesgo relativo 2.0, IC [1.28-3.12]). La función pulmonar fue comparable entre ambos grupos.

Resultados similares se obtuvieron en otro estudio comparativo, con asignación de tratamientos al azar, entre pacientes diabéticos tipo 1 tratados antes de acostarse con insulina Ultralenta más dosis de insulina inhalable (Exubera®) antes de cada comida o dos a tres inyecciones de insulina regular e insulina NPH.⁷ Si bien no hubo diferencias significativas en la reducción promedio de los niveles de HbA_1c (diferencia ajustada 0.16%, IC 95% [-0.01-0.32]) las descensos en los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas y posprandial fueron mayores en el grupo que recibió insulina inhalable en comparación con el que recibió insulina por vía subcutánea (diferencia media ajustada de glucemia en ayunas -25.17 mg/dl, IC 95% [-43.39 a -6.95]; glucemia posprandial -30.28 mg/dl, IC 95% [-54.58 a -5.97]). Se observó una tasa menor de eventos hipoglucémicos por individuo por mes en el grupo con insulina inhalable (8.6 vs. 9.0; riesgo relativo 0.96, IC 95% [0.93-0.99]). A pesar de una elevada frecuencia de episodios tos de intensidad leve a moderada (27% vs. 5%) y una mayor reducción de la capacidad de difusión de monóxido de carbono en el grupo con insulina inhalable, las pruebas de función pulmonar no resultaron diferentes. En ambos estudios^6,7 se observó un aumento de los niveles de anticuerpos anti-insulina en los individuos que recibieron insulina inhalable y esto no se asoció con cambios clínicos o de laboratorio relevantes.


Satisfacción del paciente

La evaluación de la satisfacción del paciente con diabetes tipo 1 o tipo 2 que recibía Exubera® o un régimen de insulina subcutánea fue el objetivo de un análisis global de dos estudios iniciales de 12 semanas de duración seguidos luego de 1 año de extensión.⁸ En ellos, 70 pacientes con diabetes tipo 1 y 51 con diabetes tipo 2 fueron asignados aleatoriamente a recibir insulina inhalable o insulina subcutánea. Para el período de extensión de 1 año se les permitió seleccionar cualquiera de los dos tratamientos. De los 60 pacientes que recibieron inicialmente insulina inhalable, 85% (n = 51) eligieron continuar con ese tratamiento, 13.3% (n = 13) decidieron pasar a un régimen de tratamiento subcutáneo y 1,7% (n = 8) interrumpió el tratamiento con insulina. De los 61 pacientes que recibieron inicialmente insulina subcutánea 21.3% (n = 13) eligió continuar con el tratamiento, 75.4% (n = 46) decidió cambiar a insulina inhalable y 3.3% (n = 2) interrumpió el tratamiento. Los autores comunicaron un aumento de la satisfacción global (37.9% vs. 3.1%; p < 0.01) y facilidad de uso (43.2% vs. -0.9%; P<0.01) en el grupo con insulina inhalable que en grupo con insulina subcutánea. Desde el inicio de esos estudios hasta el final de los estudios de extensión, el 0.8% de reducción de la HbA_1c obtenido por los individuos que recibieron insulina inhalable se mantuvo en el tiempo.

Otro estudio teórico de elección de tratamiento efectuado en 779 pacientes con diabetes tipo 2 de 7 países, quienes no habían alcanzado el control glucémico objetivo con dieta, con hipoglucemiantes orales o con ambos, demostró que la disponibilidad de insulina inhalable como opción de tratamiento aumenta significativamente la proporción de pacientes que teóricamente elegirían ser tratados con insulina.⁹


Respuesta de anticuerpos

En muchos estudios en los que se utilizó insulina inhalable se pudo demostrar que ésta produce una mayor respuesta de anticuerpos que la insulina subcutánea.

El análisis de los datos generales de las fases iniciales II y III de insulina inhalable (Exubera®) en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 que usaban o que no usaban insulina al comienzo, mostró una mayor formación de anticuerpos en los pacientes que recibían insulina inhalable en comparación con quienes recibían insulina subcutánea al final de los estudios iniciales.¹⁰ La mayor respuesta de formación de anticuerpos se observó en pacientes con diabetes tipo 1 que recibían insulina inhalable (22.0%; IC 95% [19.5-24.5]). Los autores informaron que las diferencias significativas en los niveles de anticuerpos entre los pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 se mantuvieron durante los 24 meses de duración de los estudios de fase III. La fijación de los anticuerpos contra la insulina no mostró asociación relevante con consecuencias clínicas adversas. No pudieron observarse correlaciones entre la fijación de anticuerpos y control glucémico, dosis de insulina requeridas, episodios hipoglucémicos o función pulmonar.

Un estudio prospectivo y aleatorizado mostró que la aparición de anticuerpos de afinidad alta o baja contra la insulina en pacientes con diabetes tipo 1 tratados con insulina inhalable (Exubera®) no altera la tolerancia posprandial a la glucosa, el perfil temporal de la insulina ni tiene impacto sobre la tolerabilidad.¹¹ Cuarenta y siete pacientes recibieron insulina NPH 2 veces al día junto con la administración de insulina inhalable antes de las comidas (n = 24) o insulina subcutánea (n = 23) por 24 semanas. El promedio (desvío estándar) de los niveles de anticuerpos contra insulina para los grupos que recibieron insulina inhalable vs. insulina subcutánea fue 3.5 (3.9) vs. 2.6 (4.1) μU/ml al inicio y 101.4 (140.4) vs. 2.6 (4.1) μU/ml al final de la semana 24. Se comunicaron cambios similares en la semana 24 en comparación con los valores basales en estudios de pinzamiento glucémico para los grupos con insulina inhalable e insulina subcutánea para la glucemia máxima (tasa ajustada de la diferencia por grupos de tratamiento 0.99; IC 90% [0.96-1.03]); área bajo la curva de la concentración de glucosa 0.98; IC 90% [0.88-1.08]) y el tiempo de duración de la acción de la insulina (29 min; IC [-49 a 108]). No se observaron eventos adversos atribuibles a los anticuerpos contra la insulina.

En un estudio multicéntrico, de grupos paralelos y de 24 semanas de duración se investigó la asociación entre los cambios de la función pulmonar y la respuesta inmunológica a la insulina inhalable (Exubera®) en 226 pacientes con diabetes tipo 1.¹² En ese estudio se comparó la insulina inhalable con la insulina subcutánea combinada con la administración única o dos veces por día de insulina de acción intermedia o prolongada. Luego de un período comparativo de 12 semanas de duración y con asignación de los tratamientos al azar se llevó a cabo otro período de 12 semanas en el cual todos los pacientes recibieron solamente insulina subcutánea. En este estudio no se halló sensibilización de la vía aérea, como tampoco ninguna relación entre los niveles de anticuerpos y pequeños cambios en la función pulmonar.


Seguridad

Para analizar la seguridad de esta formulación se presentaron los datos de 89 pacientes que recibieron tratamiento continuo por 4 años con Exubera®. En este grupo, la disminución de la capacidad y función se relacionó con la edad y fue comparable a la mostrada por los pacientes diabéticos que no recibían insulina inhalable.


Insulina AERx™

Aradigm Corp. en cooperación con Novo Nordisk A/S desarrolló el “AERx™ insulin diabetes management system”, una formulación acuosa de insulina que es entregada en forma de aerosol el cual es generado por un dispositivo controlado por un microprocesador. Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos de fase III con esta formulación de insulina.

Figura 2. Prototipo del insulin diabetes management system (AERx™ ;) (sistema de manejo de insulina en la diabetes) (Aradigm Corp., en cooperación con Novo Nordisk A/S).

Influencia de las enfermedades de la vía aérea sobre la eficacia de la insulina inhalable (AERx™)

En un ensayo clínico en hombres (n = 11) y mujeres (n = 9) no diabéticos se investigó el efecto de la infección respiratoria alta aguda no complicada sobre la farmacocinética y la respuesta glucémica de la insulina inhalable (AERx™). Los participantes recibieron una dosis única de insulina inhalable (equivalente a 6 UI de insulina subcutánea) durante el curso sintomático de una infección del tracto respiratorio alto de más de 3 días de duración y una segunda dosis luego de la recuperación, dentro de las 3 semanas de la primera. No se observaron diferencias en la farmacocinética de la insulina (AUC_0-6h, AUC_0-8h, C_máx, t_máx, t_1/2, MRT) ni en la respuesta glucémica durante el proceso infeccioso ni durante la recuperación.


Farmacocinética de la insulina inhalable

En un estudio monocéntrico, paralelo, abierto y aleatorizado se comparó la variabilidad intraindividual de los perfiles de glucosa e insulina después de una comida estandarizada en personas que recibieron insulina inhalable (AERx™) o insulina regular.¹⁵ Diecisiete pacientes varones no fumadores portadores de diabetes tipo 1 recibieron una dosis fija personalizada de insulina humana durante cuatro días de tratamiento. La dosis correspondiente de insulina inhalable (AERx™: n = 9) o por vía subcutánea se administró luego del desayuno. Se determinaron los niveles séricos de insulina y glucosa a intervalos regulares durante las 6 horas posteriores a la dosis. La variabilidad intraindividual entre la insulina inhalada y la insulina subcutánea no mostró diferencias estadísticamente significativas para el área bajo la curva de 0-6 h de insulina (27% vs. 19%) y las áreas bajo la curva de 0-6 h de glucosa (30% vs. 23%). Se observó una menor variabilidad intraindividual en el grupo de insulina inhalable en comparación con el grupo de insulina subcutánea para la vida media de la insulina, la constante de eliminación y el tiempo medio de permanencia. En un solo individuo se detectaron sibilancias audibles que constituyeron un evento adverso potencialmente asociado al fármaco en estudio. No se observaron cambios relevantes en la función pulmonar.

En otro estudio se investigó la influencia del sexo y de la forma de la boquilla del dispositivo de administración de insulina inhalable sobre la administración de insulina en aerosol en individuos saludables.¹⁶ No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre una boquilla cilíndrica con área de sección constante, una boquilla elíptica con área de sección constante y una boquilla elíptica de punta afinada y área de sección a la salida igual a la mitad del área de sección al ingreso.


Otros conceptos de administración pulmonar de insulina

Otros conceptos para la administración pulmonar de insulina no están tan avanzados pero ya mostraron resultados promisorios.


Insulina Technosphere™

En otro estudio transversal internacional se investigó la farmacocinética y la farmacodinámica de la insulina por inhalación (Technosphere™) y de la insulina regular administrada por vía subcutánea (48 vs. 24 IE) en 12 pacientes con diabetes tipo 2 que participaron en 6 procedimientos de pinzamiento euglucémico de glucosa.¹⁷ El estudio pudo demostrar una mayor velocidad de comienzo de acción y una menor duración de acción en el caso de la insulina inhalable en comparación con la insulina subcutánea (máximo índice de infusión de glucosa 3.3 ± 1.4 mg/kg/min en 45 min. vs. 3.4 ± 1.5 mg/kg/min en 225 min). Los autores concluyeron que la insulina Technosphere™ debería proveer un menor riesgo de hipoglucemia posprandial tardía que la insulina subcutánea y debería ser adecuada para el reemplazo de secreción prandial de insulina en pacientes con diabetes.

En un estudio multicéntrico, 119 pacientes con diabetes tipo 2 fueron asignados aleatorizadamente a tratamiento con insulina inhalable Technospere™ al momento de la ingesta o a placebo inhalable Technosphere™.¹⁸ No hubo diferencias estadísticamente significativas en el FEV₁ o en el volumen total alveolar entre los grupos. No se observó ningún caso de hipoglucemia grave.


Insulina Air™

El Advanced Inhalation Research (AIR™) es un dispositivo atomizador de partículas aerosolizadas que contienen insulina activado por la respiración. Aunque el dispositivo de inhalación es relativamente pequeño, y representa así a una segunda generación de dispositivos de inhalación, y posiblemente mejore la conveniencia del paciente, es capaz de generar partículas relativamente grandes con diámetros entre 10-20 μm, las cuales tienen un diámetro aerodinámico promedio entre 1-3 μm y son capaces de alcanzar la superficie alveolar.

Actualmente, Eli Lilly lleva a cabo estudios clínicos en fase III para este producto.

Figura 3. Dispositivo Advanced Inhalation Research (AIR™) (Alkermes, en cooperación con Eli Lilly).

Discusión

El miedo relativo al posible dolor causado por la autoinyección es un conocido impedimento para iniciar el tratamiento con insulina en pacientes diabéticos tipo 2; para el caso de las insulinas inhalables este factor es inexistente.

En verdad, la aceptación por parte del paciente de las insulinas inhalables ha sido buena en todos los eestudios presentados y el procedimiento de inhalación fue bien tolerado. Sin embargo, la necesidad de automedir el nivel de glucosa en sangre, que puede llegar a ser doloroso, aún persiste. No está claro todavía si la aceptación de las insulinas inhalables será tan positiva en la práctica diaria como en los estudios clínicos. Debe tomarse en consideración el hecho de que los dispositivos de inhalación de “primera generación”, como el AERx™ o el dispositivo Exubera® distan de ser pequeños y livianos y podrían ser complicados para algunos pacientes con diabetes tipo 2 más ancianos.

También se informó que las fórmulas de insulina inhalable parecen ofrecer un inicio de la acción sistémica más rápido, comparable y que en algunos casos supera a los análogos de insulina de acción rápida. Esto es cierto para los casos de Exubera® y AERx™, pero si esto es realmente ventajoso, todavía no ha sido dilucidado, por ejemplo: un análisis de 42 estudios controlados, aleatorizados, que estimaron el efecto de los análogos de la insulina de rápida acción contra la insulina normal en 7 933 pacientes con diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2 y diabetes mellitus gestacional, sugirieron solamente un beneficio menor con respecto a los niveles de HbA_1c en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 1, pero ningún beneficio en la población con diabetes tipo 2 o diabetes gestacional.¹⁹

Otro problema para una clara evaluación de los puntos a favor y en contra del tratamiento con insulina inhalable es que la literatura médica publicada en revistas médicas distinguidas sobre estudios que utilizan estas preparaciones cubre, como máximo, un año de tratamiento en un relativamente pequeño número de pacientes y muchas de esas comunicaciones están publicadas sólo en formato de resúmenes.

Así, muchos de los temores asociados con estas terapias no están clarificados aún. La mayor preocupación está centrada en la incertidumbre acerca de sus efectos a largo plazo. Es importante asimismo destacar que tal tratamiento tendrá que llevarse a cabo por muchos años en pacientes con diabetes tipo 2 y por décadas en aquellos con diabetes tipo 1. El pulmón no sólo contiene receptores para insulina,²⁰ sino que también degrada la insulina, al igual que otros constituyentes del polvo aerosolizado (sustancias para la estabilización de la insulina), los que pueden causar activación de los macrófagos alveolares capaces de liberar factores humorales con acción profibrogénica como el IGF-1.

Se sabe que la insulina tiene por sí misma propiedades promotoras de crecimiento y que existen en el pulmón receptores para ella. Además, la degradación de la insulina y otros constituyentes del polvo aerosolizado podrían provocar activación de los macrófagos alveolares capaces de liberar factores humorales con acción profibrogénica. En estudios en los que se evaluó el efecto del tratamiento con insulinas inhalables, se observó que el tratamiento no tuvo efecto sobre la función pulmonar, aunque debe considerarse que nuestros conocimientos sobre este tópico cubren hasta ahora sólo 4 años y tamaños maestrales pequeños. Otro motivo de preocupación lo constituye la duda acerca de situaciones que reduzcan funcionalmente la superficie absortiva del tejido pulmonar, como la neumonía, pero también estados en los que ya ha ocurrido una pérdida irreversible de tejido capaz de absorber la insulina, como sucede en el enfisema o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Es sorprendente el hecho de que la insulina inhalable se absorbe más rápidamente en personas fumadoras, pero el grado en que esta absorción se incrementa podría depender del número y frecuencia de los cigarrillos consumidos y factores aún no conocidos, así, aconsejar reducción de dosis en los grandes fumadores es casi imposible (y el cigarrillo aún dista de ser considerado un vicio poco común).

Otro problema será el cálculo de precios de las compañías que planean producir insulinas inhalables, los cuales no se conocen, pero se espera que sean más caras que las insulinas para aplicación subcutánea. Esto se debe a que el 30% de la insulina se absorbe en la superficie alveolar y el resto será degradado proteolíticamente. De allí que la dosis requerida para conseguir un efecto reductor de la glucemia similar excede, dependiendo de los sistemas, en 8-10 veces la dosis administrada por vía subcutánea. La mayor cantidad de insulina requerida para el tratamiento con insulina inhalable tendrá, sin dudas, su precio.

La formación de anticuerpos contra la insulina inhalable, encontrada en muchos estudios, parece ser un problema menor, dado que en ningún estudio se observó pérdida de la acción de la insulina. La formación de anticuerpos contra la insulina es un fenómeno también muy conocido luego del inicio del tratamiento con insulina humana administrada por vía subcutánea pero ello tampoco tiene mayor significado clínico.

Para resumir, la eficacia terapéutica y la seguridad de la mayoría de las preparaciones de insulina inhalable parecen ser comparables con los regímenes subcutáneos pero, si bien el inicio de acción es comparable al de los análogos insulínicos de acción rápida no parecen proveer un control glucémico significativamente mejor.

Sus mayores ventajas parecen residir en un comienzo del tratamiento más rápido, especialmente en pacientes con diabetes tipo 2, cuyo inicio es frecuentemente postergado debido el miedo a tener que inyectarse ellos mismos.

Las preguntas aún sin responder incluyen la posibilidad de efectos a largo plazo en el pulmón a causa de la insulina inhalable, el uso en pacientes con disfunción pulmonar y la mayor cantidad de dosis de insulina inhalable necesaria en comparación con el método de aplicación subcutáneo, los costos aún son desconocidos.

Bibliografía del artículo
1. Gänsslein M. Über Inhalation von Insulin. Klin Wochenschr 1925; 4:71.
2. Heubner W, De Jongh SE, Laquer E. Über Inhalation von Insulin. Klin Wochenschr 1924; 3:2342-3.
3. Rosenstock J, Zinman B, Murphy LJ, Clement SC, Moore P, Bowering CK, Hendler R, Lan SP, Cefalu WT. Inhaled insulin improves glycemic control when substituted for or added to oral combination therapy in type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2005; 143:549-58.
4. DeFronzo RA, Bergenstal RM, Cefalu WT et al. Efficiacy of inhaled insulin in patients with type 2 diabetes not controlled with diet and exercise: a 12-wk, randomized, comparative trial. Diabetes Care 2005; 28(8):1922-8.
5. Hollander PA, Blonde L, Rowe R et al. Efficacy and safety of inhaled insulin (exubera) compared with subcutaneous insulin therapy in patients with type 2 diabetes: results of a 6-month, randomized, comparative trial. Diabetes Care 2004; 27(10):2356-62.
6. Skyler JS, Weinstock RS, Raskin P et al. Use of inhaled insulin in a basal/bolus insulin regimen in type 1 diabetic subjects: a 6-month, randomized, comparative trial. Diabetes Care 2005; 28(7):1630-5.
7. Quattrin T, Belanger A, Bohannon NJ, Schwartz SL. Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera) compared with subcutaneous insulin therapy in patients with type 1 diabetes: results of a 6-month, randomized, comparative trial. Diabetes Care 2004; 27(11): 2622-7.
8. Rosenstock J, Cappeleri JC, Bolinder B, Gerber RA. Patient satisfaction and glycemic control after 1 year with inhaled insulin (Exubera) in patients with type 1 or type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27(6):1318-23.
9. Freemantle N, Blonde L, Duhot D, Hompesch M, Eggertsen R. Availability of inhaled insulin promotes greater perceived acceptance of insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28(2): 427-428.
10. Fineberg SE, Kawabata T, Finco-Kent D, Liu C, Krasner A. Antibody response to inhaled insulin in patients with type 1 or type 2 diabetes. An analysis of initial phase II and III inhaled insulin (Exubera) trials and a two-year extension trial. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(6):3287-94.
11. Heise T, Bott S, Tusek C et al. The effect of insulin antibodies on the metabolic action of inhaled and subcutaneous insulin: a prospective randomized pharmacodynamic study. Diabetes Care 2005; 28(9):2161-9.
12. Dumas R, Krasner AS, England RD, Riese RJ, Teeter JG. Immunologic response to Exubera in patients with type 1 diabetes is not associated with functional evidence of airway sensitization. [abstract] Diabetes 2005; 54 Suppl. 1:A108.
13. Skyler J. for the Exubera Phase II Study Group. Sustained long-term efficacy and safety of inhaled insulin during 4 years of continuous therapy. Diabetes 2004; 53 Suppl. 2:A 115; 486-P.
14. McElduff A, Mather LE, Kam PC, Clauson P. Influence of acute upper respiratory tract infection on the absorption of inhaled insulin using the AERx insulin diabetes management system. Br J Clin Pharmacol 2005; 59(5):546-51.
15. Kapitza C, Hompesch M, Scharling B, Heise T. Intrasubject variability of inhaled insulin in type 1 diabetes: a comparison with subcutaneous insulin. Diabetes Technol Ther 2004; 6(4):466-72.
16. Boyd B, Noymer P, Liu K et al. Effect of gender and device mouthpiece shape on bolus insulin aerosol delivery using the AERx pulmonary delivery system. Pharm Res 2004; 21(10):1776-82.
17. Boss AH, Rave K,Cheatham W, Heise T. Inhaled Techosphere® Insulin: Glucose elimination at the right time? [abstract] Diabetes 2005; 54 Suppl. 1:A109.
18. Rosenstock J, Baughman RA, Rivera-Schaub T et al. A randomized, double-blind, placebo controlled study of the efficacy and safety of inhaled Technosphere® Insulin in patients with type 2 diabetes (T2DM). [abstract] Diabetes 2005; 54 Suppl. 1:A88.
19. Plank J, Siebenhofer A, Berghold A, Jeitler K, Horvath K, Mrak P, Pieber TR. Systematic review and meta-analysis of short-acting insulin analogues in patients with diabetes mellitus. Arch Intern Med 2005; 165:1337-44.
20. Kjellstrom T, Malmquist J. Insulin effects on collagen and protein production in cultured human skin fibroblasts from diabetic and non-diabetic subjects. Horm Metab Res 1984; 16:168-73.