PROSPECTIVE, OPEN-LABEL COMPARATIVE STUDY OF LIVER TOXICITY OF THE TWO AVAILABLE NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS IN AN UNSELECTED COHORT OF HIV-INFECTED PATIENTS TREATED FOR THE FIRST

Abstract
To compare the two non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitors when introduced for the first time in a HAART regimen, a prospective open-label assessment of the frequency, severity, risk factors, and outcome of liver toxicity in a cohort of > 1 000 HIV-infected patients was carried out. The profile of liver enzymes was prospectively followed-up during 18 months in the 623 evaluable patients who received a non-nucleoside inhibitor: efavirenz in 324 patients, versus nevirapine in 299 cases. All data were analyzed on the basis of epidemiological, clinical, therapeutic, and laboratory variables possibly related to the development or worsening of liver toxicity. Treatment interruptions were assessed, with a sub-analysis focused on those depending on hepatotoxicity. Instead of normal laboratory values of hepatic enzymes, we referred to the values found at the time of treatment start, while the reference values for all other laboratory determinations were the normal ones. The occurrence or worsening of some clinical-laboratory alterations potentially linked to HIV disease and/or HAART were considered, in order to look for eventual associations with hepatotoxicity. The two study groups were comparable as to demographic, epidemiological, and clinical features (including HIV disease stage), and HIV virology, while a significantly lower baseline CD4+ lymphocyte count was found in subjects on efavirenz (p < 0.00001). No differences were also found when considering the type and duration of eventual prior anti-HIV therapy, underlying frequency and length of treatment with protease inhibitors, methadone or anti-tubercular drugs, eventual HCV or HBV co-infection, or other hepato-biliary disorders, and eventual alcohol-drug abuse. Pre-existing serum transaminase alterations were slightly more frequent among patients treated with efavirenz (29.6%), compared with those who received nevirapine (26.1%). The frequency of overall and first-month drug interruption and the time elapsed until interruption proved similar in the two study groups (12% and 5.2% for efavirenz, and 12% and 4.7% for nevirapine, respectively), but in over 90% of cases it was induced by CNS disturbances for efavirenz, and rash for nevirapine. No significant difference was also found when considering time to treatment interruption. A hepatotoxicity characterized by an at least two-fold increase of transaminase levels versus baseline was significantly linked with nevirapine versus efavirenz use (p < 0.00001), and the number of patients showing altered liver enzymes tended to a reduction in the efavirenz group, while a reverse trend was observed with nevirapine (p < 0.00001). Also the time to peak transaminase alterations was shorter in the nevirapine versus the efavirenz group (p < 0.00001), and liver toxicity represented the main determinant of therapy interruption in 12 subjects for nevirapine, versus one case only for efavirenz (p = 0.001). Significantly more frequent alterations were also detected for serum bilirubin (p = -04), gamma-GT (p = 0.00005), alkaline phosphatase (p = 0.004), and albumin levels (p = 0.04) in the nevirapine versus the efavirenz group. When evaluating eventual pancreatic enzyme abnormalities, occurring or worsening after the introduction of a non-nucleoside analogue, a significantly higher frequency interested the nevirapine group (p = 0.00007), while laboratory signs of skeletal muscle damage had a comparable frequency. No relationship was found with the occurrence and severity of the lipodystrophy syndrome, and serum lipid-glucose abnormalities. All significant differences regarding liver-pancreatic toxicities were controlled per eventual baseline hepato-biliary and pancreatic diseases, HIV disease stage, and concurrent drug therapies: a significant relationship was limited to a link between frequency and time to peak serum transaminase and gamma-GT elevation, rate of laboratory pancreatic anomalies, and therapy withdrawal due to liver toxicity, and a pre-existing chronic hepato-biliary and pancreatic disease (p < 0.02 to < 0.00001), while altered pancreatic enzymes were related to hyperlipidemia only (p < 0.04 to < 0.005). Hepatotoxicity is a significant concern in the setting of HAART-treated HIV disease, due to its intrinsic elevated frequency, and its varied risk factors, extended to concurrent chronic hepatitis, opportunism, underlying diseases and their pharmacologic therapies, and lifestyle factors. Almost all antiretrovirals belonging to all available classes are borne by potential liver toxicity, increased by their combined use. HAART may result in increased hepatotoxicity through a broad spectrum of mechanisms: direct drug damage, mitochondrial toxicity, allergy, lipodystrophy, dyslipidemia, and steatohepatitis. Nevirapine-containing HAART may be more hepatotoxic than efavirenz one, and a role seems to be played by co-existing chronic liver disorders, but literature data are still contradictory. Although a concurrent hepato-biliary illness and the possible hepatotoxicity of antiretrovirals cannot represent contraindications to non-nucleoside inhibitor use, a strict monitoring is recommended, especially when nevirapine is of concern.

Key words
efavirenz, nevirapine, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, liver toxicity, risk factors

Artículo completo
Introducción

La toxicidad hepática constituye una manifestación frecuente y significativa durante la terapia antirretroviral para la infección por HIV, debido a su elevada frecuencia intrínseca y a la amplia gama de factores adyuvantes tales como hepatitis crónica concurrente, enfermedades subyacentes, infecciones oportunistas y sus terapias farmacológicas, y el abuso de alcohol y de sustancias (lo cual es particularmente frecuente entre las personas con infección por HIV). En la mayoría de los casos aislados se producen alteraciones asintomáticas de las enzimas hepáticas en los pacientes con infección por HIV; mientras que la hepatitis clínicamente aparente representa un evento raro.^1-6 La terapia antirretroviral combinada (terapia antirretroviral de gran actividad, TARGA) puede provocar hepatotoxicidad mediante una variedad de mecanismos directos e indirectos y trastornos asociados tales como toxicidad mitocondrial, dislipidemia y síndrome de lipodistrofia y esteatohepatitis.^2,3,7-10 Casi todas las drogas antirretrovirales pertenecientes a todas las clases existentes conllevan el potencial para producir toxicidad hepática,^3,9,11 riesgo que aumenta con el uso combinado de al menos tres diferentes agentes antivirales, en la denominada TARGA. De hecho, en nuestra experiencia, también los pacientes tratados con terapia dual solamente con análogos nucleósidos presentaron toxicidad hepática, con un riesgo levemente más alto asociado aparentemente con el uso de stavudina en comparación con otros análogos de los nucleósidos.⁵

La TARGA que contiene nevirapina puede ser más hepatotóxica que la que incluye el otro inhibidor no nucleósido disponible, el efavirenz,^2,3,8,11-15 especialmente cuando la nevirapina se administra en una dosis diaria;^3,16,17 si bien los datos disponibles hasta ahora aún son contradictorios. Por ejemplo, aunque la mayoría de las experiencias señalan un mayor riesgo durante las primeras seis semanas de la administración de nevirapina, otros estudios destacan la existencia de una probable toxicidad acumulativa tardía, que aparece después de meses de uso continuo.^3,7,13 Por otro lado, un estudio extenso excluyó la existencia de un papel significativo para ambos inhibidores no nucleósidos en el incremento de la toxicidad hepática.¹⁸ Sin embargo, la gran mayoría de los ensayos concuerdan en que la hepatotoxicidad relacionada con la nevirapina y la TARGA fue transitoria tras la suspensión del tratamiento y no se observaron casos graves o fatales durante los últimos cinco años; mientras que se reconoció la aparición frecuente de hepatitis crónica con progresión a cirrosis y eventualmente hepatocarcinoma como factores contribuyentes crecientes a la muerte de los pacientes con infección por HIV desde comienzos de la era de la TARGA.^19,20 También hubo un incremento progresivo de las alteraciones pancreáticas graves durante años recientes.^20,21

El objetivo de nuestro estudio fue evaluar prospectivamente la frecuencia, gravedad, factores de riesgo y evolución de la toxicidad hepática en una cohorte no seleccionada, proveniente de un único centro, de pacientes con infección por HIV mediante la comparación de los dos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (efavirenz y nevirapina) cuando se introdujeron por primera vez en su régimen de TARGA.


Pacientes y métodos

Entre 1 018 pacientes con infección por HIV tratados con terapia antirretroviral, el perfil de laboratorio de las enzimas hepáticas estándar (transaminasas séricas, bilirrubina, gamma glutariltranspeptidasa [gamma-GT], fosfatasa alcalina, colinesterasa y albúmina) se valoró prospectivamente y se siguió al menos trimestralmente en 623 enfermos evaluables que recibieron por primera vez un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa (324 pacientes tratados con efavirenz versus 299 personas que recibieron nevirapina) durante el curso de su enfermedad por HIV, entre el 1 de julio de 2003 y el 30 de noviembre de 2004 (18 meses consecutivos). Sesenta y tres individuos que recibieron por primera vez efivarenz (34 casos) o nevirapina (29 casos) se excluyeron del presente análisis debido al abandono del tratamiento o niveles de adhesión por debajo del 90% (como se estimó concurrentemente por las declaraciones espontáneas de los enfermos, cuestionarios específicos y distribución de las drogas y se contabilizó mensualmente en nuestro centro para pacientes ambulatorios con HIV).

En nuestro estudio observacional, prospectivo, abierto, la selección de la terapia con efavirenz o nevirapina, así como el cambio o la adición de otras drogas antirretrovirales, se decidió por los cuatro médicos a cargo de nuestro centro para pacientes ambulatorios con HIV, sobre la base de las normas actualizadas de terapia antirretroviral,²² adaptado al contexto específico de cada individuo, situaciones y necesidades, a fin de reforzar la adhesión y la confianza en el tratamiento y mejorar la eficacia y la tolerabilidad.

Todos los datos clínicos y de laboratorio se recolectaron de las historias clínicas de los pacientes, se transfirieron a una base de datos electrónica específica y se analizaron subsecuentemente sobre la base de la amplia gama de variables demográficas, epidemiológicas, clínicas, terapéuticas y de laboratorio posiblemente relacionadas con la existencia, aparición o empeoramiento de la toxicidad hepática (tabla 1).


Tabla 1

Cuando se consideró la exposición previa a la terapia antirretroviral, nuestro estudio analizó el antecedente de tres situaciones, establecidas en una investigación previa nuestra:²³ el primer grupo incluyó pacientes que nunca hubiesen recibido drogas antirretrovirales al momento de comenzar el régimen con TARGA que contenía efavirenz o nevirapina. El segundo grupo de estudio comprendió individuos con un grado variable de exposición previa a terapia antirretroviral (de un mínimo de dos a un máximo de diez líneas terapéuticas previas), pero que nunca recibieron un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa. Por último, el tercer grupo estuvo representado por las personas que agregaron por primera vez un derivado no nucleósido cuando comenzaron una terapia de rescate que incluía cuatro o más drogas (incluso uno o más inhibidores de la proteasa). También se consideró la duración de la terapia anti-HIV previa, con especial atención en el tiempo de duración del tratamiento con inhibidores de la proteasa. Además, se informó el estadio de la enfermedad por HIV, así como los principales marcadores inmunológicos y virológicos iniciales de progresión de la enfermedad por HIV y de la existencia de enfermedad hepática crónica concurrente (de origen viral o no). Entre las posibles terapias farmacológicas subyacentes, seleccionamos la metadona, las drogas antituberculosas y la adicción a drogas endovenosas como las causas posibles más frecuentes de toxicidad hepática concurrente. La interrupción del tratamiento se evaluó en todos los pacientes estudiados y para todas las causas potenciales, con un subanálisis dedicado a los abandonos tempranos (primer mes) y a las suspensiones secundarias a la toxicidad hepática. En lugar de la consideración de los valores normales de laboratorio de las transaminasas séricas y de otras enzimas hepáticas, en nuestra población de pacientes nos referimos a los valores iniciales (encontrados al comienzo de la terapia con efavirenz o nevirapina); mientras que los valores de referencia de las otras determinaciones de laboratorio correspondieron a los valores normales brindados por el laboratorio del hospital que analizó las muestras de sangre/suero (1.2 mg/ml para la bilirrubina sérica, 50 UI/ml para la gamma-GT, 280 UI/ml para la fosfatasa alcalina, 3 mg/ml para la albúmina, 220 U/ml para la amilasa, 130 U/ml para la amilasa pancreática, 270 U/ml para la lipasa, 270 mg/ml para los triglicéridos en ayunas, 200 mg/ml para el colesterol, 110 mg/ml para la glucosa, 295 UI/ml para la creatinina fosfoquinasa (CPK) y 18 mg/ml para el ácido láctico). Por último, se consideró cuidadosamente la aparición o empeoramiento de algunas alteraciones clínicas y de laboratorio potencialmente relacionadas con la enfermedad por HIV o por el tratamiento antirretroviral (como anomalías en las enzimas séricas pancreáticas y musculares esqueléticas; los niveles de ácido láctico; así como las concentraciones séricas en ayunas de triglicéridos, colesterol y glucosa), junto con la aparición o empeoramiento de los signos del síndrome de lipodistrofia, a fin de buscar una relación específica con una posible hepatotoxicidad concurrente.

Todos los análisis estadísticos se realizaron con las pruebas de la t de Student, chi cuadrado de Mantel-Haenszel o exacta de Fisher según fuese apropiado; se consideró significativo un valor de p < 0.05.


Resultados

A fin de realizar una evaluación completa de todos los pacientes con infección por HIV considerados en nuestra cohorte, los datos acumulativos referidos a la seguridad clínica del efavirenz y la nevirapina se resumieron en la tabla 1.

Los dos grupos de estudio fueron comparables a nivel inicial con respecto a las características demográficas, epidemiológicas y clínicas (incluso el estadio de la enfermedad por HIV y eventualmente sida) y a los marcadores virológicos de progresión de la enfermedad por HIV (log₁₀ de las copias/ml del ARN del HIV medidas con el ensayo ultrasensible dependiente del ADN); mientras que en las personas tratadas con efavirenz se encontró un recuento inicial absoluto significativamente más bajo de linfocitos CD4⁺ (p < 0.00001). Tampoco se observaron diferencias cuando se consideró el tipo y duración de la terapia anti-HIV previa (según se consideró en la sección “Pacientes y métodos”, la frecuencia y duración del tratamiento con inhibidores de la proteasa, metadona o drogas antituberculosas asociadas, la coinfección con el virus de hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB) u otros trastornos hepatobiliares y abuso de consumo de alcohol o de drogas (tabla 1). Las alteraciones preexistentes en las transaminasas séricas fueron más frecuentes entre los pacientes tratados con efavirenz (96 casos: 29.6%) comparado con aquellos que recibieron nevirapina (78 casos: 26.1%), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (tabla 1).

Las frecuencias de interrupción del tratamiento en general y tempranas (primer mes) fueron similares en los dos grupos terapéuticos (12% y 5.2% para efavirenz y 12% y 4.7% para nevirapina, respectivamente); pero en la gran mayoría de los casos (más del 90%) se debieron a las alteraciones típicas en el sistema nervioso central provocadas por efavirenz y a las erupciones cutáneas producidas por nevirapina. Tampoco se encontraron diferencias significativas cuando se consideró el tiempo transcurrido hasta la interrupción de la terapia (tabla 1). Con respecto al patrón de marcadores de laboratorio de toxicidad hepática, la hepatotoxicidad, caracterizada por al menos un incremento en dos veces en los niveles de transaminasas con relación al valor inicial, se asoció significativamente con el uso de nevirapina versus efavirenz (p < 0.00001) y el número de pacientes que presentó alteraciones en las enzimas hepáticas tendió a disminuir en el grupo de efavirenz (de 96 casos a nivel inicial, a 66 pacientes detectados durante todo el período de observación); mientras que se vio una tendencia inversa en el grupo de nevirapina (de 78 personas a nivel inicial a 147 pacientes durante el período de seguimiento, p < 0.00001) (tabla 1). También el tiempo para el pico en las alteraciones en las transaminasas fue más corto en el grupo de nevirapina versus el grupo de efavirenz (p < 0.00001) y la toxicidad hepática representó el principal factor determinante para la suspensión del tratamiento en 12 sujetos tratados con nevirapina en comparación con un solo caso en el grupo de efavirenz (p = 0.001) (tabla 1). Por otro lado, la tasa global de abandonos de las terapias con efavirenz y nevirapina debido a intolerancia o toxicidad fueron comparables entre las dos drogas estudiadas (12% para ambos agentes); así como el tiempo transcurrido hasta la suspensión del tratamiento; aunque los niveles elevados de los valores de desvío estándar pueden llevar a pensar que estas tasas se distribuyeron variablemente a lo largo del período completo de 18 meses. Además, se detectaron alteraciones significativamente más frecuentes en las concentraciones séricas de bilirrubina (p = 0.04), gamma-GT (p = 0.00005), fosfatasa alcalina (p = 0.004) y albúmina (p = 0.04) en el grupo de nevirapina en comparación con el grupo de efavirenz; mientras que no se encontraron diferencias en los niveles séricos de colinesterasa (tabla 1).

Cuando se analizaron las anomalías de laboratorio aisladas o concurrentes en las enzimas pancreáticas (amilasa sérica, amilasa pancreática y lipasa), que aparecieron o empeoraron después de la introducción de un análago no nucleósido, se observó una frecuencia significativamente más elevada en el grupo de nevirapina (p = 0.00007); mientras que la frecuencia de los signos de laboratorio de daño muscular esquelético (aumento en las concentraciones séricas de CPK y ácido láctico) fue similar entre ambos grupos (tabla 1). No se encontró una relación con la aparición y gravedad del síndrome de lipodistrofia y con las alteraciones séricas en los lípidos y la glucosa usualmente relacionadas con la administración de TARGA (tabla 1).

Todas las diferencias significativas con respecto a la toxicidad hepática y pancreática se controlaron, en un análisis multivariado, por las enfermedades pancreáticas y hepatobiliares, el estadio de la enfermedad por el HIV, la comorbilidad relacionada con el HIV y las terapias concurrentes (incluso TARGA y agentes antirretrovirales únicos, alcohol, metadona y antimicrobianos empleados para el tratamiento o profilaxis de las infecciones relacionadas con el HIV) iniciales. La existencia de una asociación significativa se limitó al vínculo entre la frecuencia y el tiempo para el pico de transaminasas séricas y el aumento de la gamma-GT, la tasa y magnitud de las anomalías pancreáticas en los parámetros de laboratorio y la modificación de la TARGA o el abandono de la terapia debido a toxicidad hepática y enfermedad preexistente crónica pancreática o hepatobiliar (p < 0.02 a p < 0.00001); mientras que la alteración en las enzimas pancreáticas se relacionó solamente a la hiperlipidemia (p < 0.04 a p < 0.005). El control de las otras variables no demostró correlaciones significativas en el análisis multivariado (datos no mostrados).


Discusión

Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa constituyen alternativas efectivas a la TARGA basada en los inhibidores de la proteasa para el tratamiento de la infección por HIV, pero sólo dos drogas (nevirapina y efavirenz) con un perfil de resistencia del HIV similar, aunque con un patrón de toxicidad muy diferente, están disponibles en la actualidad, tanto para los pacientes que nunca recibieron terapia, como para los pretratados o los sometidos a tratamiento antirretroviral de rescate.^3,10,23.24 De acuerdo con las recomendaciones recientemente actualizadas,²² el efavirenz representa la droga de primera elección junto con la combinación de los inhibidores de la proteasa lopinavir-ritonavir; aunque pueden observarse algunas diferencias en el tiempo y magnitud de la eficacia, así como en el perfil de tolerabilidad de estas dos opciones terapéuticas de primera línea.^10,25 Por otro lado, la nevirapina puede considerarse como una droga antirretroviral alternativa, debido a su aparentemente menor potencia intrínseca e índice de eficacia comparado con los compuestos de primera línea mencionados anteriormente, si se consideran todas las situaciones terapéuticas (desde el tratamiento inicial hasta la terapia de rescate).²²

Sin embargo, algunos estudios recientes,^16,23 tanto de observación como aleatorizados, respectivamente, no mostraron una diferencia a largo plazo en los parámetros de eficacia del efavirenz en comparación con nevirapina, cuando se excluyó la disminución más rápida y evidente de la respuesta virológica en los primeros meses de terapia con efavirenz, especialmente en sujetos sin antecedentes de tratamientos antirretrovirales.^16,23

Hay un gran número de datos bibliográficos sobre la toxicidad hepática de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa, pero el diseño de los estudios, los antecedentes clínicos y terapéuticos de los pacientes y las enfermedades o tratamientos farmacológicos diferentes no permiten establecer comparaciones y son frecuentes las contradicciones entre los distintos ensayos.

Los primeros estudios publicados encontraron un riesgo mayor de alteraciones en los parámetros de laboratorio de función hepática (con más frecuencia que hepatitis franca) en las personas tratadas con regímenes de TARGA que contenían nevirapina e, inicialmente, se observó un efecto temporal acumulativo.¹³ En un ensayo retrospectivo, Martin Carbonero y col.,¹² encontraron un riesgo 3 veces mayor de daño hepático en los pacientes que comenzaron la terapia antirretroviral con nevirapina en comparación con efavirenz; el tiempo promedio de detección fue más rápido de lo que se suponía previamente (5.5 meses). La coinfección por VHC, el abuso del consumo de alcohol y el sexo femenino parecieron incrementar el riesgo de hepatotoxicidad tanto con nevirapina como con efavirenz en el estudio de Wit y col.,^12,15 pero la diferencia en cuanto al sexo no se confirmó posteriormente. Por otro lado, se comparó el inicio de toxicidad hepática grave (grados 3-4) entre 70 individuos tratados con un régimen de TARGA con nevirapina y en 38 con TARGA basada en efavirenz en un período cercano a los 4 meses:⁸ no se observaron diferencias significativas en la tasa de hepatoxicidad, pero el análisis multivariado mostró un riesgo aumentado cuando se usó concomitantemente un inhibidor de la proteasa o en los casos de coinfección por el VHC o ingesta de alcohol por encima de los 40 g/día.⁸ Además, un gran estudio controlado y aleatorizado el estudio “2NN”,¹⁷ que no encontró diferencias significativas con respecto a la actividad de nevirapina (administrada una o dos veces por día),¹⁶ comparada con efavirenz presentó diversos subanálisis centrados en la tolerabilidad. Las interrupciones del tratamiento acumulativas debido a los efectos adversos o a los eventos relacionados con el HIV representaron el 24.1% de los casos tratados con nevirapina una vez por día versus el 21.5% de los tratados con nevirapina dos veces por día versus el 15.8% de aquellos tratados con efavirenz.¹⁷ Se produjo hepatitis clínicamente evidente que llevó a la suspensión de la TARGA en el 1.8% de las personas que recibieron nevirapina una vez por día, en comparación con el 1.6% de aquellas tratadas con nevirapina en dos dosis divididas y el 0.3% de las que recibieron efavirenz,¹⁷ mientras que se encontraron anomalías hepáticas aisladas en los parámetros de laboratorio en el 5.9%, 2.3% y 0.3% de los pacientes, respectivamente, y las alteraciones enzimáticas de grado 3-4 se detectaron en el 1.4% de las personas que recibieron nevirapina una vez por día en comparación con el 2.1% de aquellas tratadas con nevirapina dos veces por día y el 0.3% de las que recibieron efavirenz.¹⁷

Por último, en el ensayo “2NN” se encontró una tasa de toxicidad hepatobiliar acumulativa del 13.6% para nevirapina administrada una vez por día, del 8.3% para nevirapina dos veces por día y del 4.5% para efavirenz,¹⁷ aunque el papel potencial de las combinaciones nucleósidos-nucleótidos no fue considerado.⁵ De hecho, una reseña reciente de una cohorte de estudios que investigaron la incidencia de alteraciones hepáticas en los pacientes tratados con TARGA informó una hepatotoxicidad comparable con todos los regímenes de combinación administrados,²⁶ con un papel fundamental dado a la hepatitis crónica concurrente. Un análisis completo de 17 ensayos aleatorizados sobre nevirapina mostró que aproximadamente el 10% de los individuos tratados presentaron un incremento en los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y de alanina aminotransferasa (ALT) en 5 veces por encima del límite superior de lo normal, pero casi los dos tercios de estos eventos fueron asintomáticos.²⁶ Sorpresivamente, la tasa y la gravedad de las reacciones adversas cutáneas y hepáticas a la nevirapina fueron significativamente más elevadas en las personas sin infección por HIV (por ejemplo, los individuos que recibieron profilaxis posexposición) con respecto a los pacientes con enfermedad por HIV.²⁷ Entre las personas que simplificaron su régimen terapéutico desde la TARGA basada en un inhibidor de la proteasa a las asociaciones consistentes en efavirenz, nevirapina o abacavir, sólo 16 de 177 pacientes interrumpieron el régimen simplificado debido a toxicidad, en ausencia de un incremento en las alteraciones hepáticas en el grupo de nevirapina.⁶

Además, Palmon y col. no observaron una toxicidad hepática significativa de ambos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (nevirapina y efavirenz) en una muy extensa experiencia clínica centrada en ese aspecto de la tolerabilidad de la TARGA.¹⁸

Diversos estudios intentaron encontrar una relación entre las concentraciones plasmáticas de nevirapina y el riesgo de toxicidad (especialmente lesión hepática), pero una vez más la mayoría de las experiencias publicadas arrojaron resultados controvertidos. Las concentraciones plasmáticas pico de nevirapina fueron mayores con la administración una vez por día en comparación con el uso dos veces por día, pero la exposición total a la droga pareció casi idéntica.¹⁶ Si bien un estudio español del 2002 estimó que los niveles pico de nevirapina mayores a 6 μg/ml constituyeron un factor de riesgo muy significativo de hepatotoxicidad,¹⁴ diversos ensayos no encontraron una relación entre las concentraciones de la droga y la toxicidad hepática.^{9,10,16,28-30} De Maat y col. identificaron el tratamiento concomitante con un inhibidor de la proteasa y la infección por el VHB como factores predictivos principales de hepatotoxicidad por nevirapina, independientemente de las concentraciones plasmáticas de la droga en un grupo de 174 pacientes con infección por HIV.²⁸ Nuevamente, no se encontraron asociaciones significativas entre los niveles plasmáticos totales y libres de nevirapina y la hepatotoxicidad en un ensayo realizado en 85 individuos con HIV, aunque aquellos con coinfección por VHB o VHC tuvieron un incremento significativo en las concentraciones de la droga.³¹ Por otro lado, en otra experiencia, la hepatitis C crónica no pareció incrementar los niveles séricos de nevirapina.²⁹ En realidad, la importante variabilidad interindividual (probablemente afectada por la biodisponibilidad variable de la droga y las características únicas farmacogenómicas de los pacientes) puede influir en los ensayos farmacocinéticos,³² ya que se realiza más rápidamente el control terapéutico de los niveles de droga en situaciones especiales tales como los trastornos subyacentes de órgano terminal o las edades extremas de la vida.³⁰ Finalmente, el uso de drogas ilícitas y sustancias de recreación puede interactuar significativamente con el metabolismo de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa; aunque la hiperinducción del metabolismo de la metadona es conocida,³³ no se observó toxicidad adicional (al igual que en nuestra experiencia) en los pacientes luego de ser sometidos a un programa de sustitución de opiáceos.

En las personas con infección por HIV tratadas con cualquier régimen de TARGA, se sospecha que la aparición de toxicidad hepática identificada por parámetros clínicos o de laboratorio estará más aumentada en los casos de coinfección por VHB o VHC,^{4,7,9,10,14,15,31,34} pero algunos estudios no confirmaron estos resultados, incluso cuando se prestó especial atención al papel de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa.^1,18,35 Debido a que el tamaño de la muestra de pacientes fue muy pequeño en el ensayo extenso aleatorizado “2NN” para extraer conclusiones definitivas,¹⁷ este tema es controvertido, como también se confirmó por nuestros datos.^23,24 En particular, Palmon y col.¹⁸ observaron una tasa insignificante del 1.1% de aumento en los niveles de transaminasas de grados 3-4 en las personas con hepatitis por VHC o VHB concurrente, en ausencia de diferencias significativas entre los 272 pacientes tratados con efavirenz, nevirapina o delavirdina. Sulkowski y col.⁷ evaluaron prospectivamente 568 individuos que recibieron TARGA basada en nevirapina o efavirenz, incluso aquellos con coinfección por el VHC en el 43% de los casos y por el VHB en el 7.7% de los casos. Se produjo hepatotoxicidad grave (grados 3-4) en el 15.6% de los pacientes en el grupo de nevirapina comparado con el 8% del grupo de efavirenz, pero menos del 50% de los casos se detectaron dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento,⁷ lo cual confirma las primeras observaciones acerca de una lesión hepática retrasada.¹³ El riesgo de hepatotoxicidad fue significativamente más elevado en las personas con hepatitis viral crónica (69%) o terapia concomitante con un inhibidor de la proteasa (82% de los casos), aunque el 84% de los pacientes con hepatitis crónica por VHB o VHC no experimentó aumento en la incidencia de daño hepático.⁷ Por último, Stern y col.¹¹ analizaron un conjunto extenso de datos provenientes de un archivo de información acerca de la seguridad, que comprendió 1 731 pacientes tratados con nevirapina y 1 912 controles, junto con los datos de 814 individuos seguidos en estudios no controlados que recibieron efavirenz. En este grupo extremadamente grande de pacientes, los factores de riesgo para el incremento en las concentraciones de transaminasas comprendieron las pruebas de función hepática alteradas a nivel inicial y la coinfección por VHB o VHC; mientras que el recuento inicial de linfocitos CD4⁺ por encima de 400 células/μl también pareció asociarse con riesgo aumentado de elevación asintomática de las transaminasas,¹¹ pero el uso de nevirapina no se relacionó con insuficiencia hepática y la aparición de efectos adversos graves no fue diferente cuando se comparó con otros regímenes de TARGA.¹¹

Además de las alteraciones en el sistema nervioso central observadas con el efavirenz y las reacciones alérgicas cutáneas encontradas con la nevirapina, recientemente se prestó atención a otros efectos adversos inesperados de los inhibidores no nucleósidos, tales como la dislipidemia o ginecomastia que aparecieron súbitamente o empeoraron con la administración de efavirenz,^36,37 las anomalías pancreáticas posiblemente dependientes de la dislipidemia, que a menudo requieren tratamiento en los casos de alteraciones graves en los parámetros de laboratorio o enfermedad sintomática.^21.36,38-40

En nuestro estudio realizado en 623 pacientes consecutivos con infección por HIV sin antecedentes de tratamientos con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa, los dos grupos analizados (nevirapina versus efavirenz) fueron comparables inicialmente en cuanto a todos los parámetros demográficos, epidemiológicos, clínicos y virológicos, el tipo y duración de la terapia antirretroviral previa, la administración de inhibidores de la proteasa, metadona o drogas antituberculosas, el consumo de alcohol o la adicción a drogas ilícitas, así como la presencia de hepatitis crónica por VHB o VHC u otras enfermedades hepatobiliares. Debido a los límites intrínsecos correspondientes al diseño de tipo abierto y de observación de nuestro ensayo, los pacientes asignados al tratamiento con efavirenz tuvieron un recuento inicial de linfocitos CD4⁺ significativamente más bajo (sobre la base de las recomendaciones actuales en el campo de la terapia antirretroviral),²² y una prevalencia levemente mayor (aunque no significativa) de alteraciones iniciales en los niveles de transaminasas séricas. Las tasas de interrupciones terapéuticas tanto generales como tempranas (dentro del primer mes) fueron comparables (12% en ambos grupos estudiados), así como el tiempo para el abandono del tratamiento, aunque este evento nunca se debió a hepatotoxicidad. Los signos de laboratorio de toxicidad hepática definidos como el incremento en al menos dos veces en las concentraciones séricas de transaminasas con respecto a los valores iniciales (no los normales) se relacionaron significativamente con la administración de nevirapina en comparación con efavirenz y el número de pacientes con aumento en las concentraciones de enzimas hepáticas con respecto a los valores iniciales tendió a la disminución en el grupo de efavirenz; mientras que se observó una tendencia inversa con el uso de nevirapina. El tiempo para el pico en las alteraciones séricas de los niveles de AST/ALT fue más corto en el grupo de nevirapina con respecto al de efavirenz y la toxicidad hepática representó la causa principal de interrupción del tratamiento en el 4% de los pacientes tratados con nevirapina en comparación con sólo el 0.3% de aquellos que recibieron efavirenz (lo cual confirma la mayoría de las pruebas bibliográficas).^2,4 Cuando se consideraron otras enzimas hepáticas se detectaron alteraciones en las concentraciones séricas de bilirrubina, gamma-GT, fosfatasa alcalina y albúmina, significativamente más frecuentes en el grupo de nevirapina comparado con el grupo de efavirenz. La frecuencia de aparición o empeoramiento de alteraciones en las enzimas pancreáticas también fue más frecuente después de la introducción de nevirapina en comparación con efavirenz; mientras que la frecuencia de anomalías músculoesqueléticas fue similar en los dos grupos. La aparición y gravedad del síndrome de lipodistrofia y las alteraciones séricas en los lípidos y la glucosa no difirieron entre los regímenes basados en nevirapina o efavirenz. Cuando se controlaron todos los perfiles de toxicidad hepática y pancreática observados de acuerdo con una amplia gama de variables iniciales y terapias concomitantes en un análisis multivariado, se encontró una relación significativa entre la tasa y el tiempo para el pico de aumento de las transaminasas séricas y los niveles de gamma-GT y el abandono de la terapia debido a toxicidad hepática y la presencia de enfermedad crónica hepatobiliar o pancreática preexistentes; mientras que la lesión pancreática aislada se asoció con hiperlipidemia.

En conclusión, dados los diferentes patrones de toxicidad de los dos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa disponibles y la falta de acuerdo entre la mayoría de los estudios publicados, debe considerarse cuidadosamente la aparición de alteraciones hepáticas con los análogos no nucleósidos. La distinta frecuencia y gravedad posiblemente se deban a diferentes mecanismos patogénicos potenciales con nevirapina comparados con efavirenz,⁴ y al papel de las medicaciones anti-HIV concomitantes. Este tema, junto con el posible papel de la mayor edad y el tratamiento farmacológico subyacente merecen más investigación. Si bien las enfermedades hepatobiliares y pancreáticas concurrentes y la hepatotoxicidad esperada de diversas drogas antirretrovirales no representan contraindicaciones absolutas para la administración de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa,^{3,4,9,10,12,17,18,34,40} se recomienda un estricto seguimiento clínico y de laboratorio, así como un control cuidadoso de todos los factores secundarios potenciales (coinfección por hepatitis viral, mayor edad, farmacoterapia concurrente y abuso de drogas y alcohol),^4,26,40 especialmente en el caso de la nevirapina, debido a la posiblemente mayor frecuencia y más rápida inducción de disfunción hepática y a la frecuencia más elevada de alteraciones asintomáticas de laboratorio.

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