Autor: Jane Carol Ballantyne Columnista Experto de SIIC Institución: Division of Pain Medicine, Department of Anesthesia and Critical Care, Massachusetts General Hospital Artículos publicados por Jane Carol Ballantyne

Conclusión breve
Existen pruebas de que debe abandonarse el incremento indefinido de las dosis. Los trastornos del sistema nervioso central relacionados con las dosis suministradas pueden alterar los efectos analgésicos y causar toxicidad neuroendocrina. Existen varios abordajes clínicos para evitar incremento innecesario de la dosificación.

Resumen

Un artículo publicado en New England Journal of Medicine de noviembre de 2003 revisó las pruebas que apoyan la terapia crónica con opioides. Se encontraron algunas fallas como para sustentar el tratamiento opioide prolongado y también para su empleo de dosis altas (> 180 mg por día de morfina o equivalentes). Se comprobó pérdida de la eficacia debida tanto a tolerancia como a sensibilidad anormal para el dolor inducido por los opiodes mismos. Ese artículo produjo de inmediato un debate en las comunidades clínica y científica sobre si era razonable sugerir un techo para la ecuación dosis-efecto de estas drogas, y si la pérdida de eficacia y los efectos adversos interferían en forma significativa con la terapia prolongada. Desde entonces se publicaron otros ensayos sobre opioides para el dolor crónico, que no cambiaron las conclusiones de la revisión de 2003. Un nuevo metaanálisis de ensayos aleatorizados confirma las opiniones del 2003 y agrega más peso a través de estudios abiertos de seguimiento, los cuales demostraron tanto la ineficacia como efectos adversos en más de 50% de los pacientes. Se reforzó la evidencia de que existen importantes repercusiones hormonales como consecuencia de tratamientos prolongados con opioides para el dolor. Los esfuerzos en la investigación se centran en la exploración continuada de los mecanismos de acción de los opioides y en la recolección de datos observacionales sobre los resultados.

Palabras clave
narcóticos, tolerancia medicamentosa, sistema hipotálamo-hipofisario, sistema hipófiso-suprarrenal, fracaso terapéutico, enfermedad crónica, dolor

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Farmacología, 
Relacionadas: Anestesiología, Medicina del Dolor, Medicina Farmacéutica, Medicina Interna, Oncología, 

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Jane Carol Ballantyne, Department of Anesthesia and Critical Care, Massachusetts General Hospital, MA 02114, Boston, EE.UU.

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The author is supported by the Department of Anesthesia and Critical Care, Massachusetts General Hospital and receives no other support.

OPIOID THERAPY FOR CHRONIC PAIN. UPDATE OF NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE MEDICAL PROGRESS ARTICLE, N ENGL J MED 2003; 349:1943-53

Abstract
A review article published in the New England Journal of Medicine in November 2003 reviewed the evidence supporting chronic opioid therapy. The review found deficiencies in support for prolonged opioid treatment and for the use of high doses (> 180 mg per day morphine or morphine equivalence). Special evidence on loss of efficacy due to tolerance or opioid-induced abnormal pain sensitivity, and on hormonal and immune effects, was also presented. The article immediately produced debate in the clinical and scientific communities about whether it was reasonable to suggest a ceiling dose effect for opioids, and whether loss of efficacy and adverse effects interfered to a significant extent with long-term opioid therapy. Further trials of opioids for chronic pain have since been published, but do not alter the conclusions of the 2003 review. A new meta-analysis of randomized trials confirms the opinions of the 2003 review, and adds further weight through open-label follow-up studies that show that inadequate efficacy or adverse effects interfere in more than 50% of patients. Evidence on clinically relevant hormonal effects of long-term opioid for pain has strengthened. Research efforts are centered on continued exploration of basic opioid mechanisms and collection of observational outcomes data.

Key words
narcotics, drug tolerance, hypothalamo-hypophyseal system, pituitary-adrenal system, treatment failure, chronic disease, pain

Artículo completo
Sinopsis del artículo original¹

Competencia

El artículo revisó prácticas contemporáneas para la prescripción de opioides en pacientes con dolor crónico no terminal ni debido a neoplasia. Las pruebas científicas que apoyan la práctica actual fueron revisadas y recopiladas. Además, para evaluar los resultados generales se buscaron indicios sobre resultados específicos que incluyeran la reducción de la eficacia analgésica debida a tolerancia, así como a efectos hormonales e inmunes. El artículo también sugería un protocolo terapéutico con el objeto de mantener una dosis de opioides con efecto analgésico efectivo y a la vez evitar un incremento indeseable y potencialmente perjudicial de las dosis.


Práctica actual

Datos anecdóticos (casos, series y estudios no controlados) sustentaron con fuerza el uso prolongado de opioides para el dolor crónico. Se logró analgesia satisfactoria usando dosis moderadas y estables (generalmente hasta 195 mg por día de morfina o equivalente) por hasta 6 días, con un riesgo mínimo de adicción y escasa repercusión funcional. Los estudios incluyeron solamente 16 ensayos controlados (14 aleatorizados), los cuales sustentaron la eficacia analgésica con dosis moderadas (hasta 180 mg por día de morfina o su equivalente). Sin embargo, para los ensayos controlados, la duración del tratamiento fue de hasta 8 meses, no se evaluó la adicción y los informes sobre la función eran mixtos. Los ensayos publicados dejaron dos preguntas sin responder: 1) ¿es la terapia con opioides beneficiosa en el largo plazo (a lo largo de años, no de meses)?, y 2) ¿la dosis tiene efecto sobre la eficacia y la seguridad en las terapias prolongadas?


Disminución de la eficacia analgésica

Se discutieron dos mecanismos: tolerancia farmacológica y sensibilidad dolorosa anormal inducida. El receptor NMDA está comprometido en ambos. La tolerancia no asociativa compromete varios mecanismos, entre ellos la desensibilización, proceso que compromete la cascada del receptor NMDA. Al mismo tiempo, la administración repetida de opioides induce actividad del NMDA, lo cual resulta en sensibilización, proceso pronociceptivo. La sensibilización puede exacerbar y confundir el cuadro clínico de tolerancia farmacológica.


Efectos hormonales

Es un hecho conocido que los opioides afectan los ejes hipotálamo-hipofisario-suprarrenal e hipotálamo-hipofisario-gonadal con consecuencias hormonales importantes. Se revisó la literatura que describe esos efectos. El que más se destaca en la clínica es la supresión de testosterona en los varones, la cual tiene lugar principalmente, pero no exclusivamente, en pacientes que reciben opioides intratecales. Los estudios llevados a cabo en adictos a la heroína y en ex adictos que recibían metadona confirman que esos efectos se ven también en pacientes tratados con opioides sistémicos. La depleción de testosterona resulta en pérdida de la libido, energía e impulso, mientras que la insuficiencia de testoterona y otras carencias producen supresión adrenocortical e infertilidad masculina y femenina.


Efectos inmunes

También se los consideró. Estos trastornos se observan debido a los efectos neuroendocrinos de los opioides (particularmente la supresión de cortisol), o por una acción directa de los opioides sobre las células inmunes. La importancia clínica exacta de estos fenómenos no es clara, y el hecho de que el dolor mismo es un conocido inmunosupresor hace difícil distinguir los efectos positivos de los negativos generados por la terapia opioide en relación con la inmunosupresión.


Protocolo terapéutico sugerido

Se incluyó un algoritmo terapéutico cuyos principales requisitos son: 1) la necesidad de una cuidadosa valoración previa al tratamiento y la selección de pacientes, 2) considerar como condición imprescindible procurar un seguimiento amplio y abarcativo, 3) evitar un excesivo incremento de la dosis y 4) reconocer cuándo fracasa el tratamiento y en consecuencia disponer su interrupción cuando hay analgesia inadecuada.


Conclusión

Una terapia opiode prolongada y con altas dosis puede ser indeseable, especialmente cuando disminuyó la eficacia analgésica y los efectos neuroendocrinos interfieren con la salud y las funciones.


Impacto del artículo original

El artículo produjo un considerable impacto debido a que por varias décadas la letanía sobre el manejo de opioides indicaba responder a la analgesia inadecuada con incrementos de las dosis. Hoy, médicos e investigadores opinan que hubo problemas con el aumento indefinido de las dosis. La antigua teoría proclamaba que el incremento de la dosis era seguro, y que se podía superar la tolerancia y restaurar la efectividad. Esta aseveración se fundamentaba en la experiencia de pacientes con dolor agudo y en aquellos con cáncer terminal, en quienes por lo general era verdadera. Pero los autores comenzaron a ver pacientes tratados por mucho más tiempo que aquellos con dolor agudo o terminal. Al observar tanto a los pacientes con dolor crónico como a los sobrevivientes con dolor neoplásico, pudieron percibir que: primero, el control del dolor en los pacientes tratados con altas dosis de opioides no era siempre bueno, y peor aun cuando se producía dolor agudo, y segundo, los pacientes no progresaban. Estas observaciones clínicas, junto con las de científicos básicos realizadas en el laboratorio, impulsaron a los autores a la búsqueda de los mecanismos que pudieran aclarar la disminución de la analgesia y el mal estado de salud en pacientes tratados con altas dosis por tiempo prolongado. Los hallazgos sugirieron que el incremento indefinido de las dosis podría ser problemático y su publicación en el New England Jornal of Medicine lanzó a la comunidad médica a un frenético debate en la web y en la prensa (tanto médica como lega). Muchos partidarios afirmaban, y afirman aún, que sus pacientes evolucionan bien en términos de función y alivio del dolor cuando se les suministra terapia opioide en altas dosis y que además nunca observaron hiperalgesia o toxicidad neuroendocrina. Muchos otros relacionaron su experiencia con pacientes que no respondieron bien a los opioides, con un curso de dolor estable, mal estado de salud y frecuente discapacidad no resuelta. Los pacientes comenzaron describiendo sus propias experiencias, como hiperalgesia inducida por opioides y la mejoría del estado de salud una vez que los opioides habían sido interrumpidos. El artículo fue consultado por 62 529 lectores dentro de los tres primeros meses después de su publicación; a la fecha, los lectores son ya 294 681 y fue citado por lo menos 45 veces. También se lo empleó con el objetivo de validar requisitos para control de dosis en regulaciones estatales y pautas de aseguradoras.


Nuevas comprobaciones desde que el artículo fue publicado

Nuevos ensayos controlados y un metaanálisis

Cinco ensayos controlados aleatorizados (ECA) se publicaron desde la revisión de 2003.^2-6 Los primeros tres evaluaron el uso de opiodes para el dolor neuropático (neuropatía diabética, dolor neuropático central y periférico, 215 pacientes).^2-4 Estos estudios empleaban dosis diarias de hasta 120 mg de morfina durante períodos de hasta 6 semanas. De este modo, al igual que los estudios incluidos en la revisión de 2003, las dosis eran moderadas y la duración, breve. En los tres estudios el dolor mejoró por los opioides. Hale y col.⁵ compararon con placebo dos opioides diferentes en 213 pacientes con dorsalgia crónica baja. El tratamiento se prolongó por 32 días con dosis de 232 mg de equivalente de morfina, y el tratamiento produjo buena analgesia. Cowan y col.⁶ siguieron un abordaje inverso y evaluaron 10 pacientes crónicamente tratados durante un período en que la medicación estaba suspendida. No hallaron pruebas de dependencia psicológica o ansiedad por recibir la droga, pero el dolor aumentó su intensidad a la vez que las mediciones mostraron que la calidad de vida se había deteriorado. A la luz de sus resultados concluyeron que el tratamiento prolongado con opioides puede ser beneficioso sin que por el tiempo de uso se generen mayores inconvenientes. Sin embargo deben ser interpretados con cuidado debido al pequeño número de pacientes. Los nuevos ECA, por lo tanto, no modifican las conclusiones de la revisión de 2003.

Además de los nuevos ECA, también se publicaron metaanálisis que evaluaban el tratamiento con opioides en 1 025 pacientes (11 estudios) con dolor crónico no neoplásico.⁷ Ya se determinó que en todos los ECA existentes se demostró buena eficacia en el corto plazo por tratamiento con opioides en dolor crónico, incluido el neuropático, por lo que se espera encontrar igual resultado en este metaanálisis. Sin embargo, los autores de este último también revisaron los resultados de seguimientos a largo plazo cuando estos datos estaban disponibles (338 pacientes en 6 seguimientos abiertos). Sólo la minoría de estos pacientes (44%) obtuvo analgesia significativa prolongada con reacciones adversas tolerables. Las razones comunes para interrumpir el tratamiento fueron la falta de eficacia y los efectos adversos, pero no pudieron obtenerse conclusiones sobre su incidencia relativa. El pequeño número de pacientes incluidos en estos estudios de seguimiento no permite sacar conclusiones sobre la aparición de tolerancia o adicción.


Avances en la exploración científica de sensibilidad dolorosa anormal inducida por opioides y otras neurotoxicidades

Se encuentran encaminados diversos estudios de laboratorio, ya que estos aspectos son de gran importancia para avanzar en el control del dolor por opioides en forma segura y prolongada. Se están investigando especialmente nuevos mecanismos de sensibilización (pronocicepción) que incluyen neurotransmisión por neuroquinina 1,⁸ y el papel de la colecistoquinina para disminuir la facilitación⁹ y regulación en más de los receptores de glucocorticoides.^10,11


Nuevas pruebas de que los efectos hormonales de los opioides surgen durante el tratamiento del dolor crónico

Cuando fue escrita la revisión de 2003, la demostración clínica sobre los efectos hormonales de la terapia con opioides provenía sobre todo de la literatura relacionada con adicciones y estudios de adictos a la heroína y ex adictos que reciben metadona. Desde entonces se publicaron estudios en pacientes con dolor crónico que sustentan la teoría presentada en la revisión del 2003 en el sentido de que los efectos hormonales de los opioides en verdad se presentan y tienen manifestación clínica (Rajagopal 2003, 2004).^12,13 El revisor está en conocimiento de que existe ya un estudio¹⁴ y que otro se encuentra actualmente en prensa.¹⁵


Debate activo

La revisión del 2003 desencadenó un activo debate sobre si es cierto o no, y en qué circunstancias, que la eficacia analgésica se mantiene cuando el empleo de opioides es prolongado. Por primera vez se presentaron pruebas convincentes sobre que el aumento de la dosis no siempre es la mejor forma de mejorar la analgesia y que la terapéutica prolongada en altas dosis puede dar lugar a toxicidades adversas clínicamente importantes (independientemente de los bien conocidos efectos adictivos). Se encuentran encaminados importantes esfuerzos de investigación para probar y clarificar aspectos clínicamente vinculados, como los mecanismos de sensibilidad dolorosa anormal inducida por opioides y otros efectos tóxicos sobre el sistema nervioso. Quedan muchas preguntas sin responder, pero tal vez las más importantes son las siguientes: 1) ¿la tolerancia se produce con mayor probabilidad como consecuencia de la administración continua o intermitente? 2) ¿la sensibilidad dolorosa anormal inducida por opioides es una función de la droga, del modo en que se administra u obedece a la presencia de metabolitos? Estas son preguntas clave aparentemente simples, pero cuyas soluciones pueden tener enorme impacto clínico y encontrarse en los complicados mecanismos que lentamente se vayan comprendiendo mejor.


Avances

A pesar de que la revisión de 2003 no pretende discutir temas de comportamiento conflictivo y adicción yatrogénica, probablemente sea importante, al menos en términos de cómo avanzar, que se plantee brevemente este asunto. Los temores a la adicción, así como otros vinculados con los controles regulatorios, han sido las razones más poderosas para la escasa indicación de opioides y esta situación probablemente condujo a la persistencia del dolor y la consiguiente prescripción excesiva de la droga. En verdad, el problema reside en que es difícil lograr el equilibrio, dado que su empleo requiere –por cierto– un enfoque equilibrado, en especial si se considera que los opioides tienen una eficacia única pero que a la vez se acompaña de efectos adictivos. Ayudaría mucho la comprensión de los mecanismos tanto de la analgesia como de la adicción, pero hasta que futuros hallazgos de la ciencia básica contribuyan a entenderlos, necesitamos suministrar tratamientos fundamentados en resultados clínicos.

A pesar de que los ensayos aleatorizados se consideran la “mejor” prueba,¹⁶ hay muchas razones por las cuales los ECA puede no ser la mejor elección para evaluar ciertas terapias. En el caso de los opioides, la incapacidad de los ECA para contribuir a información vital ha sido puesta de manifiesto en la revisión de 2003, y más tarde por Kalso, en su metaanálisis de 2004.⁷ Los ensayos aleatorizados, en primer lugar, reclutan una población seleccionada que acepta recibir un posible placebo (probablemente excluyendo una proporción de pacientes potencialmente conflictivos), y en segundo término, por razones prácticas sólo pueden llevarse a cabo en un lapso limitado. Por lo tanto, existe poca confianza en que los grupos evaluados representen a la verdadera población clínica, además de que los datos están relacionados con el tratamiento a lo largo de meses, más que de años, que es el período de verdadero interés. Parece, por consiguiente, que el mejor recurso podría ser la recolección de datos observacionales a lo largo de años, por ser el reflejo de la práctica médica real. Reconocer que se está “volando a ciegas”¹⁷ y que se necesita contar con datos observacionales para sustentar el uso crónico de opioides, así como la identificación de riesgos y desviaciones, indujo a varios grupos a comenzar el desarrollo de herramientas estandarizadas de pesquisa.^18-22 El anhelo es que la difusión del empleo de estas herramientas prácticas y utilitarias conducirá a una mejor disponibilidad de datos relevantes sobre los resultados, y a una mayor capacidad para predecir y evitar consecuencias adversas. Además, se podrán desarrollar pautas adecuadas con el objetivo de seleccionar pacientes aptos para la terapia opioide y elaborar criterios para determinar cuándo se ha fracasado, y disponer en tal caso la rápida interrupción del tratamiento. Se necesita con urgencia una mejor comprensión de los resultados terapéuticos y de los mecanismos por los cuales se produce analgesia y adicción, para asegurar que se potencie la eficacia de la medicación opioide suministrada en forma crónica y se minimicen los posibles efectos adversos.

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