BREAST CANCER PREVENTION

Abstract
The combined results from the four tamoxifen prevention trials showed a 38% reduction in breast cancer incidence. The largest risk-reduction trial, the Breast Cancer Prevention Trail conducted by the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, revealed that tamoxifen reduced the risk of invasive breast cancer by 49%. Tamoxifen is currently approved for breast cancer risk reduction. However, because of side effects associated with tamoxifen, other agents are being investigated. The Study of Tamoxifen and Raloxifene is designed to compare the efficacy of tamoxifen and raloxifene in reducing breast cancer risk. Aromatase inhibitors are also being evaluated in the prevention setting. Other agents are being investigated for chemoprevention. Novel agents are especially required for estrogen receptor- negative breast cancer. Ductal lavage is a non-invasive method utilized for individualized risk assessment. Future utility of ductal lavage may be as an adjunct to screening as well a way to evaluate intermediate biochemical markers for chemopreventive agents.

Key words
Chemoprevention, tamoxifen, aromatase inhibitors, raloxifene, ductal lavage

Artículo completo
Resumen de los estudios de quimioprevención con tamoxifeno
Cuatro estudios prospectivos aleatorizados evaluaron el tamoxifeno para la quimioprevención del cáncer de mama. El estudio National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1, informó que el tamoxifeno disminuía el riesgo de cáncer de mama en un 49% (riesgo relativo = 0.51; IC 95%: 0.39-0.66; p < 0.00001).¹ Dos estudios europeos más pequeños, el Royal Marsden Hospital Chemoprevention y el Italian Tamoxifen Prevention Study, no demostraron una disminución en la incidencia de cáncer de mama en las mujeres que utilizan tamoxifeno.^2,3 El International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I) confirmó que el tamoxifeno puede disminuir el riesgo de cáncer de mama en mujeres sanas.⁴
Los resultados combinados de los cuatro estudios de prevención con tamoxifeno demostraron una disminución del 38% (IC 95%: 28-46; p < 0.0001) en la incidencia de cáncer de mama.⁵ Los cánceres de mama con receptores de estrógeno (RE) positivos disminuyen en un 48% (IC 95%: 36%-58%; p < 0.0001), pero esto no sucede con la incidencia de los carcinomas ER-negativos (HR = 1.22; IC 95%: 0.89-1.67; p = 0.21). La edad no influye sobre el grado de disminución del cáncer de mama. Las tasas de cáncer endometrial se encuentran aumentadas en todos los estudios de prevención con tamoxifeno (RR generalizado = 2.4; IC 95%: 1.5-4; p = 0.0005), y el mayor riesgo se observa en las mujeres mayores de 50 años. Los eventos tromboembólicos se encuentran aumentados en todos los estudios de prevención con tamoxifeno (RR = 1.9; IC 95%: 1.4-2.6; p < 0.0001).
A pesar de esta disminución del riesgo de cáncer de mama, varias mujeres se encuentran indecisas acerca de tomar tamoxifeno para la prevención primaria, debido a los posibles efectos colaterales. En el estudio Preferences of Women Evaluating Risks of Tamoxifen (POWER), menos del 20% de las mujeres estuvieron interesadas en el tamoxifeno luego de haber sido informadas acerca de los potenciales beneficios y efectos colaterales, a pesar de que percibían un alto riesgo de padecer cáncer de mama. Las participantes de este estudio tenían un riesgo estimado de cáncer de mama a los 5 años > 1.7%. Luego de la intervención informativa el 17.6% de las mujeres se inclinaron a tomar tamoxifeno.
Una cuestión emergente de los estudios de prevención con tamoxifeno es que disminuye el riesgo de incidencia de cáncer de mama en una población de mujeres consideradas como de alto riesgo de sufrir la enfermedad. Debido a los efectos colaterales están siendo investigados nuevos agentes. También se requieren nuevos abordajes para evitar el cáncer de mama RE-negativo.
Raloxifeno para la prevención del cáncer de mama
El estudio Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) fue originalmente diseñado para determinar si el raloxifeno disminuía el riesgo de fractura en las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Un criterio de valoración secundario de este estudio fue la incidencia de cáncer de mama. Luego de una mediana de seguimiento de 40 meses, el raloxifeno disminuyó la incidencia de cáncer de mama invasor un 76% en las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.⁷ Los resultados de cuatro años del estudio MORE revelaron que la incidencia de cáncer de mama invasor disminuyó un 72% (RR = 0.28, IC 95%: 0.17-0.46).⁸
A las participantes del estudio MORE se les ofreció la opción de continuar participando en una extensión de 4 años de raloxifeno versus placebo. Esta extensión fue denominada Continuing Outcomes Relevant to Evista (CORE). La incidencia del cáncer de mama fue el criterio de valoración primario en el estudio CORE. Aproximadamente 2/3 de las mujeres que participaron en el estudio MORE, aportaron datos para el estudio CORE. Los datos del primer análisis del estudio CORE incluyeron 5 213 participantes del MORE (raloxifeno 60 mg/d, n = 3 510; placebo, n = 1 703).
Para el análisis primario del estudio CORE hubo 61 casos de cáncer de mama (31 [0.9%] en el grupo raloxifeno, 30 [1.8%] en el grupo placebo) y 52 fueron invasores (24 [0.7%] raloxifeno, 28 [1.6%] placebo). Este estudio demostró que la utilización de raloxifeno por 8 años disminuía la incidencia de cáncer de mama invasor un 59% (HR 0.41, IC 95%: 0.24, 0.71; p < 0.001). La incidencia de cáncer de mama invasor RE-positivo disminuyó marcadamente un 66% (HR 0.34, IC 95%: 0.18, 0.66; p < 0.001). La incidencia de RE-negativos no se modificó mediante la terapia con raloxifeno (HR 1.13, IC 95%: 0.29, 4.35). El estudio CORE aporta pruebas adicionales de que la incidencia de cáncer de mama invasor continúa disminuyendo significativamente en las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis a través de 8 años de tratamiento con raloxifeno.⁹
El estudio Study of Tamoxifen and Raloxifen (STAR) fue diseñado para comparar la eficacia del tamoxifeno y el raloxifeno para disminuir del cáncer de mama.¹⁰ Hasta el fin de octubre de 2004, un total de 19 747 mujeres seleccionables de alto riesgo habían sido inscriptas para participar. El estudio STAR está programado para comunicar resultados en 2006. Hasta que éstos estén disponibles, es inadecuado utilizar el raloxifeno para disminuir el riesgo de cáncer de mama. Los resultados de este estudio son de gran interés. Si este estudio es positivo, la decisión estará entre la elección de raloxifeno o de un inhibidor de la aromatasa.
Inhibidores de la ciclooxigenasa para la prevención del cáncer de mama
La ciclooxigenasa-2 (COX-2) se encuentra sobreexpresada en el cáncer y en las lesiones preinvasoras de la mama.^11-15 Además, se comunicaron niveles elevados de prostaglandina-2 (PGE₂), un producto principal de la COX-2, en los cánceres de mama humanos.¹⁶ Se estableció una relación entre la expresión de la COX-2 en las muestras de cáncer de mama y el compromiso de los ganglios linfáticos, el mayor tamaño del tumor y la negatividad para receptores de estrógeno.¹⁷ Las drogas antiinflamatorias no esteroides (AINE) son conocidas por su actividad bloqueante de la COX-2, y así se convierten en agentes atractivos para la quimioprevención.¹⁸ Un metaanálisis de 14 estudios de cohorte y de casos y controles, demostró que la utilización de los AINE puede disminuir el riesgo de cáncer de mama (riesgo relativo de 0.82; IC 95%: 0.75-0.89).¹⁹ Los datos del estudio observacional Women’s Health Initiative revelaron que la utilización a largo plazo de ibuprofeno disminuía el riesgo de cáncer de mama en un 49% (RR 0.51; IC 95%: 0.28-0.96).²⁰ Ningún inhibidor de la COX ha sido aprobado aún para disminuir el riesgo de cáncer de mama. Los inhibidores específicos de la COX-2 pueden ser utilizados en futuros estudios de quimioprevención; sin embargo, los efectos cardiovasculares de estos agentes están siendo investigados en este momento.
Inhibidores de la aromatasa para la prevención del cáncer de mama
Los inhibidores de la aromatasa de tercera generación se utilizan en el tratamiento del cáncer de mama. Los inhibidores de la aromatasa tienen mayor eficacia y un perfil de efectos colaterales más favorable en comparación con el tamoxifeno. En el estudio Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC), cinco años de anastrozol mejoraron significativamente la supervivencia libre de enfermedad en comparación con cinco años de tamoxifeno.^21-23 En el estudio ATAC, el número de cánceres de mama contralaterales disminuyó de 59 (brazo tamoxifeno) a 35 (brazo anastrozol), con una reducción del 42% (IC 95%, 12% a 62%; p = 0.01). En las pacientes con receptores hormonales positivos, se observó una disminución mayor del 53% (IC 95%, 25% a 71%; p = 0.001).
El estudio International Breast Cancer Intervention (IBIS)-II aleatorizará a 6 000 mujeres posmenopáusicas que presentan riesgo aumentado de cáncer de mama para recibir anastrozol o placebo. El aumento del riesgo es determinado por la historia familiar, la enfermedad mamaria benigna previa con signos de proliferación, el aumento de la densidad mamográfica y la nuliparidad. Este estudio comenzó en febrero de 2003 y aún continúa el alistamiento.²⁴
Se encuentra en marcha un estudio de tres ramas, de prevención con exemestano. Este estudio, patrocinado por el NCIC-Clinical Trials Group compara placebo con exemestano solo o exemestano más celecoxib en 5 100 mujeres posmenopáusicas con riesgo aumentado. El exemestano será administrado por 5 años, y el celecoxib, por tres años.
Los inhibidores de la aromatasa son más efectivos que el tamoxifeno, especialmente para evitar los tumores contralaterales, y tienen menos efectos adversos, por lo que son agentes ideales a ser estudiados en el marco de la prevención.
Lavado ductal
El lavado ductal es un método no invasivo que permite obtener células epiteliales del sistema ductal para el análisis citopatológico y aporta una valoración del riesgo individualizada. En la actualidad, la utilidad clínica del lavado ductal consiste en la detección de células del epitelio mamario atípicas, para mejorar la categorización del riesgo en mujeres que presentan riesgo aumentado de carcinoma de mama.²⁵ La utilidad futura del lavado ductal puede ser como auxiliar de la pesquisa, así como una forma de evaluar marcadores bioquímicos intermedios para agentes quimiopreventivos. La investigación que involucra el abordaje intraductal de la pequisa del cáncer de mama ha sentado las bases para la detección de los cambios preneoplásicos en la mama. En el futuro, esta investigación puede conducir a la verdadera prevención del cáncer de mama, como el enfoque para su tratamiento.²⁶ Se está realizando un estudio prospectivo para evaluar el resultado a largo plazo en mujeres que presentan citología atípica en el líquido de lavado ductal. También se están llevando a cabo estudios que evalúan biomarcadores intermedios en el líquido del lavado ductal, con el objetivo de identificar factores asociados a la iniciación y progresión del cáncer de mama.^27,28
El estudio Serial Evaluation of Ductal Epithelium (SEDE) es un estudio clínico multicéntrico, longitudinal, de mujeres con alto riesgo de cáncer de mama. Las pacientes serán sometidas a un lavado ductal mamario a intervalos de 6 meses, durante un período aproximado de 3 años. Todas las pacientes deben cumplir los criterios de inclusión de alto riesgo, definidos para los propósitos del estudio por un puntaje de Gail de 5 años elevado, un puntaje de Claus de por vida elevado o una mutación conocida del BRCA 1/2. El objetivo de este estudio clínico es definir la relación entre la citología del lavado ductal (LD) y el resultado de la salud mamaria a largo plazo, en mujeres con riesgo epidemiológico de presentar cáncer de mama aumentado, pero sin pruebas de enfermedad maligna de la mama. Este estudio evaluará o establecerá lo siguiente:
- la capacidad del LD de estratificar el riesgo de las mujeres de alto riesgo (MAR),
- el valor de la citología del lavado ductal benigna,
- un banco de muestras de LD, orina y sangre de las MAR. Estas muestras aportarán información que se relacionará con los resultados de la salud mamaria.
Futuros estudios de quimioprevención
Aproximadamente el 20% al 30% de todos los cánceres de mama invasores son RE-negativos. Por desgracia, los SERMS y los inhibidores de la aromatasa no son útiles para disminuir la incidencia de los cánceres de mama receptores de estrógeno-negativos. Se requieren nuevos agentes que disminuyan el riesgo para este subgrupo de mujeres. Los agentes posibles para la prevención de los tumores RE-negativos incluyen los inhibidores de la ciclooxigenasa, las estatinas y los análogos de la vitamina D. Sin embargo, ninguno de ellos tiene eficacia aleatorizada en humanos.²⁹
La identificación de marcadores biológicos o marcadores intermedios que puedan ser relacionados con una disminución de la incidencia de cáncer permitiría la pronta evaluación de agentes quimiopreventivos potencialmente activos. El análisis de biomarcadores intermedios como criterios de valoración sustitutos puede disminuir el costo del tamaño de la muestra de estudios amplios que utilizan criterios de valoración clínicos convencionales.³⁰
Los avances en genómica y proteómica y el mayor conocimiento de los blancos moleculares potenciales para la quimioprevención pueden ayudar a los investigadores a optimizar la identificación de los individuos que son los mejores candidatos y que se beneficiarán con un agente particular, pero que tendrán un bajo riesgo de experimentar efectos adversos.³¹
Los autores no manifiestan “conflictos de interés”.

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