SECOND LINE TREATMENT OF ADVANCED COLORECTAL CANCER WITH IRINOTECAN PLUS PROTRACTED INFUSION OF 5-FLUOROURACIL

Abstract
Single-agent Irinotecan (CPT-11) is now considered as the gold standard in second-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer, after fluoropyrimidine-based chemotherapy failure. Two phase III studies demonstrated a better overall survival compared with 5-fluorouracil or best supportive care. Our trial published in Anti-Cancer Drugs evaluated the combination of irinotecan plus protracted infusion of 5-fluorouracil. The results showed a slightly benefit in favour of the combination in terms of response rate and overall survival compared with CPT-11 alone series. Nevertheless, randomized controlled studies are needed to obtain final conclusions. The addition of molecular targeted therapies may allow us to improve our results in the near future.

Key words
Colorectal cancer, irinotecan, 5-fluorouracil, chemotherapy, second-line treatment

Artículo completo
Introducción
Durante varias décadas, los pacientes con carcinoma colorrectal avanzado tan solo disponían de la posibilidad de recibir quimioterapia con 5-fluorouracilo (5-FU). Un pequeño grupo de pacientes que habían recibido 5-FU en forma de bolo como tratamiento de primera línea podían beneficiarse del mismo fármaco pero en administración en forma intravenosa prolongada. Durante la segunda mitad de la década del ’90, aparecen nuevos fármacos activos como el irinotecán y el oxaliplatino. Dos estudios de fase III, en pacientes que habían recibido previamente 5-FU en bolo, establecieron la indicación de irinotecán como tratamiento de segunda línea.^1,2 Este nuevo fármaco demostró incrementar la supervivencia cuando se comparó con el mejor tratamiento de soporte o con la infusión continua de 5-FU. Entre 1998 y 2001 se llevó a cabo en nuestro Departamento de Oncología un estudio, cuyos resultados fueron publicados en 2003 en Anti-Cancer Drugs,³ para conocer la eficacia de la asociación de irinotecán con una infusión continua prolongada de 5-FU. Veinticinco pacientes con cáncer colorrectal metastásico, previamente tratados con 5-FU en bolo o infusión continua, asociado en ocasiones con ácido folínico u oxaliplatino, recibieron una combinación de irinotecán 300 mg/m² cada 21 días seguido de una infusión continua de 5-FU de 250 mg/m²/día ininterrumpidamente. El 5-FU fue administrado de forma ambulatoria, a través de un catéter central implantado en la vena subclavia y un sistema de infusión (Baxter-Ambulatory Medication Systems of Infusion). Todos los pacientes tenían buen estado general (ECOG 0-2), buena reserva medular, hepática y renal, así como enfermedad cuantificable a través de tomografía computarizada.
Los resultados del estudio demostraron una eficacia en forma de tasa de respuestas objetivas del 28%, con un control de la enfermedad en el 68% de los pacientes. La mediana de supervivencia de los pacientes, en general, fue de 12 meses, estando vivos a 1 año de inicio del tratamiento el 32% de ellos. El tratamiento fue bien tolerado, el 16% de los pacientes presentó diarrea de más de 6 deposiciones/día y el 12%, neutropenia con valores inferiores a los 1 000 neutrófilos/mm³. Otras toxicidades menos relevantes fueron vómitos, alopecia, mucositis y síndrome mano-pie.
Discusión y puesta al día
Al día de hoy, la administración de irinotecán en monoterapia a dosis de 350 mg/m² se considera la pauta de tratamiento estándar de segunda línea para el carcinoma colorrectal metastásico. La tasa de respuestas alcanzada en nuestro estudio está por encima de la publicada en estudios de irinotecán en monoterapia, que se sitúa entre 11% y 23%. No obstante, nuestros resultados se obtuvieron en una población escasa y seleccionada de un solo centro. El estudio del grupo francés GERCOR, publicado por Tournigand y col.⁴ estableció también el uso de la combinación de irinotecán + 5-FU en bolo + 5-FU infusión continua y ácido folínico (esquema FOLFIRI) como un estándar en el tratamiento de segunda línea. En dicho estudio, se compara la administración secuencial de dicha combinación con una combinación similar de 5-FU y ácido folínico asociado a oxaliplatino (esquema FOLFOX). Con la administración secuencial, independientemente de su orden, se obtuvo una mediana de supervivencia de 21 meses. No obstante, hasta la fecha, no se llevaron a cabo ensayos de distribución aleatoria que comparen una combinación de irinotecán + 5-FU infusión continua +/- ácido folínico y el tratamiento con irinotecán en monoterapia. Es importante remarcar que durante los años en que se llevó a cabo nuestro estudio el tratamiento estándar de primera línea consistía en la administración de 5-FU en bolo +/- ácido folínico o en infusión continua. Esta realidad ha cambiado en los últimos años. Las combinaciones de quimioterapia tipo FOLFOX⁵ o tipo FOLFIRI^6,7 demostraron incrementar la supervivencia de los pacientes cuando se administran como primera maniobra terapéutica. Además, se debe tener en cuenta que los tratamientos de primera línea pueden condicionar notablemente los resultados de los tratamientos de segunda línea. Por ejemplo, en el estudio mencionado de Tournigand y col., la tasa de respuesta en segunda línea para los pacientes que habían recibido un primer tratamiento que incluía oxaliplatino además del 5-FU y ácido folínico, fue de tan solo el 4%. Desconocemos, por tanto, cuáles serían los resultados de actividad de un esquema como el nuestro en la realidad actual, ya que tan solo un 20% habían recibido una combinación de primera línea que podríamos considerar hoy como estándar.
El mejor conocimiento de los procesos biológicos implicados en el desarrollo y progresión del cáncer está dando origen a una serie de nuevos fármacos que se hallan en fase experimental (avanzada en algunos casos). Inhibidores de la angiogénesis como el bevacizumab demostraron incrementar la supervivencia cuando se asocian a combinaciones de irinotecán + 5-FU + ácido folínico⁸ y se hallan registrados ya en los EE.UU. y autorizados en la Unión Europea para el tratamiento de primera línea. También se están llevando a cabo estudios en segunda línea. Otro fármaco, el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (cetuximab), demostró que asociado a irinotecán es capaz de revertir la resistencia al irinotecán en el momento en que ésta se produce.⁹ Está comercializado con dicha indicación y se están realizando estudios para establecer su valor en una etapa más temprana del tratamiento (primera y segunda línea).
Es muy posible que en los años venideros asistamos a nuevos cambios en los tratamientos de primera y de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico. No obstante, aunque los resultados de estudios fase II como el nuestro sean alentadores, es preciso reafirmar su valor en ensayos fase III de distribución aleatoria. Dichos estudios conllevan habitualmente la necesidad de inclusión de un número elevado de pacientes, por lo que es muy importante el trabajo en grupos cooperativos tanto a nivel nacional como internacional.
El autor no manifiesta “conflictos de interés”.

Bibliografía del artículo

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2. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E, et al. Randomized trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352(31):1407-1412.
3. Sastre J, Alfonso R, Macías JA et al. 5-Fluorouracil as a protracted continuous infusion plus irinotecan (CPT-11) in patients with advanced colorectal cancer treated with fluoropyrimidine-based regimens as first line. Anti-Cancer Drugs 2003; 14:543-547.
4. Tournigand C, André T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: A randomized GERCOR Study. J Clin Oncol 2004, 22:229-237.
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