THE ROLE OF NITRIC OXIDE DONORS IN PREVENTION OF RESTENOSIS AFTER PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION

Abstract
The occurrence of restenosis is the main limitation of percutanoues coronary interventions limiting the long-term success. The restenotic process is a multifactorial mechanism including vascular tone, hemostasis, lipid metabolism, cells, cell growth, cell migration, inflammatory reactions and interactions with platelets. Nitric oxide donors influence these mechanisms and have clearly shown antirestenotic properties in several animal experiments. In clinical studies, the oral administration of NO-releasing compounds such as molsidomine not inducing the tolerance phenomenon did not reduce the restenosis rate after coronary angioplasty. The lack of efficacy was based on the systemic achievable plasma concentrations of NO, which were clearly below the levels being effective in animal tests. Recent developments, such as new drugs releasing NO in higher concentrations, local NO delivery by coated coronary stents or the combination with proven effective restenotic substances like paclitaxel seem to be very promising.

Key words
Molsidomine, nitric oxide, restenosis, coronary angioplasty, stent

Artículo completo
Desde que fue introducida en 1977 por Andreas Grüntzig, la angioplastia coronaria se convirtió en el patrón oro en el tratamiento de la cardiopatía isquémica. En una primera serie de pacientes, Grüntzig y col. ya mostraron una frecuencia de reestenosis del 50% durante el seguimiento.¹ Con la utilización de los stents coronarios, la limitación de la angioplastia respecto de la retracción elástica y de las disecciones limitantes del flujo resultó minimizada. Aunque en el seguimiento el diámetro luminar mínimo luego del implante del stent coronario fue significativamente mayor en comparación con la simple angioplastia con balón,² el efecto sobre la frecuencia de reestenosis fue limitado, dado que la cantidad de formación neointimal dentro del stent está incrementada.³
El proceso de reestenosis
La reestenosis, la principal limitación de la angioplastia coronaria en la era de los stents, es definida como una estenosis mayor del 50% en la angiografía coronaria a los 6-9 meses del seguimiento. En el proceso de la reestenosis están involucrados varios mecanismos diferentes como el tono vascular, hemostasia, el metabolismo lipídico de las células endoteliales, el crecimiento celular, la migración celular, reacciones inflamatorias e interacciones con las plaquetas.^4-6 La utilización de stents, la braquiterapia intracoronaria y, más recientemente, el implante de stents liberadores de drogas (SLD) reducen la frecuencia binaria de reestenosis angiográfica pero no son capaces de suprimirla completamente.^7-10 Por otra parte, hay muchas lesiones que no son adecuadas para esta técnica, como las estenosis en los vasos pequeños, las lesiones distales en coronarias muy tortuosas o en pacientes con contraindicaciones para el tratamiento combinado antiplaquetario (ácido acetilsalicílico y tienopiridinas). Aun más, la utilización de stents liberadores de drogas en lesiones dilatadas con stents de 2.25 mm produjo una frecuencia de reestenosis del 31.2% dentro del segmento tratado, en el estudio aleatorizado TAXUS-V,¹¹ la cual fue significativamente menor comparada con el 49.4% en el grupo tratado con stent metálico. Debido a que el proceso de reestenosis es un fenómeno relacionado con el tiempo, que predominantemente ocurre en los primeros 3 a 6 meses luego de la angioplastia,¹² el tratamiento farmacológico durante ese período para inhibir el mecanismo de reestenosis es un concepto interesante.
Efecto de los dadores de óxido nítrico
Ya han sido estudiadas muchas sustancias, como los antagonistas cálcicos, esteroides y otros.^13-18 Incluso la opción promisoria de la inhibición plaquetaria mediante los antagonistas del receptor de la glucoproteína IIb/IIIa administrados por vía oral fracasaron en la reducción de la necesidad de revascularización de urgencia e incluso fueron asociados con un incremento en la mortalidad, como se demostró en el estudio OPUS-TIMI 16.¹⁹ Aunque la administración perioperatoria de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa intravenosa mostró minimizar la aparición de eventos cardíacos adversos mayores no produjo una reducción de la frecuencia de reestenosis.^20,21
Los fármacos influyen el proceso de reestenosis en varios niveles, no sólo por su acción sobre la agregación plaquetaria. Los dadores de óxido nítrico (ON), por ejemplo, parecen actuar en el mecanismo íntimo de la reestenosis.
Los dadores de ON representan un grupo de sustancias con un gran potencial terapéutico en la aterosclerosis desde que el ON fue identificado como un factor relajante derivado del endotelio (FRDE). Los nitratos orgánicos, como la nitroglicerina, han sido utilizados como agentes vasodilatadores y terapéuticos por más de un siglo.²² Los nitratos orgánicos liberadores de ON producen una reducción de la precarga y la poscarga cardíaca, de la presión arterial pulmonar y del consumo miocárdico de oxígeno.^23-24 Hay una variedad de sustancias farmacéuticas que incrementan la disponibilidad de ON endógeno, como las estatinas, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y la L-arginina, o dadores directos de ON como las sidnoniminas. La molsidomina es la representante de las sidnoniminas más estudiada, utilizada frecuentemente en varios países de Europa en el tratamiento de la angina de pecho. La molsidomina es una prodroga que es convertida en el hígado en su metabolito activo SIN-1, también llamado linsidomina (figura 1). El metabolito inactivo SIN-1C es eliminado por vía renal luego de la liberación del radical libre ON*. El ON en sí mismo lleva a una activación de la guanilato ciclasa soluble y a un aumento del monofosfato de guanosina cíclico (CMPc), el que actúa como segundo mensajero mediando efectos farmacológicos como la vasodilatación (figura 2). Además de la vasodilatación generalmente conocida la molsidomina induce un efecto antiproliferativo mediante la inhibición de la proliferación de las células musculares lisas vasculares y la síntesis de ADN en las células musculares lisas, lo que reduce la matriz extracelular.^25-27 Adicionalmente, la molsidomina mejora la función endotelial,²⁸ aumenta la actividad fibrinolítica,^29,30 disminuye los niveles plasmáticos de las lipoproteínas de baja densidad e inhibe la adhesión leucocitaria,³¹ como también la agregación y la adhesión plaquetaria mediante una depresión dependiente de la dosis de la activación de los receptores de la glucoproteína IIb/IIIa.^32,33 A diferencia de los nitratos orgánicos la activación de la guanilato ciclasa soluble por molsidomina es independiente de la presencia de tioles (figura 2). De este modo no produce tolerancia ni tolerancia cruzada a otros nitratos orgánicos,³⁴ lo que posibilita que las concentraciones plasmáticas de ON se mantengan constantes durante todo el día.³⁵

Figura 1. Metabolismo de la molsidomina (para detalles véase el texto).

Figura 2. Mecanismos de los nitratos dentro de la pared vascular (para detalles véase el texto).

Estudios clínicos con el dador directo de oxido nítrico molsidomina
Uno de los pocos estudios que investigaron el efecto del ON o de los dadores de ON sobre la reducción de la hiperplasia intimal es el estudio ACCORD (Angioplastie Coronaire Coevasal Diltiazam), en el cual 700 pacientes que se realizaron angioplastia coronaria percutánea electiva (PTCA) fueron aleatorizados a recibir molsidomina en bajas dosis (4 mg tres veces por día) o diltiazem (60 mg tres veces por día) con respecto a la frecuencia de reestenosis luego de 6 meses. En este estudio, se notó una tendencia no significativa hacia una menor frecuencia de reestenosis en el grupo con el dador de ON (38%) comparada con el grupo de bloqueantes de los canales de calcio (47%).³⁶ Pero se demostró que la inhibición de la proliferación de las células musculares lisas y de la agregación plaquetaria por molsidomina es un efecto dependiente de la dosis.^26,33 De esta manera, impulsados por los resultados del estudio ACCORD, realizamos un estudio aleatorizado, controlado con placebo, a doble ciego, para investigar la influencia de las altas dosis de molsidomina (8 mg tres veces por día) administradas durante 6 meses sobre la frecuencia de reestenosis angiográfica luego de la angioplastia coronaria, el cual fue publicado recientemente.³⁷ Incluimos 166 pacientes con angina estable y signos positivos de isquemia miocárdica en la prueba de estrés, de 25 a 75 años y con PTCA programada debido a estenosis significativa de una arteria coronaria nativa. En cada grupo, molsidomina 8 mg tres veces por día (tabletas de liberación controlada) o placebo, fueron asignados en forma aleatoria 83 pacientes, luego de haber dado su consentimiento informado por escrito. Todos los pacientes recibieron tratamiento antiplaquetario con 100 mg de ácido acetilsalicílico por día en forma crónica y adicionalmente 250 mg tres veces por día de ticlopidina o 75 mg/día de clopidogrel durante cuatro semanas en caso de stent electivo. Los datos del análisis no revelaron diferencias entre ambos grupos respecto de las características basales, procedimientos y datos angiográficos o frecuencia de implante del stent con 27.8% en el grupo molsidomina y 24.8% en el grupo placebo. Con respecto a nuestro criterio principal de valoración, la frecuencia de reestenosis angiográfica luego de 6 meses de seguimiento no fue estadísticamente diferente entre ambos grupos de tratamiento. La frecuencia de reestenosis binaria en el grupo con el dador de óxido nítrico fue 25.6% y en el grupo placebo, 29.9% (p = 0.51). La frecuencia de revascularización tampoco fue significativamente diferente con 26.8% y 33.7%, respectivamente (p = 0.33). El análisis de subgrupos y el análisis múltiple de varianza no pudo mostrar ningún efecto significativo de la molsidomina sobre la reestenosis, independientemente del implante del stent. El criterio secundario de valoración, la aparición de eventos adversos cardíacos mayores, como muerte, infarto de miocardio y necesidad de revascularización ulterior de la arteria dilatada, tampoco difirió entre los grupos molsidomina y placebo. Pero pudimos demostrar que los pacientes tratados con dadores de ON tuvieron significativamente una mayor mejoría en su estado anginoso en comparación con los pacientes del grupo placebo (p < 0.026). En el momento de la aleatorización, el 29% de los pacientes que recibieron molsidomina y el 18% de los pacientes que recibieron placebo tenían angina clase III, de acuerdo con la Canadian Cardiovascular Society (CCS). Durante el seguimiento, el 6% de los pacientes en el grupo molsidomina y el 9% de los pacientes en el grupo placebo estaban en clase III o IV de la CCS.
A pesar de los múltiples efectos de los dadores de ON sobre el proceso de reestenosis y la anteriormente mencionada tendencia positiva sobre la frecuencia de reestenosis, en el estudio ACCORD se halló que el tratamiento con altas dosis de molsidomina de 8 mg tres veces por día durante 6 meses luego de la angioplastia coronaria no tuvo efectos sobre la frecuencia de reestenosis angiográfica. Sin embargo, el tratamiento con altas dosis de molsidomina produjo una reducción de los síntomas clínicos (angina de pecho). Dado que los efectos positivos de los dadores de ON sobre los mecanismos de reestenosis son dependientes de la dosis, analizamos si los niveles plasmáticos de ON alcanzables con altas dosis de molsidomina administradas por vía oral fueron todavía demasiado bajos como para producir una disminución en la frecuencia de reestenosis. Los bajos niveles plasmáticos de SIN-1 han sido presentados como inhibidores de la agregación y la adhesión plaquetarias.^32,38 Pero la inhibición de la función plaquetaria no es suficiente para atenuar el proceso general de reestenosis,^20,21 el cual es fundamentalmente debido a la proliferación de la células musculares lisas y a las reacciones inflamatorias. Esos mecanismos son inhibidos solamente por altas concentraciones de SIN-1.^25,26,38 Esas concentraciones plasmáticas de ON con efecto antiproliferativo in vitro no pueden ser obtenidas mediante la administración oral de molsidomina.
Nuevos avances y perspectivas del óxido nítrico
Recientemente, la utilización de los SLD demostró que reduce la frecuencia de reestenosis en el tratamiento de lesiones de novo. Varios estudios aleatorizados de gran extensión están disponibles para dos clases diferentes de SLD. Por un lado se encuentra el stent liberador de sirolimus Cypher (Cordis Jonson & Jonson, Miami, Florida, USA), el cual se estudió en un total de 1 748 pacientes incluidos en los estudios RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS y C-SIRIUS. Con la utilización del stent Cypher la frecuencia promedio de reestenosis, 6.9% en comparación con 36.9% en el grupo control tratados con stents metálicos no recubiertos. Por otro lado, el stent liberador de paclitaxel TAXUS (Boston Scientific, MA, USA) se estudió en 3 052 pacientes incluidos en los estudios TAXUS-I, TAXUS-II, TAXUS-IV y TAXUS-V. Se registró una frecuencia de reestenosis del 11.7% en el grupo TAXUS en comparación con un 28.3% de frecuencia de reestenosis en el grupo control con stents metálicos no recubiertos. Con respecto a la utilización de los SLD todavía existen algunos problemas potenciales no resueltos. El polímero necesario para la aplicación de la droga en esos stents queda sobre la superficie del stent dentro del vaso, sin información acerca de las consecuencias a largo plazo. Más aun, se vio la oclusión trombótica tardía del stent con la utilización del stent Cypher o Taxus luego de la suspensión del tratamiento antitrombótico por el tratamiento quirúrgico.³⁹ Aunque no hay aumento en la incidencia de trombosis del stent e infarto de miocardio asociado con el uso de stents liberadores de drogas comparado con la utilización de los stents metálicos no recubiertos, el tratamiento antitrombótico combinado con ácido acetilsalicílico y clopidogrel debería ser administrado por lo menos por 6 meses (mejor 12 meses) de acuerdo con las guías de la European Society of Cardiology,⁴⁰ recientemente publicadas. Este tratamiento obligatorio antitrombótico combinado a largo plazo puede generar un dilema terapéutico en caso de tratamiento quirúrgico de urgencia o producción de úlcera gastroduodenal. Es importante mencionar que el ON recientemente fue reconocido como un mediador fundamental de los mecanismos de defensa gástricos.^41,42 Se informó que la administración oral, parenteral o aun transdérmica de drogas liberadoras de ON previenen el daño gástrico y aceleran la curación de úlceras en ratas.^43,44 Recientemente, Lanas y col.,⁴⁵ con un estudio de casos y controles, demostraron que la administración de nitrovasodilatadores se asoció con un riesgo disminuido de sangrado gastrointestinal. Esta asociación fue evidente en pacientes que tomaban antiinflamatorios no esteroides, incluidas bajas dosis de aspirina.
Por lo tanto, el uso alternativo o adicional de dadores de ON todavía es una opción valiosa en la lucha contra la aterosclerosis y la reestenosis. Esto es esbozado por numerosos descubrimientos recientes que brindan nuevas posibilidades para la utilización de los beneficios potenciales del ON o de los dadores de ON en la prevención de la reestenosis. Por ejemplo, la introducción de una nueva sustancia farmacéutica como el nuevo oxatriazol GEA 3162, que también es un derivado liberador de ON. El oxatriazol GEA 3162 reduce la síntesis de ADN y la proliferación de las células musculares lisas aun en concentraciones 10 veces más bajas que las del SIN-1 liberado por la molsidomina.²⁶ Vilahur y col. investigaron al nuevo dador de ON LA816 y lo compararon con el ácido acetilsalicílico y el clopidogrel en un modelo animal.⁴⁶ Pudieron demostrar que las propiedades antitrombóticas del LA816 fueron comparables al tratamiento combinado con aspirina y clopidogrel. Esto podría abrir nuevas posibilidades en el tratamiento de pacientes con riesgo de úlcera gastroduodenal o complicaciones hemorrágicas durante el tratamiento antiplaquetario combinado con ácido acetilsalicílico y clopidogrel. Dado que el principal efecto inhibidor del ON sobre los mecanismos de la reestenosis fue demostrado en varios estudios con animales, una idea es aumentar la cantidad de ON en el lugar donde se encuentra la lesión mediante la administración local. Do y col. estudiaron el efecto de microesferas biodegradables que contienen ON cargado en stents acanalados comparados con stents recubiertos con un polímero biodegradable en conejos.⁴⁷ Las microesferas que contienen ON liberaron el ON con un bolo inicial en la primera semana seguida por una liberación sostenida durante las 3 semanas restantes. La relación íntima-media disminuyó significativamente en los días 7 y 28 luego del implante del stent y la proliferación celular de núcleos antígeno positivo disminuyó significativamente en el grupo tratado con ON comparado con el grupo control. Hou y col. analizaron el efecto de un stent autoexpandible revestido con politetrafluoroetileno (ePTFE) cubierto con nitroprusiato de sodio que libera ON.⁴⁸ En el modelo de lesión por sobreestiramiento de la arteria carótida de cerdo encontraron una reducción significativa en el espesor intimal medio y en el área neointimal media con la utilización de los stents liberadores de ON comparados con un control no revestido. Otra posibilidad interesante es la combinación de un dador de ON con paclitaxel. El paclitaxel es una sustancia citotóxica –que demostró tener un efecto significativo sobre la frecuencia de reestenosis– la cual es liberada por el stent TAXUS recubierto con polímero en varios estudios aleatorizados. Debido a los efectos biológicos complementarios entre paclitaxel y ON, el perfil antirreestenótico del paclitaxel puede ser mejorado al combinarlo con ON. En un primer estudio, Lin y col. estudiaron el efecto de tal combinación en la arteria ilíaca del conejo. El stent liberador de ON y el paclitaxel evidenciaron una reducción significativa en el porcentaje de la estenosis (34% de reducción relativa) comparada al stent liberador de paclitaxel, lo cual respalda la hipótesis de un aumento potencial en las propiedades antirreestenóticas de la combinación del ON y el paclitaxel.
Conclusión
Los dadores de óxido nítrico demostraron claramente propiedades antirreestenóticas en varios experimentos animales. En estudios clínicos, la administración oral de compuestos liberadores de ON –como la molsidomina– que no inducen el fenómeno de tolerancia no redujo la frecuencia de reestenosis luego de la angioplastia coronaria. La falta de eficacia estuvo basada en las concentraciones plasmáticas alcanzables de ON, las cuales estuvieron claramente por debajo de los niveles que fueron efectivos en las pruebas con animales. Preparaciones recientes, como nuevas drogas liberadoras de ON en mayores concentraciones, administración local de ON mediante stents coronarios recubiertos o la combinación con otras sustancias antirreestenóticas como paclitaxel parecen ser muy promisorias.
Los autores no manifiestan “conflictos de interés”.

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