BACTERIAL AND FUNGAL INFECTIONS IN PATIENTS WITH CANCER TREATED WITH CHEMOTHERAPY

Abstract
Chemotherapy-treated patients with cancer, particularly if neutropenic, are susceptible to a wide variety of bacterial and fungal infections, which cause significant morbidity and mortality. Present evidence indicates that prophylactic use of antibiotics should be avoided, as it is associated with risk of emergence of resistant bacteria and does not reduce mortality. In contrast, chemoprophylaxis has a role for fungal infections. Because infections in a neutropenic host can be rapidly fatal if not treated, the empiric administration of broad-spectrum intravenous antibiotics is generally indicated for these patients, but it is of paramount importance to consider the local frequencies, susceptibility and resistance patterns of various pathogens. Once therapy has been initiated, it is not indicated to change antibiotics during the initial 5 days unless the patient’s clinical conditions deteriorate considerably. The treatment of invasive fungal infections is particularly troublesome and unfortunately unsuccessful in numerous cases. Further studies are needed to shed light on numerous unclear issues.

Key words
Chemotherapy, bacterial infections, fungal infections, neutropenia, cancer

Artículo completo
Introducción
La quimioterapia citotóxica ejerce efectos potentes tanto sobre la inmunidad celular como sobre la humoral y daña los mecanismos de defensa del huésped, lo que provoca que los pacientes con cáncer sean más susceptibles a casi cualquier tipo de infección. Los regímenes citotóxicos empleados para el tratamiento de linfomas y de tumores sólidos de mama, pulmón, de células germinales o el cáncer del aparato genitourinario se emplean con mayor frecuencia en forma cíclica y durante semanas a meses.¹ El tipo de terapia citotóxica y el número de dosis administradas influyen en el riesgo de infecciones, el cual es particularmente elevado cuando el paciente se vuelve neutropénico.^2,3
En 2003, revisamos el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de infecciones micóticas y bacterianas,⁴ por lejos las infecciones más frecuentemente halladas en los pacientes con cáncer. Aquí reevaluamos el tema e incluimos los adelantos más recientes.
La aparición de fiebre con neutropenia es la primera manifestación de una infección bacteriana con riesgo potencial de poner en peligro la vida del paciente. La internación rápida de aquellos casos que presentan estas características y el inicio de terapéutica empírica intravenosa son las intervenciones estándar, aunque en más del 50% de los casos no se detecta una fuente infecciosa.⁵
El recuento de neutrófilos por debajo de 0.5 x 10⁹/l durante más de 10 días es, en la actualidad, considerado como un umbral general para la presencia de infecciones más frecuentes y graves, pero la definición de los criterios para la fiebre relacionada con la infección es de fundamental importancia para evitar el empleo inapropiado de agentes antimicrobianos.
Numerosos estudios sugirieron que los pacientes con cáncer que presentan fiebre y neutropenia pueden dividirse en grupos de bajo y de alto riesgo.^6-9 Se propuso una clasificación posterior basada en la enfermedad de base.¹⁰ Los pacientes con leucemia y con linfomas en estadios III o IV deberían considerarse con riesgo más elevado que aquellos que presentan tumores sólidos y linfomas en estadio I o II.
Etiología
Entre la década de 1960 y principios de la de 1980 los bacilos aeróbicos gramnegativos (Escherichia coli, Klebsiella spp. y Pseudomonas aeruginosa) fueron los agentes causantes predominantes de las infecciones bacterianas, y Pseudomonas aeruginosa fue el aislamiento principal en todos los centros.¹¹ A mediados de la década de 1980 se pudo apreciar un incremento sostenido de infecciones por bacterias grampositivas, lo que provocó que entre el 60% y el 70% de las bacteriemias provocadas por un solo microorganismo fueran causadas por cocos grampositivos (principalmente estafilococos coagulasa negativos, Streptococcus viridans y Staphylococcus aureus).¹² Sin embargo, en los últimos años, las bacteriemias por gérmenes gramnegativos están nuevamente en aumento.^13,14 El aislamiento actual de bacterias grampositivas incluye Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa negativos, Enterococcus spp. y Streptococcus viridans. Entre los enterococos, E. faecium sobrepasó a E. faecalis como el organismo principal, y las bacterias resistentes a la vancomicina se han visto involucradas en brotes o epidemias,^15,16 con una tasa de mortalidad superior al 70%.
La incidencia de infecciones micóticas invasivas se incrementó de manera considerable en los últimos 30 años,^17,18 y hasta el 50% de los pacientes con neoplasias hematológicas tienen signos o indicios de dichas infecciones durante la realización de la autopsia.^19,20
Aunque la mayoría de las infecciones por levaduras se deben a Candida albicans, el aislamiento de otras especies como Candida tropicalis, Candida glabrata y Candida parapsilosis se halla en aumento. Candida krusei es un patógeno importante, casi con exclusividad en aquellos centros en donde el fluconazol se utilizó de forma amplia como agente profiláctico.²¹
La aspergilosis es por lo general provocada por Aspergillus fumigatus o A. flavus y se adquiere, de manera invariable, a través del aparato respiratorio; las infecciones pueden provenir de la colonización de los equipos de aire acondicionado o los sitios en construcción²² o pueden originarse de los conidios que colonizan el tracto respiratorio, en especial en pacientes fumadores o con compromiso de las vías aéreas.²³ La manifestación clínica más frecuente de la aspergilosis es la neumonía.
Los hongos emergentes que en raras oportunidades son responsables de infecciones sistémicas incluyen las especies de los géneros Fusarium, Cryptococcus, Trichosporon, Rhizopus y Rhizomucor. Debe destacarse que, recientemente, se informó un incremento en la incidencia de zygomicosis (infecciones por Rhizopus y Rhizomucor) en pacientes con leucemia que reciben profilaxis con voriconazol para las infecciones micóticas.²⁴
Diagnóstico
Es fundamental no comenzar el tratamiento antibiótico sin haber realizado hemocultivos, al menos uno de los cuales debe obtenerse a partir de una venopuntura percutánea. No resulta de utilidad obtener más de dos hemocultivos de 15 ml, pero en los adultos se debe cultivar un volumen total de sangre adecuado (al menos 20 ml) para aumentar al máximo las posibilidades de detectar una infección en el torrente sanguíneo. Es probable que los hemocultivos obtenidos a través de accesos venosos centrales estén contaminados (en especial con estafilococos coagulasa negativos), lo que provoca que la terapia antibiótica sea innecesaria o inadecuada.^25,26 La remoción del dispositivo intravenoso y el cultivo de la punta del catéter fueron considerados durante mucho tiempo como el método de referencia para el diagnóstico de las infecciones de la sangre relacionadas con los catéteres; sin embargo, dicha remoción es un problema importante en pacientes con dispositivos intravenosos de larga permanencia. Más aun, un estudio prospectivo demostró que la mayoría de los episodios de sepsis en pacientes con estos dispositivos no son atribuibles al dispositivo en sí mismo.²⁷ Tres métodos pueden ayudar a la detección de las infecciones de la sangre debidas a estos dispositivos permanentes sin retirarlos: a) las muestras de sangre obtenidas a través del catéter en las que se observa desarrollo de organismos a una concentración de 5 a 10 veces mayor al mismo agente en comparación con una muestra de sangre obtenida simultáneamente de una vena periférica;²⁸ b) un único cultivo cuantitativo de una muestra obtenida a partir de un catéter en el que se aíslan más de 100 unidades formadoras de colonias por ml;²⁹ c) el empleo de una tinción con naranja de acridina de los leucocitos combinada con la tinción por el método de Gram de una muestra de sangre lisada y centrifugada proveniente del catéter.³⁰
El diagnóstico de infecciones micóticas es muy dificultoso debido a la falta de especificidad de los síntomas, la dificultad para el aislamiento de los hongos de las muestras, el frecuente requerimiento de procedimientos invasivos y los problemas en la diferenciación entre la colonización y los agentes causantes cuando los hongos se aíslan de una muestra clínica.³¹ Los hemocultivos con frecuencia fracasan para detectar las infecciones candidiásicas diseminadas,³² aunque el sistema por lisis y centrifugación y el BacTec Alert parecen detectar la candidemia de forma más temprana y con mayor frecuencia que los sistemas convencionales.³³ Se desarrollaron diversos métodos de detección antigénica por ELISA y parecen promisorios para el diagnóstico de infecciones micóticas sistémicas provocadas por Cryptococcus neoformans y Aspergillus spp. Sin embargo, no resulta claro si la antigenemia puede detectarse antes de la sospecha clínica de aspergilosis invasiva, ya que los resultados de los estudios de un grupo apoyan esta posibilidad,^34,35 mientras que otro trabajo fracasó en confirmar la probabilidad de resultados positivos en las pruebas antes de que aparezcan signos clínicos o radiológicos sugestivos de aspergilosis invasiva.³⁶ Otras herramientas diagnósticas desarrolladas recientemente incluyen métodos bioquímicos y métodos por biología molecular, como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).^37,38 Estos últimos métodos son todavía propensos a los errores y no son apropiados para el uso rutinario y generalizado.
Profilaxis
Debido a que la resistencia a los antibióticos permaneció estable en aquellos centros que no emplearon profilaxis con dichos agentes,³⁹ y a que su uso con fines profilácticos no reduce la mortalidad, su aplicación rutinaria debe evitarse.
Todos los pacientes neutropénicos necesitan asistencia meticulosa de los métodos de barrera para reducir el riesgo de infecciones micóticas. Las medidas específicas que pueden proteger contra patógenos micóticos individuales incluyen las prácticas estrictas de higiene como el lavado de manos por parte de las visitas y del personal de salud,⁴⁰ evitar la realización de trabajos de construcción cerca de las salas donde los pacientes se hallan internados, la filtración eficiente del aire, la presión del aire más elevada en las habitaciones que en los pasillos, el buen sellado de las habitaciones y, para los pacientes ambulatorios, evitar el contacto con plantas, flores, vegetales crudos, pimienta, utilización de aspiradoras en el hogar, y lugares contaminados con desechos de animales. La adhesión a estos procedimientos simples es el primer paso crítico hacia la profilaxis efectiva.
Aparte de estas medidas estándar de control de las infecciones, el tratamiento antifúngico empírico para los pacientes con cáncer y neutropenia prolongada y profunda (recuento absoluto de neutrófilos menor de 0.5 x 10⁹/l por más de 10 días) con fiebre persistente o recurrente a pesar del tratamiento con agentes antibacterianos de amplio espectro se convirtió en una forma estándar de terapéutica que se aplica tan pronto como sea posible, y para evitar una infección micótica invasiva secundaria asociada con la neutropenia prolongada o con un episodio posterior de neutropenia.⁴¹ La anfotericina B es considerada el tratamiento efectivo contra la cual otros compuestos deben ser probados en este contexto.^42,43 Diversos ensayos posteriores y controvertidos compararon otras drogas con anfotericina B. Estos estudios demostraron menor toxicidad relacionada con la infusión y menor cantidad de infecciones micóticas invasivas nuevas en el grupo tratado con anfotericina B liposomal (1-3 mg/kg/día),^44,45 y una eficacia equivalente para el itraconazol empleado por vía intravenosa durante 6 a 14 días, seguido por la formulación por vía oral)⁴⁶ y por el fluconazol intravenoso en dosis de 400 mg diarios.⁴⁷ Sin embargo, es probable que los efectos tóxicos sean la clave para la diferencia en la eficacia entre la anfotericina B convencional y la liposomal; el fluconazol no es activo frente a infecciones por mohos (es decir, Aspergillus) y, en consecuencia, su uso podría ser inapropiado en pacientes de alto riesgo.
Los autores de un ensayo reciente, de granes tamaño (más de 800 pacientes), de diseño abierto y aleatorizado, estratificado por el riesgo de infección micótica, concluyeron que el triazol de segunda generación voriconazol tuvo tasas de éxito comparables (sobre la base de los criterios de valoración compuestos) a las de la anfotericina B liposomal para la terapéutica antimicótica empírica con una menor documentación de infecciones fúngicas nuevas y menor nefrotoxicidad, aunque se lo vinculó con episodios más frecuentes de trastornos visuales transitorios y de alucinaciones.⁴⁸
Se puede realizar profilaxis efectiva de las infecciones provocadas por Candida spp. con el empleo de fluconazol (400 mg una vez al día⁴⁹ o con 200 mg en el mismo intervalo)⁵⁰ o con ciclodextrina de itraconazol (2.5 mg/kg dos veces diarias por vía oral).⁵¹ Un problema potencial de la profilaxis con antimicóticos triazólicos puede ser la selección de cepas de Candida resistentes a los azoles, ya que en una encuesta europea de considerable magnitud la profilaxis antifúngica con fluconazol en pacientes con neoplasias hematológicas se asoció de manera significativa con infecciones por especies de Candida no albicans, y en un estudio más reciente realizado en Houston se obtuvieron las mismas conclusiones.⁵³ En un trabajo en Seattle realizado sobre un gran número de pacientes que recibieron profilaxis con fluconazol luego del trasplante de médula ósea se observó, sin embargo, baja incidencia de candidemia nueva y baja mortalidad atribuible a dicha infección a pesar de la colonización frecuente con especies de Candida resistentes a fluconazol.⁵⁴ Si estos resultados pudiesen trasladarse también a los pacientes con cáncer, el problema de la resistencia a los azoles sería menos preocupante.
Para finalizar, es importante considerar las equinocandinas, activas contra la pared celular y rápidamente fungicidas contra la mayoría de las especies de Candida y fungistática contra muchas especies de Aspergillus⁵⁵ (desafortunadamente, su actividad contra Fusarium es limitada y son prácticamente inactivas contra Cryptococcus neoformans). La caspofungina es la única equinocandina actualmente disponible para su comercialización y aprobada para el tratamiento de la aspergilosis refractaria y para los pacientes con intolerancia a las formulaciones de anfotericina B; se administra por vía parenteral una vez al día y parece tener toxicidad hepática limitada y menor toxicidad relacionada con su infusión. En un ensayo reciente, a doble ciego y aleatorizado, sobre la terapéutica antimicótica empírica para los pacientes con neutropenia febril persistente, la caspofungina fue tan efectiva como la anfotericina B liposomal.⁵⁶
Tratamiento
Los aminoglucósidos y las penicilinas antiseudomónicas fueron la terapéutica estándar para la neutropenia febril hace 30 años. En la década siguiente, se probaron y utilizaron numerosos aminoglucósidos (gentamicina, amikacina, tobramicina, metilmicina), penicilinas antiseudomónicas (ticarcilina, piperacilina, mezocilina) y, con posterioridad, las combinaciones de betalactámicos con inhibidores de las betalactamasas (ticarcilina-ácido clavulánico, piperacilina-tazobactam). La principal desventaja de las terapias combinadas mencionadas más arriba fue la ototoxicidad y la nefrotoxicidad relacionadas con los aminoglucósidos, lo que hace que la observación cuidadosa del ajuste de la dosis y el análisis de sus niveles séricos sea obligatorio. En la década de 1980 y a principios de la de 1990 se dispuso de las cefalosporinas de tercera generación (ceftazidima, cefepima) y de los carbapenémicos (imipenem, meropenem), todos con potente actividad contra las bacterias aeróbicas gramnegativas (con inclusión de Pseudomonas aeruginosa, y con al menos alguna actividad contra muchas cepas de cocos grampositivos). La monoterapia con ceftazidima, ceftriaxona, cefepima o con un carbapenémico fue considerada adecuada, y todavía lo es.⁵⁷ Ya que la respuesta es mejor en los pacientes con infecciones documentadas por bacilos gramnegativos cuando se utiliza un aminoglucósido en combinación con ceftazidima,^58-60 el concepto de una terapéutica con una “carga inicial” se ha establecido con el empleo de un aminoglucósido durante las primeras 72 horas de tratamiento, el cual se puede discontinuar si los cultivos iniciales son negativos para bacilos gramnegativos aerobios. Debería destacarse que, en contraste, la adición de un aminoglucósido no parece mejorar los resultados en presencia de una infección documentada por estos gérmenes cuando el antibiótico empleado es imipenem.⁵⁹ En conjunto, cefepima, imipenem-cilastatina y meropenem son superiores a la ceftazidima, debido a su excelente actividad frente a estreptoccoos viridans y neumococos; se halló que piperacilina-tazobactam es efectiva como monoterapia, en estudios europeos,^61,62 pero su empleo fue menos estudiado. La ciprofloxacina nuevamente ha sido propuesta como una agente potencial para la monoterapia,⁶³ pero los datos hallados hasta el momento no apoyan su uso de manera contundente.
Algunos trabajos sembraron dudas acerca de los regímenes antibióticos empleados en la actualidad, debido al incremento en la resistencia de los estreptococos viridans a la penicilina y a algunas cefalosporinas de segunda y de tercera generación, aunque la ticarcilina, piperacilina, cefepima y los carbapenémicos mantienen una actividad excelente contra la mayoría de las cepas. Además, existe un aumento en la resistencia de los bacilos gramnegativos aerobios a los antibióticos frecuentemente utilizados en los últimos 12 años; en particular, la resistencia de cepas de Pseudomonas aeruginosa a las cefalosporinas de tercera generación varía entre el 9% y el 12%, al imipenem en 8%, a la ciprofloxacina en 13%, mientras que las especies de Enterobacter tienen tasas de resistencia de entre el 10% y el 21% a ceftazidima y a piperacilina-tazobactam.⁶⁴ En algunos centros, la resistencia de los bacilos gramnegativos a la ciprofloxacina es superior al 25%, en especial si este agente fue empleado como profilaxis. Debe remarcarse la importancia de la observación de los patrones de sensibilidad y resistencia en cada unidad, ya que se informó que la resistencia a la ceftazidima y a la amikacina entre las bacterias gramnegativas es superior al 20% en una unidad de oncología pediátrica de Malasia.¹³ Finalmente, los enterococos resistentes a vancomicina/ampicilina son extremadamente difíciles de tratar, y aunque no existe tratamiento que garantice el éxito, la linezolida o el quinopristin/dalfoprostin pueden ser de utilidad.
En general, es imposible desarrollar guías aplicables a escala internacional o aun nacional para la terapéutica antibiótica para los pacientes con fiebre relacionada con la quimioterapia, debido a que las frecuencias locales de los diversos patógenos varían y también porque los patrones de sensibilidad y de resistencia locales y regionales son diferentes. Más aun, tanto los patrones de infecciones como los de resistencia cambian con el tiempo.
Se deben tener en cuenta y recordar dos aspectos muy importantes. El primero es que los cambios en los regímenes antibióticos no deberían realizarse durante los primeros cinco días de iniciado el tratamiento a menos que el estado clínico del paciente se deteriore considerablemente. Las observaciones de Etling y col., quienes hallaron que el tiempo promedio de respuesta de la neutropenia febril debida a infecciones bacterianas fue de 5 a 7 días luego de la instauración del tratamiento antibiótico, deben siempre estar presentes.⁶⁵ El segundo aspecto importante es la duración de la terapéutica; esto es particularmente problemático ya que la mayoría de los pacientes con neutropenia febril, al comienzo no tienen, y no tendrán con posterioridad, documentación microbiológica de la infección, lo que hace imposible decidir la duración sobre la base de la esterilización de los cultivos o la presencia de un microorganismo específico. No puede ofrecerse un consejo definido, ya que las decisiones deben tomarse según cada caso en particular, y considerar el estado del paciente (estable o con deterioro), las características de las membranas mucosas y de la piel (intactas o no) y el proyecto de ciclos futuros o adicionales de quimioterapia o de procedimientos invasivos.
El tratamiento de la candidemia no complicada comprende el empleo de un agente antimicótico efectivo durante al menos 14 días y hasta la recuperación de los neutrófilos;⁶⁶ el fluconazol (en dosis diarias intravenosas de 400 a 800 mg) es el tratamiento de elección, debido a su perfil favorable (es decir, elevada eficacia y baja toxicidad). Se recomienda la remoción de los accesos venosos centrales. Sin embargo, cuando el fluconazol es empleado como agente profiláctico, es probable que las infecciones que surjan sean causadas por especies de Candida resistente a este agente, y aun por aislamientos resistentes de Candida albicans. En consecuencia, en estos pacientes la anfotericina B es todavía el agente de elección. Las opciones para el tratamiento inicial de la aspergilosis invasiva son limitadas y por lo general se emplean dosis elevadas de desoxicolato de anfotericina B (1.0 a 1.5 mg/kg/d) o una formulación lipídica de anfotericina B (al menos 5 mg/kg/d).
El itraconazol parenteral y la caspofungina están indicados para casos de aspergilosis refractaria, resistente o con intolerancia al tratamiento inicial con las formulaciones de anfotericina B.⁶⁷
El desoxicolato de anfotericina B es un pilar del tratamiento antimicótico, ya que las excepciones a su espectro de acción incluyen Candida lusitaniae, unas pocas especies de Aspergillus, la mayoría de las especies de Fusarium y Trichosporon beigelii.
De las dos formulaciones lipídicas más empleadas, la anfotericina B liposomal alcanza concentraciones plasmáticas⁶⁸ y en el sistema nervioso central⁶⁹ más elevadas que el complejo lipídico de anfotericina B y parece ser la menos nefrotóxica y la menos asociada con la toxicidad asociada con la infusión.
Estudios futuros, con una estratificación del riesgo más refinada podrían verificar la aplicabilidad de regímenes simplificados de tratamiento para pacientes de bajo riesgo, con inclusión de la terapéutica secuencial por vía intravenosa a oral en pacientes internados o, incluso, en el ámbito ambulatorio. Dos estudios aleatorizados y prospectivos que muestran la eficacia y la seguridad de la administración de ciprofloxacina por vía oral más amoxicilina-clavulanato en comparación con agentes parenterales en pacientes adultos hospitalizados^70,71 muestran la factibilidad de este abordaje, y las nuevas fluoroquinolonas (de última generación) con aumento de su actividad frente a bacterias grampositivas ofrecen la posibilidad teórica de regímenes por vía oral con un solo agente.
Los autores “We have no conflict of interests in relation to this paper”.

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