ENRASENTAN FAILURE IN HEART FAILURE. POSSIBLE CLINICAL APPLICATIONS OF ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS

Abstract
Many antagonists of endothelin receptors (ERA) have been developed in the last decade and some of these drugs have been evaluated in animal models and in clinical trials. Although many potential applications have been proposed, only one of these drugs, bosentan, is actually administered in the treatment of patients of primary pulmonary arterial hypertension. Clinical trials have been performed with ERA in patients with essential hypertension, heart failure, advanced prostate cancer. Enrasentan is a non selective ERA; we have demonstrated that this drug does not only reduce blood pressure but also prevents the renal and cardiac damage in an animal model of hypertension, hyperinsulinemia and hypertrigliceridemia, obtained by feeding WKY rats with a diet containing 60% fructose. The efficacy of enrasentan has been evaluated in patients with heart failure in the ENCOR study, but disappointing results have been obtained. Moreover, no long-term randomized study evaluating the effect of ERA in patients with heart failure could demonstrate beneficial effects. In conclusion further clinical trials are necessary to confirm the interesting results obtained with ERA in laboratory study.SommarioNegli ultimi decenni sono stati sviluppati diversi antagonisti dei recettori delle endoteline (ARE) ed alcuni di questi farmaci sono stati valutati in modelli animali ed in trials clinici. Benché siano state proposte molte potenziali applicazioni cliniche di questi farmaci, finora finora soltanto uno di essi, il bosentan, viene utilizzato nel trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa polmonare primitiva. Trials clinici con gli ARE sono stati condotti in pazienti con patologie quali l’ipertensione essenziale, lo scompenso cardiaco, il cancro della prostata in stadio avanzato. L’enrasentan è un ARE non selettivo e noi abbiamo dimostrato che esso riduce la pressione arteriosa e previene il danno renale e cardiaco in un modello animale di ipertensione arteriosa, iperinsulinismo ed ipertrigliceridemia ottenuto nutrendo ratti WKY con una dieta costituita per il 60% da fruttosio. Nello studio ENCOR è stata invece valutata l’efficacia di questo farmaco in pazienti con scompenso cardiaco; sfortunatamente i risultati ottenuti sono stati del tutto deludenti. Inoltre in nessun studio randomizzato ed a lungo termine è stato possibile dimostrare l’effetto benefico di un ERA in pazienti con scompenso cardiaco. In conclusione, saranno necessari ulteriori studi clinici per confermera nel paziente gli interessanti effetti benefici degli ERA ottenuti in laboratorio.

Key words
Endothelins, enrasentan, heart failure, kidney, fibrosis

Artículo completo
Las endotelinas, descritas en un principio por Yanagisawa en 1988, son poderosos vasoconstrictores sintetizados por las células endoteliales. Posteriormente se demostraron otros efectos biológicos de estos péptidos, como la inducción de la proliferación celular y fibrosis. Se describieron dos tipos de receptores de endotelina: los receptores ET_A son responsables de la vasoconstricción inducida por las endotelinas, la proliferación celular y la fibrosis, mientras que los ET_B estimulan la liberación de óxido nítrico y prostaciclina de las células endoteliales. En la última década del siglo XX se sintetizaron numerosos antagonistas del receptor de endotelina (ERA) y se los evaluó en modelos animales y humanos. Se analizaron antagonistas selectivos del receptor ET_A y no selectivos (ET_A y ET_B).
Luego de los resultados prometedores obtenidos en modelos animales y en un pequeño ensayo clínico piloto se llevó a cabo un estudio con doble enmascaramiento y controlado con placebo, Bosentan randomized trial of endothelin receptor antagonist therapy for pulmonary hypertension (BREATHE-1), en el que 213 pacientes con hipertensión arterial pulmonar (primaria o asociada con enfermedad del tejido conectivo) grave (clases 3-4 de la OMS) fueron aleatorizados para recibir bosentán (120 o 250 mg dos veces por día) o placebo durante un periodo mínimo de 12 semanas. Los resultados demostraron que este fármaco mejoró significativamente la distancia caminada durante 6 minutos en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar primaria e impidió el deterioro del desempeño en aquellos con esclerodermia; la diferencia promedio entre el grupo que recibió placebo y los tratados con bosentán fue de 44 metros. Además, en 42% de estos pacientes mejoró la clase funcional de la OMS al final del estudio y aumentó significativamente el intervalo temporal del empeoramiento clínico.¹ De esta manera, la droga fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar y hoy en día es ampliamente utilizada.
El enrasentán es un antagonista de los receptores ET_A y ET_B potente y activo por vía oral; se realizaron muchos estudios con esta droga en modelos animales de distintas enfermedades, con resultados interesantes. Demostramos que el enrasentán normaliza la presión arterial y previene la hipertrofia glomerular, los depósitos de colágeno y fibronectina en el riñón y la deposición de colágeno en el corazón de un modelo animal de hipertensión, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia obtenido tras alimentar ratas Wistar Kyoto (WKY) con una dieta con 60% de fructosa. En este estudio, la falta de eficacia protectora de la hidralazina, la cual mostró un efecto hipotensor similar, sugirió que la reducción de los niveles de presión arterial causados por la droga no era suficiente para explicar el efecto protector sobre los órganos blancos de la hipertensión.² Una explicación posible es que las endotelinas no son solamente vasoconstrictores potentes sin también mitógenos de las células del músculo liso,³ miocitos cardíacos⁴ y células mesangiales del riñón,⁵ además de intervenir críticamente en la progresión a la fibrosis. La endotelina-1 es capaz de inducir la expresión genética de la fibronectina y del colágeno tipo IV en cultivos de células del mesangio renal; este efecto se impidió a través de la acción del anticuerpo anti-factor de crecimiento tumoral (TGF) β y mostró la producción autocrina de esta citoquina.⁶ Además, en los ratones transgénicos endotelina-1, se observaron fibrosis renales intersticiales graves y glomeruloesclerosis, aunque los valores de la presión arterial no se modificaron por la expresión transgénica.⁷ En un estudio posterior, realizado con ratas a las cuales se les indujo diabetes con estreptozotocina, demostramos que el bosentán, un ERA no selectivo, impidió los depósitos de colágeno y fibronectina en el riñón al disminuir el TGF-β.⁸ Nuestros resultados fueron confirmados por otros estudios; Ebihara y col.⁹ observaron que el bloqueo selectivo de los receptores ET_A disminuye la síntesis del colágeno en los glomérulos de animales con nefrosis inducida por el aminonucleósido puromicina. Boffa y col.,¹⁰ mostraron que el bosentán revierte la fibrosis vascular inducida por el ester metil N(Omega)-nitro-L-arginina (L-NAME) en el riñón de las ratas. Consecuentemente, distintos estudios evaluaron la posibilidad de impedir la fibrosis hepática al antagonizar los receptores de endotelinas. Cho y col. evaluaron el efecto del LU135252, un antagonista selectivo ET_A, sobre los parámetros de la fibrogénesis, cuando este fármaco se administró durante 6 semanas a ratas con oclusión de los conductos biliares. Estos autores concluyeron que el bloqueo selectivo del receptor ET_A puede disminuir significativamente la acumulación de colágeno en las ratas con fibrosis biliar secundaria.¹¹ Más recientemente, Thirunavukkarasu y col. analizaron el efecto del antagonista mixto TAK-044 en ratas con alteraciones hepáticas inducidas por la administración intraperitoneal de tetracloruro de carbono. El análisis histopatológico realizado al final del estudio mostró una disminución significativa de la progresión a la cirrosis en el grupo medicado durante 4 semanas y la reversión de la cirrosis en el grupo que recibió la droga por 8 semanas. Además, la hipertensión portal se redujo en los animales tratados, así como mejoraron los índices de lesión y función hepática.¹²
Como se mencionó, la única indicación aceptada para los ERA está representada por la hipertensión arterial primaria. La ET-1 está sobreexpresada en el plasma y tejido pulmonar de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (primaria o asociada con esclerodermia).¹³ De hecho, las endotelinas no sólo presentan una actividad extremadamente vasoconstrictora en el lecho vascular pulmonar sino que también inducen la proliferación del músculo liso en la pared de los vasos.¹⁴ Todos estos estudios indican que el enrasentán y otros ERA quizá puedan estar indicados en situaciones clínicas en las que tengan lugar vasoconstricción, fibrosis e hiperplasia de las células musculares lisas.
La eficacia hipotensora de los ERA fue confirmada en tres estudios realizados en pacientes con hipertensión esencial.^15,16 En el primero de éstos, que evaluó los efectos del bosentán, se observó un aumento de las transaminasas relacionado con la dosis y reversible. Además, dichos estudios no mostraron que estas drogas tuvieran ventajas significativas sobre los fármacos convencionales y, por el momento, no se están llevando a cabo ensayos con muestras de pacientes más importantes por periodos más prolongados; por lo tanto, pareciera que los ERA no tienen mucha proyección como drogas antihipertensivas.
En los modelos animales se hicieron observaciones interesantes respecto de la función de las endotelinas en la patogénesis de la insuficiencia cardíaca; hubo resultados alentadores en relación con el tratamiento con ERA a animales que padecían esta patología. El estudio ENCORE fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo que analizó el efecto de la asociación del enrasentán al tratamiento estándar en 419 pacientes con insuficiencia cardíaca. La terapia convencional consistió en dosis estables de digoxina, diuréticos y betabloqueantes y “dosis estándar” de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) (enalapril 5-10 mg/día o dosis equivalentes de otro IECA). La duración del estudio fue de 9 meses y sus resultados fueron muy decepcionantes. En los grupos tratados con enrasentán hubo una tendencia favorable al placebo a lo largo de todo el ensayo. Los pacientes que recibieron este fármaco tuvieron una probabilidad del triple de ser internados por insuficiencia cardíaca y se observó una tendencia no significativa en relación con el aumento de la mortalidad total. Cuando se analizó el criterio de valoración combinado de momento de la muerte, internación y abandono del tratamiento en relación con el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, los resultados fueron significativamente mejores en los grupos que recibieron placebo, en comparación con los tratados con enrasentán. Además, el placebo fue mejor tolerado que esta droga.¹⁷ Otros estudios que se llevaron a cabo con ERA selectivos y no selectivos mostraron resultados similares.¹⁸
En resumen, los resultados de los ensayos clínicos realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca demostraron que el agregado de antagonistas selectivos (ET_A) y no selectivos (ET_A-ET_B) al tratamiento estándar no mejora el estado clínico de dichos pacientes. El motivo de la discordancia entre los datos experimentales y los clínicos no ha podido ser explicado; se podría postular que en la insuficiencia cardíaca los mejores resultados se obtienen con el tratamiento convencional a través de los IECA, diuréticos, betabloqueantes y digoxina y que no existe posibilidad alguna de mejoramiento con el agregado de nuevos fármacos.
En conclusión, hay muchos interrogantes que resolver en cuanto al posible lugar del enrasentán y otros ERA en el tratamiento de enfermedades humanas. Los resultados de las pruebas de laboratorio sugieren un papel potencial en condiciones en las que sea útil el antagonismo de la vasoconstricción, fibrosis y proliferación del músculo liso inducido por las endotelinas. Sin embargo, luego de los resultados poco alentadores obtenidos con estas drogas en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, es importante resaltar que los benficios logrados en los modelos animales no siempre se confirman en los ensayos clínicos. Por lo tanto, se hace necesaria una evaluación clínica amplia para comprender si las interesantes propiedades cardioprotectoras y nefoprotectoras del enrasentán demostradas en los modelos animales pueden ser corroboradas en los pacientes.
El autor no manifiesta “conflictos de interés”.

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