CANCER-ASSOCIATED ANOREXIA-CACHEXIA SYNDROME: PATHOGENESIS, CLINICAL FEATURES AND THERAPEUTIC APPROACHES

Abstract
Anorexia-cachexia syndrome is highly prevalent among cancer patients, it impacts on morbidity and mortality, and impinges on quality of life. Anorexia is defined as the loss of the desire to, while cachexia defines the progressive wasting of skeletal muscle mass and adipose tissue. The pathogenesis of anorexia-cachexia is multifactorial, but tumour-derived factors and cytokines appear to play a significant role, representing a suitable therapeutic target. In muscles, increased proteolysis and reduced protein synthesis yield to skeletal muscle wasting. Increased lipolysis and depressed lipogenesis result in adipose tissues wasting. Neurochemical perturbations appear to represent the pathogenic mechanism of anorexia and reduced food intake. Cancer anorexia-cachexia syndrome should be therapeutically approached by targeting the pathogenic mechanisms. Thus, the optimal therapeutic approach should be aimed at counteracting both changes in dietary habits and tumour-related metabolic perturbations.

Key words
Anorexia, cachexia, cancer, pathogenesis, therapy

Artículo completo
Introducción
La asistencia de apoyo constituye un aspecto crucial en el tratamiento de los pacientes con cáncer, con la cual los oncólogos influyen positivamente no sólo en la supervivencia, sino en la calidad de vida y en el estado nutricional.¹ La presencia de anorexia y la pérdida de peso se encuentran con frecuencia en las personas con neoplasias y a menudo constituyen los síntomas de presentación. La anorexia se define como la pérdida del deseo de comer; mientras que la caquexia se caracteriza por una pérdida importante (de hasta 75% a 85%) del tejido adiposo y la masa muscular esquelética.
En los pacientes con cáncer, la anorexia y la caquexia pueden coexistir, aunque el grado de pérdida de peso no pueda atribuirse completamente a la disminución de la ingesta alimentaria. De hecho, el síndrome constitucional en las neoplasias puede producirse aun en presencia de una ingesta alimentaria normal y el aumento de la proteólisis muscular es detectable aún antes de que se produzca la pérdida de peso.² En consecuencia, en las personas caquécticas con cáncer la mera provisión de nutrientes por vía artificial no es efectiva en la prevención de la consunción muscular o para lograr el restablecimiento de la masa corporal magra debido a que las alteraciones metabólicas que acompañan el crecimiento tumoral evitan que el huésped utilice adecuadamente los macronutrientes provistos por la alimentación enteral o parenteral.³
Mecanismos patogénicos
En condiciones normales, la degradación proteica dentro de los músculos esqueléticos se equilibra por la síntesis compensandora de proteínas. Durante el cáncer, la disminución progresiva de la masa muscular esquelética se produce debido al incremento del catabolismo de las proteínas musculares^4-5 y a la disminución de la síntesis proteica.⁶ Por el contrario, la síntesis de proteínas hepáticas de fase aguda aumenta, lo cual lleva a la disipación de energía.⁷ Hay tres vías proteolíticas principales responsables del catabolismo proteico en los músculos esqueléticos. Entre éstas, la proteólisis dependiente de ubicuitina-ATP parece representar la vía más importante para la degradación proteica en la caquexia asociada al cáncer.⁸ La caquexia en las neoplasias también se caracteriza por la inhibición de la lipogénesis y por la pérdida marcada del tejido adiposo debido al incremento de la lipólisis.⁹ El metabolismo energético también está alterado durante el crecimiento tumoral, lo cual frecuentemente lleva al aumento del gasto calórico, posiblemente por los cambios en la expresión de proteínas de desacople (UCP).¹⁰
Los factores desencadenantes moleculares de la consunción del tejido adiposo y muscular, como se observa en la caquexia, son el factor movilizador de lípidos (LMF) que promueve la degradación del tejido adiposo en ácidos grasos libres¹¹ y el factor inductor de proteólisis (PIF) que provoca el clivaje proteico en aminoácidos dentro de los músculos esqueléticos.¹² La actividad de estos factores desencadenantes parece ser inducida por diversas citoquinas proinflamatorias como la interleuquina (Il) 1, la Il-6 y en especial, el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α).
La patogénesis de la anorexia en el cáncer es multifactorial, pero las alteraciones de los mecanismos fisiológicos centrales parecen cumplir un papel crucial. En condiciones normales la ingesta energética se controla principalmente en el núcleo arcuato del hipotálamo por poblaciones neuronales específicas que integran las señales sanguíneas periféricas que conducen la información energética y del estado adiposo.¹³ Hay datos firmes que parecen sugerir que la anorexia en el cáncer está mediada por la incapacidad del hipotálamo para responder apropiadamente a las señales periféricas indicadoras de déficit de energía.
La Il-1 y el FNT-α pueden cumplir un papel importante en mediar la “resistencia hipotalámica” por medio de la hiperactivación de las neuronas anorexígenas y la supresión de la actividad de las células neuronales profágicas.¹⁴ La alteración mediada por citoquinas del sistema monoaminérgico hipotalámico y, particularmente del sistema serotoninérgico, contribuye significativamente a la modulación de estos efectos.¹⁴
Métodos diagnósticos
La anorexia se define como la pérdida del deseo de comer y su diagnóstico se basa frecuentemente en la presencia de disminución del apetito. Sin embargo, la presencia de anorexia debe caracterizarse mejor por la identificación de síntomas más objetivos y por la valoración de su gravedad mediante una escala analógica visual. Por ende, identificamos diversos síntomas que interfieren con la regulación de la ingesta alimentaria, probablemente relacionados con los cambios en los mecanismos hipotalámicos que controlan la ingesta calórica.¹⁵ Estos síntomas son: saciedad temprana, náuseas-vómitos, aversión a la comida, cambios en el olfato y el gusto. Su presencia se investiga mediante un cuestionario y las personas que comunican al menos uno de estos síntomas se consideran anoréxicas.
La pérdida de peso es la manifestación más aparente de la caquexia y frecuentemente se utiliza para diagnosticarla. No obstante, la caquexia en el cáncer debe sospecharse aun en ausencia de pérdida de peso, debido a que se produce un incremento de la proteólisis aun antes de que la pérdida de peso se torne evidente.¹⁶
Importancia clínica
La prevalencia de anorexia en el cáncer todavía requiere ser evaluada precisamente, pero oscila entre 13% y 55% en los pacientes con neoplasias al momento del diagnóstico^17-18 y alcanza su pico en aproximadamente el 65% en las personas con cáncer avanzado,¹⁹ debido a los efectos contribuyentes de los regímenes antineoplásicos intensivos.
La incidencia de pérdida de peso al momento del diagnóstico varía enormemente de acuerdo con la localización tumoral (tabla I).^16,20 La prevalencia más baja (30% a 40%) se encuentra en las neoplasias como el linfoma de Hodgkin, la leucemia linfocítica no aguda y el cáncer de mama; mientras que la mayor prevalencia (más del 80%) se encuentra en pacientes con carcinoma gástrico o pancreático.



La importancia clínica del síndrome de anorexia-caquexia se basa no sólo en su elevada prevalencia. Debe ser reconocido y tratado dado que impacta marcadamente en los pacientes con cáncer e influye sobre el curso clínico de la enfermedad. La presencia de saciedad temprana en cualquier estadio de la enfermedad incrementa significativamente el riesgo de muerte en un 30%.²¹ Análogamente, la magnitud de la pérdida de peso demora el inicio o conclusión de la terapia antitumoral intensiva²⁰ e influye negativamente sobre la supervivencia (tabla II).



Un aspecto muy importante de la repercusión clínica del síndrome de anorexia-caquexia es su influencia sobre la calidad de vida. De hecho, recientemente se documentó que los puntajes de calidad de vida están mayormente determinados por la ingesta alimentaria y la pérdida de peso, que representan el 20% y el 30% del puntaje total, respectivamente.²²
Desafortunadamente, a pesar de su importancia clínica, el síndrome de anorexia-caquexia con frecuencia es pasado por alto por los médicos. La falta de reconocimiento de los aspectos nutricionales por los facultativos, especialmente los oncólogos, puede provocar resultados clínicos negativos debido a que los pacientes con cáncer deben comenzar las terapias antitumorales y antianorexia-caquexia concurrentemente cuando se realiza el diagnóstico. Este tipo de tratamiento combinado podría tener un efecto sinérgico que incremente las tasas de respuesta y mejore la calidad de vida.
Estrategias terapéuticas
El enfoque terapéutico ideal para la anorexia-caquexia es el tratamiento de la enfermedad de base.¹⁷ Sin embargo, con frecuencia no puede lograrse este objetivo. Por ende, debe diseñarse una estrategia terapéutica integrada que incluya tanto el asesoramiento nutricional como la terapia farmacológica (tabla III).



Hábitos alimentarios
En los pacientes con anorexia-caquexia, la intervención nutricional individualizada e intensiva atenúa el deterioro del estado nutricional y acelera la recuperación de la calidad de vida global y de la función física.²³ La ingesta alimentaria puede mejorarse mediante la administración frecuente de pequeños volúmenes de comidas que son fáciles de digerir y de alta densidad calórica. En particular, debe prestarse atención a la presentación de las comidas. Es aconsejable evitar los alimentos con alto contenido graso ya que pueden exacerbar los síntomas de anorexia al retrasar el vaciamiento gástrico y los extremos en la temperatura y en el sabor debido a los cambios en el gusto y sabor que se producen en los pacientes anoréxicos.¹⁸
Terapia medicamentosa
La terapia medicamentosa debe dirigirse a contrarrestar los mecanismos patogénicos responsables de la anorexia y de la caquexia. Por ende, un enfoque potencialmente efectivo es el que se centra en la síntesis o actividad de las citoquinas, el cual está representado, principalmente en los seres humanos, por la administración de progestágenos y también de cannabinoides y corticoides.²⁴
El acetato de megestrol y el acetato de medroxiprogesterona constituyen la terapia de primera línea en la anorexia y la caquexia asociadas al cáncer.²⁴ Son sumamente efectivos en el alivio de los síntomas de la anorexia en las neoplasias²⁵ pero están contraindicados en los tumores dependientes de hormonas y su uso puede llevar a efectos adversos potencialmente graves, especialmente oligometrorragia, disfunción sexual y trombosis venosa profunda. Además, los progestágenos son nutricionalmente ineficaces, ya que el aumento de peso inducido por estas drogas se debe principalmente a la retención de agua, mientras que no se demostró un efecto sobre la masa muscular esquelética.
Tratamientos futuros
Acidos grasos omega 3
Hay dos tipos de ácidos grasos omega 3 de particular interés: el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA). Se demostró que estos ácidos grasos suprimen la producción de citoquinas proinflamatorias y mediadores derivados del ácido araquidónico.²⁶ En los pacientes con cáncer se observó que el complemento adecuado y prolongado con EPA puede llevar al aumento del peso corporal y de la masa corporal magra.²⁷ Además, el uso de suplementos orales enriquecidos con EPA y con alta densidad calórica parece incrementar la actividad física, lo cual puede reflejar una mejoría en la calidad de vida.²⁸ Finalmente, los suplementos enriquecidos con EPA probaron tener una eficacia similar a los progestágenos en el aumento del apetito y el peso en las personas anoréxicas y caquécticas con cáncer.²⁹ El uso de ácidos grasos omega 3 está limitado por la poca adhesión a la administración prolongada de complementos. Debido a que no todos los pacientes con caquexia asociada a neoplasias se benefician con el suplemento con ácidos grasos omega 3,³⁰ se necesitan más estudios para identificar el subgrupo genético y clínico de las personas con cáncer con mayor probabilidad de obtener efectos favorables.
Agentes antiserotoninérgicos
La anorexia y la caquexia asociadas al cáncer pueden ser tratadas mediante la interferencia con los eventos neuroquímicos posteriores de la activación de citoquinas. La neurotransmisión hipotalámica serotoninérgica representa un ejemplo adecuado. La serotonina hipotalámica es un neurotransmisor involucrado en la regulación del apetito y de la ingesta calórica por medio del inicio de la saciedad. Diversos datos clínicos y experimentales sugieren que la anorexia en las neoplasias puede deberse, al menos en parte, al aumento de la actividad serotoninérgica hipotalámica. La síntesis hipotalámica de serotonina depende de la disponibilidad cerebral de su precursor, el aminoácido triptofano, cuyo ingreso en el cerebro se reduce por la administración oral de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA), debido a que compiten con el triptofano por el mismo sistema de transporte localizado en la barrera hematoencefálica.³¹ Por ende, la administración de BCAA puede reducir el ingreso de triptofano al cerebro y, en consecuencia, inhibir la neurotransmisión serotoninérgica e incrementar el apetito y la ingesta calórica. Congruentemente con esta hipótesis, el suplemento oral con BCAA demostró disminuir la anorexia y mejorar la ingesta energética en los pacientes anoréxicos con cáncer.³²
La administración de BCAA es interesante ya que puede representar un enfoque terapéutico integrado tanto para la anorexia como para la caquexia. Sinérgicamente con su efecto central sobre el aumento del apetito y de la ingesta calórica, los BCAA puede actuar también periféricamente mediante la inhibición de la consunción muscular esquelética. Se demostró que la serotonina puede activar los receptores hipotalámicos de melanocortina,³³ cuya función se relacionó con la consunción muscular.³⁴ Se postuló que la reducción en la actividad cerebral serotoninérgica por BCAA produce menor activación de los receptores de melanocortina, lo cual lleva a una diminución en la consunción muscular periférica. Además, datos experimentales recientes mostraron que la leucina, uno de los tres BCAA, tiene efectos inhibidores sobre la actividad de la ubicuitina dependiente de ATP.³⁵
Agentes anticitoquinas
En modelos con animales, la terapia anticitoquinas es muy efectiva para contrarrestar la anorexia-caquexia asociada al cáncer.³⁶ En seres humanos, se encontraron diversas moléculas con actividad anticitoquinas. Se demostró que la pentoxifilina, talidomida y suramina redujeron significativamente la liberación de citoquinas.²⁴ Desafortunadamente, los resultados obtenidos son modestos; mientras que los potenciales efectos adversos desalientan su uso clínico.
Agentes antiinflamatorios
La producción de eicosanoides está involucrada en la patogénesis de la anorexia y de la caquexia asociadas al cáncer¹⁴ y se observó que los inhibidores de la ciclooxigenasa disminuyen el crecimiento tumoral y la anorexia.³⁷ Recientemente se demostró que el enfoque metabólico y nutricional integrado, que consiste en el tratamiento antiinflamatorio sistémico (indometacina asociada con eritropoyetina) y nutricional individualizado (apoyo nutricional oral o nutrición parenteral total domiciliaria) prolongó la supervivencia e incrementó la capacidad de ejercicio máxima en las personas con neoplasias.³⁸
Grelina
En un estudio piloto se demostró que la grelina, un péptido orexígeno secretado principalmente por las células gástricas,³⁹ incrementó la ingesta calórica en pacientes anoréxicos con cáncer cuando se infundió por vía intravenosa.⁴⁰ La grelina en una hormona única, dado que estimula la liberación de hormona de crecimiento (GH) y aumenta el apetito. En personas anoréxicas y caquécticas con cáncer, la grelina puede, simultáneamente, aumentar la ingesta de nutrientes, y su utilización, preservar la masa muscular. Sin embargo, el uso de grelina en pacientes con neoplasias debe considerarse con precaución debido al incremento en la producción de GH que puede estimular el crecimiento tumoral.
Conclusión
El síndrome de anorexia-caquexia se observa frecuentemente en pacientes con cáncer y tiene consecuencias clínicas debido a su impacto sobre el curso clínico de la enfermedad subyacente. Desafortunadamente, la conciencia de su importancia entre los profesionales involucrados en la atención clínica de las personas con cáncer es subóptima. En consecuencia, el compromiso grave del estado nutricional y la consunción aún constituyen una característica común de los pacientes con neoplasias. Es importante reconocer y tratar este síndrome lo más tempranamente posible, junto con la terapia antitumoral para contribuir a prolongar la supervivencia e influir positivamente sobre la calidad de vida.
Los autores no manifiestan “conflictos de interés”.

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