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INTERACCIONES BILATERALES ENTRE CICLOSPORINA A Y TRATAMIENTOS HIPOLIPEMIANTES
(especial para SIIC © Derechos reservados)
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uo.jpg Autor:
Anders Asberg
Columnista Experto de SIIC

Institución:
 Department of Pharmaceutical Bioscience, School of Pharmacy, University of Oslo

Artículos publicados por Anders Asberg 

Recepción del artículo: 5 de julio, 2005

Aprobación: 13 de julio, 2005

Primera edición: 7 de junio, 2021
Segunda edición, ampliada y corregida:  7 de junio, 2021

Conclusión breve
La ciclosporina A tiene un índice terapéutico estrecho en receptores de trasplante de órganos sólidos, por lo cual es importante tener en cuenta todas las potenciales interacciones farmacocinéticas cuando se la administra simultáneamente con agentes que reducen los niveles de los lípidos en la sangre.

Resumen

En comparación con la población general, la dislipidemia es más frecuente en receptores de trasplantes de órganos sólidos, debido principalmente al tratamiento con drogas inmunosupresoras (como ciclosporina A [CsA] y esteroides). En estos pacientes, los fármacos hipolipemiantes se comenzaron a utilizar ampliamente, en especial los inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa (estatinas). Tanto la CsA como la mayoría de las estatinas son sustratos para la enzima CYP3A4, por lo que pueden producirse interacciones bilaterales entre ambos agentes farmacológicos. Sin embargo, los resultados de diversos estudios muestran que las estatinas no inducen un incremento clínicamente relevante en la exposición sistémica a la CsA. Por otro lado, el tratamiento con CsA provoca un aumento de varias veces en la exposición sistémica de todas las estatinas. No es probable que el mecanismo de esta interacción se deba a la inhibición del metabolismo de la CYP3A4, pero se sospecha que la CsA interfiere con el transporte de las estatinas en el organismo. Otros agentes hipolipemiantes, como los derivados del ácido fíbrico, los aceites de pescado y los que provocan el secuestro de sales biliares no interactúan con la farmacocinética de la CsA, pero existen informes que indican que tanto el probucol como el orlistat reducen la biodisponibilidad de la CsA a un nivel importante desde el punto de vista clínico.

Palabras clave
Ciclosporina A, estatinas, interacción farmacocinética, dislipidemia, colesterol

Clasificación en siicsalud
Artículos originales> Expertos del Mundo>
página www.siicsalud.com/des/expertos.php/75078

Especialidades
Principal: Farmacología, Trasplantes, 
Relacionadas: Cardiología, Diagnóstico por Laboratorio, Inmunología, Medicina Farmacéutica, Medicina Interna, 

Enviar correspondencia a:
Prof. Anders Åsberg. School of Pharmacy, University of Oslo, P.O.Box 1068 Blindern, 0316 Oslo, Noruega

THE BILATERAL INTERACTIONS BETWEEN CYCLOSPORINE A AND LIPID-LOWERING THERAPIES

Abstract
Dyslipidemia is more frequent in solid organ transplant recipients as compared to the general population, primarily due to the treatment with immunosuppressive drugs (i.e. cyclosporine A (CsA) and steroids). Lipid-lowering drugs have become widely used in this population, especially HMG-CoA reductase inhibitors (statins). CsA as well as most statins are substrates for CYP3A4 and a bilateral pharmacokinetic interaction between these drugs may occur. However, results from several studies show that statins do not induce clinically relevant increase in systemic exposure of CsA. On the other hand CsA treatment leads to several-fold higher systemic exposure of all statins. The mechanism for this interaction is not likely to be due to inhibition of CYP3A4 metabolism, but CsA is rather believed to interfere with statin-transport in the body. Other lipid-lowering drugs, such as fibric acid derivates, bile acid sequestrants and fish oils do not interact with CsA pharmacokinetics, but there are reports indicating that both probucol and orlistat reduce CsA bioavailability to a clinically relevant extent.

Key words
Cyclosporine A, statins, pharmacokinetic interaction, dyslipidemia, cholesterol

INTERACCIONES BILATERALES ENTRE CICLOSPORINA A Y TRATAMIENTOS HIPOLIPEMIANTES

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo
Introducción
La supervivencia de los pacientes y de los injertos de órganos sólidos que se trasplantan mostró un gran progreso durante las últimas décadas debido al potente arsenal de drogas inmunosupresoras disponibles. El rechazo crónico y la enfermedad cardiovascular son dos complicaciones importantes de estas drogas que requieren una atención especial para mejorar la supervivencia a largo plazo en este grupo de pacientes.1 La dislipidemia es un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular en la población general, y en los pacientes trasplantados su incidencia es aun más elevada. En especial, el empleo de ciclosporina A (CsA) y de esteroides provocó un aumento en la incidencia de dislipidemia posterior al trasplante.2
Para limitar el impacto negativo de la dislipidemia en los pacientes trasplantados, en los últimos años se incrementó el uso de agentes hipolipemiantes (en especial los inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa [estatinas]). Recientemente, el ensayo ALERT aportó signos de que las estatinas disminuyen efectivamente el riesgo cardiovascular en pacientes reptores de trasplante de riñón.3
El objetivo de la presente revisión no es el efecto hipolipemiante de estas drogas en sí, sino sus interacciones farmacocinéticas con CsA, una piedra angular de muchos protocolos de inmunosupresión empleados en el mundo. Se vio que este agente incrementa la incidencia de efectos colaterales graves relacionados con las estatinas, como toxicidad muscular, rabdomiólisis e insuficiencia renal en los pacientes a quienes se les administran simultáneamente.4,5 Por otro lado, los cambios en la farmacocinética de la CsA podrían provocar una disminución del nivel de inmunosupresión deseado (por inducción del metabolismo de la CsA) o efectos adversos como nefrotoxicidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa y dislipidemia (por inhibición del metabolismo de la CsA).6
La mayoría de los trabajos que presentan información acerca del tratamiento simultáneo con CsA y diferentes estatinas no fueron diseñados para investigar las interacciones farmacocinéticas, pero sí para elucidar el efecto hipolipemiante, la seguridad o ambos. Hasta ahora, se informaron principalmente las concentraciones de CsA en el valle y no los valores del área debajo de la curva de concentración versus tiempo (ABC), los cuales son más relevantes para la evaluación de las interacciones farmacocinéticas. En consecuencia, el valor de estos trabajos con respecto a los perfiles farmacocinéticos es limitado. También es importante estar al tanto de que los pacientes trasplantados reciben, por lo general, diversas drogas, por lo cual existe el potencial de interacciones farmacocinéticas múltiples. Por lo tanto, resulta dificultoso aportar una interpretación clínicamente importante de estos estudios. Sin embargo, en la presente revisión, la cual es una actualización de un trabajo previo,7 se aplicaron todos los estudios que evaluaron las interacciones entre la CsA y los agentes hipolipemiantes, a pesar de que el objetivo primario no siempre fue la interacción farmacológica entre ellos.
Estatinas
El metabolismo de atorvastatina, lovastatina y simvastatina se realiza principalmente a través del citocromo P4503A (CYP3A),8-10 mientras que la cerivastatina se metaboliza mediante CYP3A4 y CYP2C8.11 La pravastatina se metaboliza en parte por CYP3A4 pero está sujeta a diferentes reacciones de conjugación,12,13 y cerca del 10% de una dosis oral se excreta por la orina sin sufrir cambios metabólicos.14 La fluvastatina es sustrato de CYP3A4 pero su metabolismo primario es a través de CYP2C9.15,16 Las estatinas más nuevas, como rosuvastatina y pitavastatina, presentan un perfil farmacocinético más semejante al de pravastatina y fluvastatina, es decir que son sustratos de CYP2C en vez de CYP3A y la eliminación de los compuestos no metabolizados se realiza por vía urinaria.
Debido a que la CsA se metaboliza principalmente a través del CYP3A es probable que, en teoría, se produzcan interacciones farmacocinéticas bilaterales con la mayoría de las estatinas. Sin embargo, los datos actuales sugieren que el metabolismo de todas las estatinas está afectado por el empleo simultáneo de CsA. Sin embargo, uno de los problemas con la mayoría de estos estudios es que carecen de un grupo control apropiado que no reciba CsA. Por ello, la exposición sistémica de las estatinas en pacientes tratados con CsA se compara, históricamente, con controles sanos.
Diversas drogas metabolizadas a través de CYP3A4 son además sustratos de transporte facilitado, por ejemplo a través de polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP).17 En consecuencia, el incremento en la exposición sistémica a las estatinas cuando se administran simultáneamente con CsA puede deberse tanto a las interacciones mediadas por diferentes proteínas de transporte o a través de la inhibición del metabolismo de CYP3A, como a una combinación de ellas. Sin embargo, no existen datos disponibles que avalen con firmeza que la CsA inhiba el metabolismo de CYP3A en forma clínicamente relevante. De hecho, informaciones actuales indican que la CsA induce la actividad intestinal de CYP3A4, sin interferir con la actividad hepática de este citocromo.18 Es interesante el hecho de que la actividad de la glucoproteína P (P-gp) se redujo tanto en el intestino como en el hígado en este estudio, lo que indica que el efecto de la CsA sobre la farmacocinética de las estatinas probablemente esté menos vinculado con la inhibición del metabolismo de CYP3A y más probablemente relacionado con las interacciones a nivel de los transportadores.
Al considerar las interacciones de las estatinas sobre la farmacocinética de la CsA debería recalcarse que ésta presenta una elevada unión a las lipoproteínas en el plasma y que el efecto hipolipemiante general del tratamiento con estatinas puede alterar la fracción libre del agente inmunosupresor. Akhlaghi y col.19 investigaron el efecto de la simvastatina y hallaron un incremento en la fracción libre de CsA cercano a un tercio.
Efectos de las estatinas sobre la farmacocinética de la CsA
La interpretación general de los datos disponibles en la actualidad es que ninguna de las estatinas que se comercializan en la actualidad afecta la farmacocinética de la CsA en grado clínicamente relevante que no pueda ser monitorizado por los controles de rutina de los niveles de CsA. Esta afirmación resulta válida independientemente de si la estatina es metabolizada primariamente por CYP3A4 o no. La bibliografía no señala diferencias entre los distintos trasplantes de órganos sólidos. Pero con la excepción del riñón –y quizá también del corazón– son escasos los datos disponibles. Además, la mayoría de los trabajos publicados solamente informaron las concentraciones de CsA en su valle y el objetivo primario de la mayoría de las publicaciones fue el análisis de la eficacia hipolipemiante, de la seguridad general o de ambas. Al considerar estos estudios sin cambios significativos en las dosis de CsA empleadas durante el período de investigación y en aquellos que informan valores ABC del agente inmunosupresor,20-25 se presenta un cambio en la exposición sistémica de la CsA de aproximadamente ± 10% (figura 1). Sólo dos de estos trabajos detectaron cambios estadísticos significativos del ABC para la CsA. Taylor y col.25 observaron un incremento del 9% (p = 0.04), mientras que Åsberg y col. detectaron un descenso del 9.5% (p = 0.013).21



Figura 1. Relación del ABC de los niveles de ciclosporina A con tratamiento simultáneo con estatinas o sin estatinas en receptores de trasplantes de órganos sólidos.20-23,25
Efectos de la CsA en la farmacocinética de las estatinas
Una revisión de la bibliografía revela que la exposición sistémica de todas las estatinas es varias veces más alta en pacientes tratados con CsA.20-23,26-34 La vía metabólica primaria (CYP3A, CYP2C) de las diferentes estatinas no parece ser importante para esta interacción, ya que esta última fue informada para todos los agentes hipolipemiantes estudiados. El principal inconveniente con la mayoría de los estudios de interacción es la falta de controles apropiados. Solamente un trabajo29 comparó realmente la exposición sistémica de una estatina (lovastatina) en pacientes trasplantados que recibieron un régimen con CsA en comparación con receptores de órganos tratados con otro protocolo de inmunosupresión (azatioprina y prednisolona). En el estudio realizado por Gullestad y col.29 se detectó también una tendencia hacia una mayor exposición de la estatina en pacientes con trasplante de corazón en comparación con los que recibieron trasplante renal, aunque en ningún otro trabajo se indicó que dicha exposición difiera entre receptores de trasplantes de diferentes órganos sólidos.
Resulta improbable que esta interacción se deba principalmente a la inhibición del metabolismo de CYP ya que esta vía metabólica no es capaz de discriminar las estatinas más propensas a interactuar. Además, no existen datos firmes en la bibliografía que avalen que la CsA inhiba la actividad de CYP3A4 en un grado relevante desde el punto de vista clínico, aunque lo opuesto sí fue informado.18 La pravastatina parece ser la estatina menos afectada cuando se la administra simultáneamente con CsA. Olbritch y col.20 informaron la falta de acumulación de este agente luego de 28 días de administración, mientras el ABC de lovastatina fue casi del doble luego del mismo período de uso en comparación con el primer día. Es posible que la eliminación más flexible de la pravastatina, con inclusión del metabolismo a través de CYP y de la excreción renal de droga no metabolizada o conjugada, limite la interacción potencial entre estos dos compuestos, al ser comparados con lovastatina.20 En un estudio realizado in vitro se observó que las formas lactosas de atorvastatina, simvastatina y lovastatina inhibieron el transporte mediado por la glucoproteína-P de forma dependiente de la dosis.35 Sin embargo, no se evidenciaron inhibiciones importantes de esta glucoproteína con pravastatina, fluvastatina o con las formas acídicas de atorvastatina, simvastatina o lovastatina. Además, en otro sistema in vitro, se halló que la atorvastatina inhibe el transporte mediado por la glucopoteína-P.36 La interacción con el transporte de esta glucoproteína puede, en consecuencia, ser una candidata parcial para el mecanismo de interacción entre CsA y al menos estas tres estatinas. Este hallazgo es además congruente con los descubrimientos de que la pravastatina (y quizá también la fluvastatina) puedan tener menor potencial para interferir con CsA. Además, en el resto del organismo pueden estar involucrados otros sistemas de transporte para las estatinas. Es interesante la observación de que la mayoría de las estatinas son transportadas por una molécula transportadora específica del hígado (OAPT1B1 [organic anion transporter polypeptide], OATO2, OATP-C)23,37-40 y que la atorvastatina es transportada in vitro por el cotransportador del ácido H+-monocarboxílico (MCT) en células CaCo-2. Además, se observó que la CsA inhibe, in vitro, el transporte de rosuvastatina y de cerivastatina mediante la OATP1B1.23,38,39
La inhibición del transporte de las estatinas hacia el hígado podría afectar su volumen de distribución y depuración y, en conjunto, estos cambios pueden explicar el incremento en la exposición sistémica que se observa in vivo. En primer lugar, debido a que las estatinas son principalmente distribuidas hacia el hígado, la restricción del transporte hacia ese órgano podría dar como resultado una disminución significativa del volumen de distribución, lo que provocaría un aumento en su concentración plasmática. Además, la disminución del transporte de las estatinas hacia el hígado podría disminuir su depuración mediante la reducción de la biodisponibilidad de las enzimas encargadas de la metabolización y/o por la inhibición de su excreción en la bilis. En segundo lugar, y de acuerdo con lo descrito previamente por Olbritch y col.,20 otro hallazgo interesante es que, aunque la exposición sistémica de las estatinas está varias veces aumentada en pacientes trasplantados tratados con CsA, el efecto hipolipemiante no se incrementa de manera proporcional. En concordancia con este dato, no se detectó que la atorvastatina induzca un efecto hipolipemiante significativamente diferente en pacientes trasplantados de riñón en comparación con los controles históricos, aun cuando el ABC0-24 del ácido de atorvastatina activo fue ocho veces mayor.21,26 Esto es coherente con una supuesta inhibición de la captación hepática de la atorvastatina por la CsA, lo que reduce las concentraciones de la estatina activa en el sitio de acción farmacodinámica, es decir, la enzima HMG-CoA reductasa en el hígado.
Derivados del ácido fíbrico
Las propiedades farmacocinéticas del ácido fíbrico (fibratos) fueron revisadas por Millar y Spence.42 Algunos informan sobre una interacción entre la CsA y los fibratos, pero solamente se determinaron las concentraciones en el valle. Pisati y col.43 trataron 40 pacientes con trasplante de riñón con gemfibrozil durante varios meses y ni la dosis ni las concentraciones mínimas de CsA cambiaron en grado significativo. Tampoco se hallaron cambios en las concentraciones mínimas de CsA en un estudio que incluyó 48 pacientes con trasplante de corazón tratados con este mismo fibrato.44 Sin embargo, Fehrman-Ekholm y col.45 observaron que los niveles de CsA fueron menores en personas receptoras de un trasplante renal cuando se las trató con gemfibrozil. También se detectaron concentraciones de CsA en el valle significativamente menores en pacientes con trasplante de corazón que recibieron fenofibrato,46 aunque otro informe no detectó cambios en los niveles de este agente inmunosupresor cuando se administró simultáneamente con fenofibrato en este grupo de pacientes.47
Drogas secuestrantes de ácidos biliares
Según las propiedades químicas de la CsA, las interacciones directas y significativas no son esperables, y algunos trabajos avalan esta afirmación. Jensen y col.48 investigaron el efecto de 4 g de colestiramina administrados al mediodía en una única dosis sobre los niveles de CsA en seis pacientes trasplantados renales. Ni las concentraciones mínimas ni el ABC de la CsA resultaron afectados de manera significativa, aunque el ABC se incrementó numéricamente en cerca del 10%. En los estudios de Pflugfelder y col.44 y de Keogh y col.49 no se detectaron cambios significativos en los niveles de CsA.
Probucol
En la bibliografía existen datos que señalan que el probucol inhibe la absorción de CsA, aunque el mecanismo no es claro. Gallego y col.50 realizaron un estudio de suspensión en diez pacientes con transplante renal. Luego de un período de cinco semanas en tratamiento estable, el probucol se suspendió durante las siguientes cinco semanas. Las concentraciones de CsA en el valle fueron significativamente menores durante la administración simultánea de probucol. Además, Wakasugi y col.51 informaron varios casos con niveles sanguíneos más bajos de CsA (aproximadamente la mitad) cuando la CsA y el probucol se administraron conjuntamente. Un estudio efectuado en ratas apoya estos hallazgos, y la interferencia con la absorción de CsA podría ser la causa de la interacción.52 En este estudio in vitro, el probucol indujo una reducción del 30% en el ABC para la CsA cuando esta última se administró por vía oral, pero no hallaron efectos cuando fue administrada por vía intravenosa o en un intervalo de tiempo diferente. En ese trabajo no se encontraron cambios en la vida media de eliminación ni en el volumen de distribución. Recientemente, un trabajo en células CaCo-2 realizado por los mismos investigadores indicó que la P-gp no está involucrada en esta interacción.53
Aceites de pescado
El aceite proveniente de pescados de agua fría posee un contenido elevado de ácidos grasos poliinsaturados. Debido a que la CsA es altamente lipofílica, la interacción con el aceite de pescado es teóricamente posible. Diversos estudios en los que se administró este aceite en pacientes con trasplante de riñón muestran que no afecta los niveles de CsA de manera diferente de lo que provoca el aceite de coco.54,55 Sin embargo, en un trabajo se detectaron niveles de CsA en el valle significativamente más elevados en personas receptoras de injertos renales que recibieron aceite de pescado.56 No obstante, todos estos trabajos se realizaron con la preparación antigua de CsA, pero debido a que la nueva preparación preconcentrada microemulsionable es menos dependiente de las grasas presentes en la dieta y de los ácidos biliares para su absorción,76 el efecto del aceite de pescado es probablemente menor –si en realidad existe– con la nueva formulación de CsA.
Orlistat
El orlistat disminuye la absorción de las grasas mediante la inhibición de las lipasas gastrointestinales y tiene una biodisponibilidad baja (3%). Es posible que exista una interacción en la absorción con la CsA ya que ésta es dependiente de la absorción de los lípidos, en especial con la formulación antigua. Hasta el momento son seis los informes de casos publicados, tanto en receptores de trasplante de corazón como de riñón. Nägele y col.58 observaron una marcada reducción del ABC para la CsA (cuando se empleó la formulación antigua), de 2 832 μg*h/l a 700 μg*h/l cuando se coadministró con orlsitat. Además, Le Beller y col.59 demostraron efectos similares cuando se evaluó la preparación anterior de CsA, y la concentración mínima de esta agente fue de la mitad durante el tratamiento con orlistat. En este paciente produjo el cambio a la formulación más nueva de CsA y, aparentemente, el efecto del orlistat disminuyó. Sin embargo, Schnetzler y col.60 informaron un caso de interacción clínicamente importante con la formulación de CsA microemulsionable. En este paciente, la concentración de CsA en el valle disminuyó en más de la mitad. Erraste y col.61 describen dos casos en los cuales las concentraciones de CsA en forma de preparación microemulsionada disminuyen casi a la mitad en receptores de trasplante renal durante el tratamiento simultáneo con orlistat. En uno de estos casos se observó una reducción posterior de su función renal, y los autores especulan que podría existir una vinculación con el descenso transitorio en la inmunosupresión. También se observó que el orlistat pudo disminuir las concentraciones de CsA en el valle en otro paciente con trasplante de riñón a pesar de que la administración de las dos drogas estuvo separada por un tiempo de dos horas.62 Estos seis informes de casos indican que el orlistat puede interactuar con la absorción de CsA en forma relevante desde el punto de vista clínico. Un estudio aleatorizado y de diseño transversal realizado en 30 voluntarios sanos avala la hipótesis de la interacción en la absorción entre estos dos agentes.63 La separación de la administración de estos compuestos por tres horas no alteró los resultados.
Conclusión
Debido a que la CsA tiene un índice terapéutico estrecho en receptores de trasplantes de órganos sólidos es importante tener en cuenta todas las potenciales interacciones farmacocinéticas que pueden alterar su disponibilidad sistémica. Las estatinas son las drogas hipolipemiantes más utilizadas y los estudios de interacción con los diferentes miembros de esta familia no mostraron cambios de relevancia clínica en las concentraciones plasmáticas de CsA. Según los estudios que determinaron los valores mínimos de agente inmunosupresor, parece que el probucol puede llegar a reducir a la mitad la exposición a la CsA cuando se administran simultáneamente, lo cual fue avalado por estudios experimentales realizados in vitro. También se vio, en tres informes de casos, que el orlistat reduce la exposición sistémica a la CsA en más del 50%. La bibliografía es contradictoria en cuanto a los efectos de los fibratos sobre la farmacocinética de la CsA, y que se informaron niveles plasmáticos de esta última francamente alterados o sin cambios. Sin embargo, en esos trabajos sólo se evaluó la concentración mínima, por lo cual no pueden obtenerse conclusiones a partir de estas investigaciones. Debido a las propiedades químicas de las resinas, se anticipa que no existen interacciones con CsA y la bibliografía avala esta afirmación. Los aceites de pescado tampoco parecen presentar interacciones significativas, al menos con la formulación antigua de CsA.
Las estatinas fueron las únicas drogas estudiadas en cuanto a la interacción inversa, es decir, la interacción de la CsA con la farmacocinética de los agentes hipolipemiantes. Ya que muchas de las estatinas y la CsA son metabolizadas por el CYP3A4 se especula que exista una posible interacción entre estos agentes. Se investigaron todas las estatinas disponibles para la detección de estas interacciones y con todas ellas se encontraron exposiciones sistémicas significativas en pacientes tratados con CsA. La fluvastatina, que no se metaboliza a través del CYP3A4, y pravastatina, cerivastatina y rosuvastatina presentan vías de eliminación diferentes. En consecuencia, es improbable que la interacción de la CsA sobre la farmacocinética de las estatinas sea provocada por la inhibición del metabolismo mediado por el CYP3A4. Con respecto a este punto, debe destacarse que con el tacrolimús no se observan interacciones de importancia clínica con el empleo de atorvastatina en dosis terapéuticas.84 Los estudios experimentales e in vitro podrían indicar que esta interacción se debe, al menos en parte, a la interacción con el transporte en el hígado. Tanto el mecanismo de la interacción a través del transporte como del metabolismo son posibles, pero su contribución a la interacción general puede ser diferente entre las distintas estatinas.
Los autores no manifiestan “conflictos de interés”.



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