THE STABILITY OF INSULIN AFTER A VIAL IS STARTED

Abstract
Insulin vials and cartridges all come with an expiration date, which refers to the stability of the unopened bottle of insulin when properly stored (usually refrigerated). Much less well known is the fact that once the vial or cartridge is started, there is a new and much shorter duration of stability of the insulin. This duration of stability is variable from manufacturer to manufacturer and from insulin to insulin. The potency of the insulin can vary significantly after this period of stability has expired. Many physicians, pharmacists, and patients are unaware of this shortened stability, which can result in unexplained hyper or hypoglycemia. This article reviews the available information and highlights areas still in need of clarification.

Key words
Insulin, diabetes, storage, stability

Artículo completo
Los pacientes con diabetes tipo 1 y 2 tratados con insulina están expuestos a variaciones inexplicables en sus niveles de glucemia, las cuales pueden oscilar desde valores extremadamente bajos hasta persistentemente elevados. En un artículo publicado hace dos años,¹ planteé la hipótesis de cuánto podía utilizarse un frasco-ampolla de insulina una vez abierto, haciendo hincapié en la probabilidad de que la insulina pierda su potencia luego de un tiempo y, por lo tanto, sea la causa de dichas variaciones “inexplicables” de la glucemia. En ese artículo remarqué el hecho de que la información proveniente de muchos sitios de Internet de fabricantes y farmacias era contradictoria. Las respuestas de tres fabricantes, publicadas en el artículo, eran aún mucho más contradictorias. Posteriormente, otro artículo mostró que la información disponible en Europa era distinta de la de los Estados Unidos, lo que agregó más confusión al tema.² Por otra parte, una carta del Dr. Mark Molitch en respuesta a mi artículo planteó el interrogante de si las recomendaciones existentes, si bien contradictorias y poco claras, servían más para mejorar los balances de los fabricantes de insulina que la atención de los pacientes diabéticos.³
He hecho una práctica rutinaria el recordar a mis pacientes que, una vez abierto el envase de insulina, éste debe descartarse transcurrido un mes. Un paciente se quejó de que su farmacéutico había rehusado administrarle un nuevo envase por mes, debido a que –con la dosis indicada de insulina– el frasco sería útil por 3 meses. Esto me motivó, en junio de 2004, a contactar a tres farmacéuticos –de tres farmacias distintas– con los cuales había tratado en los últimos 20 años. A cada uno de ellos le pregunté:
“Si un paciente le entrega una receta de insulina con instrucciones para que el paciente tome 10 unidades por día y la prescripción para suministrársela durante tres meses, ¿cuántos frascos-ampolla de insulina le vendería usted”
Los tres farmacéuticos hicieron un cálculo rápido y contestaron un frasco-ampolla. Entonces les pregunté nuevamente:
“Si el paciente les dice que su doctor le ha recomendado que debía comenzar un frasco nuevo cada mes y, por lo tanto, le solicita a usted tres frascos-ampolla, ¿qué haría en este caso”
Los tres respondieron que nunca habían oído tal recomendación. Sin embargo, contestaron uniformemente que el hecho de administrar un nuevo envase cada mes podría ser preocupante en virtud de las auditorias de las compañías de seguros, a las cuales les deberían justificar el haber administrado tres frascos-ampolla cuando la dosis del paciente sólo hubiese requerido una. Ninguno de los farmacéuticos fue capaz de indicarme si las recomendaciones específicas de cualquier compañía de seguros contemplaban el despacho de insulina.
Uno de estos tres farmacéuticos quedó bastante intrigado acerca de mis preguntas, por lo que se ofreció a hacer algunas investigaciones por su cuenta y hacérmelas llegar. Cuando pocos días después me llamó, me comentó: “Humalog^®, Novolog^® y Lantus^® pueden utilizarse solamente durante 28 días una vez abierto el envase; todas las demás, hasta la fecha de vencimiento, aun abiertas”. Estos datos, en lo que concierne a “las demás insulinas”, son contrarios a la respuesta dada por los fabricantes en mi artículo original.
Desafío a cualquiera que lea este artículo, a que contacte a sus farmacias locales y haga las mismas preguntas que hice, podrían escuchar las mismas respuestas. Por otro lado, fue muy interesante el hecho de que, cuando llamé a varias farmacias hospitalarias, la mayoría acordó que, una vez abierto, el frasco-ampolla de insulina no se utilizaba por más de 28 días, para lo cual tenían mecanismos de reaseguro para descartar los envases cuando vencía dicho período.
La información destinada al público tampoco es congruente con las recomendaciones de los fabricantes, como se puntualizó en el artículo original. En el sitio de Internet de la American Diabetes Association,⁴ en su sección denominada “almacenamiento de la insulina” se establece que los envases abiertos pueden ser utilizados hasta un mes, tanto a temperatura ambiente como refrigeradas. No existen salvedades respecto de los diferentes tipos de insulinas o comentarios acerca de los cartuchos y sólo una recomendación para almacenarlas durante 2 semanas una vez abiertos. La Joslin Diabetes Center Beginner’s Guide to Diabetes⁵ establece: “Los envases de insulina en uso pueden ser almacenados a temperatura ambiente (59-86 grados Farenheit (sic) durante aproximadamente un mes (28-30 días). La fuerza de la insulina puede alterarse transcurrido este lapso”. Nuevamente, ningún comentario respecto del descarte de los cartuchos abiertos transcurridas dos semanas.
Me agradaría ver que la industria farmacéutica tome la iniciativa para realizar lo siguiente:
1) Ofrecer en los prospectos recomendaciones claras (sustentadas con datos) respecto de la duración de los frascos o cartuchos de insulina una vez abiertos.
2) Marcar claramente en cada envase o frasco-ampolla de insulina la recomendación respecto de la duración de su vida útil una vez abiertos y si la refrigeración afecta dicha duración, de la misma manera que exhiben la fecha de vencimiento en el envase cerrado.
3) Elaborar envases con 5 ml de insulina para aprovechar mejor el material de aquellos pacientes que reciben dosis bajas de este fármaco.
Como ejemplo, he observado que en el prospecto de Novo Nordisk para su producto Novolog^® 70/30, se indica que el almacenamiento de los envases de insulina no utilizados deben estar refrigerados y los abiertos a temperatura ambiente. No hay instrucciones respecto de cuánto tiempo un frasco abierto de insulina puede ser almacenado cuando está refrigerado.
Uno podría razonablemente asumir que los frascos-ampollas de insulina abiertos pueden ser utilizados hasta la fecha de vencimiento cuando están refrigerados. Esto es precisamente lo contrario a lo estipulado por Novo Nordisk en respuesta a mi artículo, en el cual manifiestan que muchos factores pueden afectar la estabilidad de la insulina cuando los frascos se abren y que “los profesionales de la salud deberían advertir a sus pacientes en cada caso particular respecto del almacenamiento en el largo plazo de los frascos-ampollas de insulina una vez abiertos y refrigerados”. ¡Desafío a cualquier médico o farmacéutico a explicar sobre qué bases racionales podrían hacer tales recomendaciones de una manera inteligente!
Lilly no se comporta de mejor manera. Una inspección de los prospectos de todas las insulinas de esta compañía (Humulin L^®, Humulin R^®, Humulin 70/30^®, etc.) muestra que éstos hacen referencia a la estabilidad de la insulina si permanece no refrigerada. La consecuencia es que aún abierta, si está refrigerada, la insulina permanece estable hasta la fecha de vencimiento del frasco-ampolla o cartucho. Lo que sigue es una cita textual de uno de estos prospectos: “Almacenamiento: La insulina debe almacenarse en un refrigerador y no en un congelador. Si la refrigeración no es posible, el frasco de insulina en uso debe mantenerse lo más fresco posible (por debajo de 86ºF [30ºC]) y alejado del calor o la luz. No utilice la insulina si ha sido congelada. No utilice el frasco de insulina luego de la fecha de vencimiento impresa en la etiqueta”. Aun así, en la respuesta citada en el artículo original, la compañía afirmaba que la estabilidad de la insulina una vez abierta es variable. Al decir del Committee for Propietary Medicine Products, están entrando en una discusión que va para largo al sugerir que la insulina no debería ser utilizada por un período mayor a 28 días. Esta recomendación se basa en aspectos relacionados con la esterilidad y no con la estabilidad. ¿Es completamente cierto que las insulinas de Lilly son más estables que las de otros fabricantes una vez abiertas ¿Y por qué nada dicen los prospectos acerca de cuánto tiempo puede ser utilizado un frasco de insulina abierto
El Dr. Molitch planteó la primera cuestión relevante, en la que la comunidad médica requiere conocer los aspectos relacionados con la estabilidad de la insulina cuando los frascos-ampollas o cartuchos se abren. Una vez que estos aspectos se den a conocer, mi posición es que la American Diabetes Association y otros organismos nacionales que están relacionados con el tratamiento de los pacientes diabéticos, como la American Association of Clinical Endocrinologists, The Endocrine Society y quizás el American College of Physicians y la American Association of Family Practitioners, promuevan el perfeccionamiento educativo de médicos, enfermeras, pacientes, farmacéuticos y las aseguradoras de salud en lo que respecta a las pautas establecidas.
Muchos representantes de la industria farmacéutica me explicaron (verbalmente) que, para comercializar la insulina en frascos-ampollas más pequeños, las compañías deberían afrontar un gasto significativo para satisfacer los requisitos gubernamentales. Además, dichas erogaciones se incrementarían en función de la instalación de las plantas de producción destinadas al embalaje de los frascos-ampollas de insulina más pequeños.
En virtud de que, en los Estados Unidos, el número de pacientes diabéticos continúa multiplicándose a tasas increíbles y desconcertantes, podemos anticipar que dichas cifras seguirán en aumento a un ritmo constante y que la cantidad de insulina desperdiciada se incrementará proporcionalmente.
Alguien –las compañías de seguros o los pacientes– pagará por esta insulina desaprovechada. Me pregunto si las compañías aseguradoras no se beneficiarían al financiar parcialmente el gasto relacionado con la manufactura de frascos-ampollas de insulina más pequeños. No debe ser muy difícil para las aseguradoras de salud, en estos tiempos computarizados, calcular cuánta insulina se desperdiciará si todos los pacientes comienzan un nuevo frasco-ampolla cada mes. En este sentido, un esfuerzo coordinado de la American Diabetes Association podrían convencer a las compañías de seguros para invertir en la provisión de envases de insulina más pequeños ya que obtendrían beneficios al desaprovecharse menos este fármaco.
Con pautas bien claras respecto de la estabilidad de los frascos-ampollas y cartuchos de insulina y con la correcta difusión de esta información, casi todos se beneficiarán. Los pacientes mejorarán su control (tanto al optimizar sus valores de HbA_1c –ya que no utilizarían insulinas que hayan perdido potencia– como al evitar la hipoglucemia). Los médicos se sentirán gratificados al mejorar el control de sus pacientes con diabetes y evitarán la frustración de no comprender las hiperglucemias o hipoglucemias sin causa aparente, que podrían haber resultado de la utilización de insulinas de potencia variable. Los farmacéuticos estarían haciendo lo correcto por sus pacientes al expender frascos-ampollas más pequeños y de esta manera desperdiciar menos insulina (ni qué decir del beneficio en el largo plazo que se obtendría al evitar las complicaciones diabéticas debido al mejor control). Los únicos “perdedores” potenciales serían los fabricantes de insulina, ya que se venderían menores cantidades de este fármaco al ser éste menos desaprovechado.
He aquí una oportunidad única para los departamentos de relaciones públicas de estas compañías farmacéuticas. ¡Imaginen la oportunidad de dar a conocer el hecho de que la compañía para la que usted trabaja hace lo que hace por el interés de todos y no sólo por el de la empresa! Que la atención del paciente y la reducción de los costos de tratamiento reemplazaron la oportunidad de hacer más dinero. Qué hecho novedoso para la industria farmacéutica.
Espero que este artículo mantenga viva la discusión respecto a “cuánto tiempo pueden utilizarse los envases de insulina una vez abiertos” y que redunde en los cambios esbozados en las últimas líneas. Desafío a los organismos nacionales e internacionales relacionados con la atención de los pacientes diabéticos a difundir esta información –aun imperfecta– y presionar a la industria farmacéutica para hacer lo correcto. Mientras tanto, deberíamos aconsejar a nuestros pacientes que comiencen un nuevo frasco-ampolla de insulina cada mes y un nuevo cartucho antes, como se ha indicado. Yo recomiendo a mis pacientes apuntar la fecha de apertura en el frasco mismo, como recordatorio para descartar cualquier insulina remanente transcurrido un mes.
El autor manifiesta que “es asesor de Takeda y Aventis Pharmaceuticals”.

Bibliografía del artículo

1. “How Long Can Insulin be Used Once a Vial is Started” Grajower MM, et al. Diabetes Care 26:2665-6, 2003.
2. Gallo M, Comoglio M, DeMicheli AD, Monge L, Vespasiani G. Insulin Storage in Europe (Commentary). Diabetes Care 27:1225, 2004.
3. Molitch ME. How Long Should Insulin Be Used Once a Vial Is Started Response to Grajower et al. (Letter to the Editor) Diabetes Care 27:1240, 2004.
4. Insulin Storage. http://www.diabetes.org/for-parents-and-kids/diabetes-care/storage.jsp. Accessed 4/27/2005.
5. Beginner’s Guide to Diabetes. http://www.joslin.harvard.edu/education/library/winsuse.shtml. Accessed 4/27/2005.