AUTOIMMUNE URTICARIA

Abstract
Autoimmune urticaria occurs in patients in whom there are functional autoantibodies directed against FcεR1 and IgE. The antibodies concerned are of subtypes IgG1 and IgG3. It is generally more severe and treatment-resistant. The significance of diagnosing autoimmune urticaria is that patients can be offered an explanation for an otherwise unremitting and puzzling condition. It also opens up the prospect of effective treatment by immunomodulatory treatment in selected patients with autoimmune urticaria. The autologous serum skin test is used as a screening test for autoimmune urticaria. The sensitivity and specificity are about 80% respectively. The diagnosis can be confirmed by demonstrating release of histamine from target basophils or dermal mast cells. Treatment of autoimmune urticaria involves the use of low sedation H1 antihistamines in licensed dosages. Off-label dosages are used if the condition is still poorly controlled. Prednisolone can be used in acute and severe flare-ups. Immunomodulatory treatment with cyclosporin can be considered in recalcitrant cases.

Key words
Urticaria, autoimmune, anti-FcεR1 antibody, anti-IgE antibody

Artículo completo
Introducción
A menudo se reconoce la participación funcional de los autoanticuerpos dirigidos contra epitopes expresados en la cadena alfa del Fc epsilon R1 (FcεR1) o, menos frecuentemente, contra la IgE en un subgrupo de pacientes con urticaria crónica “idiopática”.^1-3
El 28% de 78 pacientes con urticaria crónica tuvieron autoanticuerpos contra FcεR1 y el 9% presentó autoanticuerpos contra la IgE liberadores de histamina.⁴ Un estudio reciente en niños con urticaria crónica sugiere una incidencia similar.⁵ Los enfermos con urticaria autoinmune generalmente tienen enfermedad más grave y resistente al tratamiento; si bien los antihistamínicos H1 tienen un papel importante en la terapia, es común que se requieran dosis más altas que las recomendadas o terapias inmunomoduladoras en casos seleccionados.
Este punto ha sido tema de revisiones más amplias.^6,7 Sin embargo, aún quedan varios aspectos por resolver y problemas que plantean desafíos en relación con la patogenia, diagnóstico y tratamiento de la urticaria autoinmune; los más importantes se discutirán brevemente a continuación.
¿Por qué en casi el 50% de los pacientes con urticaria crónica idiopática no se detectan autoanticuerpos
La urticaria es causada por la desgranulación de las células cebadas en la dermis. La apariencia clínica e histológica de las lesiones cutáneas en la urticaria crónica idiopática es indicadora de una reacción de fase tardía,^8,9 fenómeno que sugiere la participación de citoquinas, quimioquinas y mediadores lipídicos derivados de células cebadas y basófilos en la patogenia de la roncha. El prurito –síntoma principal de la urticaria– más probablemente sea consecuencia de la liberación de histamina de las células cebadas; de allí la mayor eficacia de los antihistamínicos H1 sobre el prurito en comparación con la roncha, en la urticaria crónica. Cualquier mecanismo propuesto debe considerar estos cambios patológicos esenciales. Cabe la posibilidad de que los autoanticuerpos contra el receptor de alta afinidad de la IgE sean responsables de la mayoría o de todos los casos de urticaria crónica idiopática y que nuestros métodos de detección carezcan de la sensibilidad necesaria para identificarlos en al menos un 50% de los enfermos. Sin embargo, al aumentar la sensibilidad de la prueba estándar de liberación de histamina de basófilos in vitro mediante la utilización de interleuquina (IL) 3 no se eleva la proporción de sueros positivos¹⁰ (los sueros negativos no se tornan positivos). La sustitución de células cebadas dérmicas humanas por basófilos no se asoció, en nuestras manos, con mayor positividad de los sueros⁴ aunque Asero¹¹ refirió que las células cebadas de dermis humana eran más sensibles que los basófilos humanos.
La asociación entre urticaria crónica idiopática con enfermedad tiroidea autoinmune se reconoce desde mucho tiempo atrás y se ha propuesto un síndrome de enfermedad tiroidea autoinmune y urticaria crónica.¹² Entre 182 pacientes con urticaria crónica idiopática, 36 presentaron autoanticuerpos microsomales tiroideos o niveles anormales de hormona estimulante de tiroides en plasma;¹³ además existe marcada cosegregación de estos pacientes con prueba positiva del suero autólogo, fenómeno que indica urticaria autoinmune.¹³ Si bien estos anticuerpos no parecen ser patogénicos¹⁴ y la mayoría de los enfermos son eutiroideos, se sugirió que el tratamiento con L-tiroxina es eficaz en suprimir la urticaria y en la disminución de los anticuerpos antitiroideos.¹⁵
También merece considerarse la posibilidad de otros mediadores circulantes además de la participación de autoanticuerpos, en algunos pacientes. Previamente publicamos que el suero de aproximadamente el 10% de los enfermos ocasionaba liberación de histamina de células cebadas de dermis pero no de basófilos.^16,17 Este factor liberador de histamina específico de células cebadas, de más de 30 kD, no parece ser una inmunoglobulina y sólo ha sido caracterizado parcialmente.¹⁷
¿Cuál es el significado de los autoanticuerpos anti-FcεR1 inmunorreactivos –pero no funcionales– en algunos enfermos con urticaria autoinmune
Hay autoanticuerpos no funcionales anti-FcεR1 en pacientes con una variedad de patologías autoinmunitarias, en sujetos con urticarias físicas, en enfermos con urticaria crónica idiopática y ocasionalmente en individuos sanos.^4,18 Sin embargo, además de no inducir la liberación de histamina, estos autoanticuerpos no funcionales son predominantemente IgG, subtipos IgG2 e IgG4, en contraste con los anticuerpos liberadores de histamina de la urticaria crónica, que pertenecen a los subtipos IgG1 e IgG3.¹⁹ Aún no se sabe qué es lo que los torna inactivos. Posiblemente tenga que ver la incapacidad de activar el complemento y otros factores relacionados con la geometría de la unión.¹⁹
Significado clínico de la urticaria autoinmune
El paciente típico con urticaria crónica “idiopática” busca ayuda profesional de diverso origen, lo cual se asocia con una lista de investigaciones costosas e innecesarias y una variedad de tratamientos sin éxito. La demostración de la etiología autoinmunitaria de la enfermedad ofrece la posibilidad de una explicación razonable al paciente para el caso de una patología desconcertante que no suele remitir, que origina distrés y que en ocasiones se asocia con síntomas y signos preocupantes.
En un número pequeño de pacientes el diagnóstico de urticaria autoinmune también permite un tratamiento eficaz con terapias inmunomoduladoras. Estes se hallan reservadas para enfermos con compromiso sustancial de la calidad de vida²⁰ y con escasa respuesta a las medidas convencionales. La eficacia de la ciclosporina en estos enfermos se basa en información basada en la evidencia.²¹ Los efectos beneficiosos de la inmunoglobulina intravenosa, plasmaféresis y metotrexato están avalados por estudios abiertos.^22-24
Diagnóstico de urticaria autoinmune
Prueba del suero autólogo
Estudios clínicos e histológicos cuidadosos fracasaron en demostrar parámetros diagnósticos útiles que pudiesen ser de ayuda para distinguir pacientes con urticaria crónica autoinmune de la forma no autoinmunitaria.^25,26 Por lo tanto, se intentó con gran esfuerzo utilizar la prueba del suero autólogo como prueba de rastreo de urticaria autoinmune.²⁷ Brevemente, el suero que se obtiene del enfermo durante la fase activa de la enfermedad se inyecta por vía intradérmica en un volumen de 0.05 ml en piel sana de la superficie flexora de antebrazo (figura 1). En sitios adyacentes se efectúan controles con inyecciones intradérmicas de solución salina y de histamina, 10 μg/ml. La respuesta positiva, con lectura a los 30 minutos, consiste en la aparición de una roncha roja al menos 1.5 mm más grande que la que se observa en el sitio de inyección de salina.²⁷ Los estudios histológicos de pruebas positivas de suero autólogo⁸ mostraron gran similitud con las reacciones mediadas por IgE, en su fase tardía. La sensibilidad y la especificidad de esta prueba en la detección de urticaria autoinmune son cercanas al 80% en cada caso. Mediante el ensayo in vitro de liberación de histamina de basófilos como referencia, la prueba mostró ser una herramienta razonablemente confiable y útil en la pesquisa de sueros con autoanticuerpos positivos.



Recientemente se propuso una prueba de rastreo alternativa en virtud de la observación de que los sueros de pacientes con urticaria crónica idiopática y prueba positiva del suero autólogo, cuando se incuban con basófilos de un dador atópico, originan la expresión de CD63 de los basófilos blanco.²⁸ Este efecto específico ofrece la posibilidad de una prueba de rastreo para urticaria crónica autoinmune en base a una técnica objetiva in vitro.
Estudios confirmatorios in vitro
Tal como se indicó (véase más arriba) los autoanticuerpos anti-FcεR1 inmunorreactivos (no liberadores de histamina) se detectan en el suero de individuos sanos, como también en enfermedades del tejido conectivo y en otros tipos diferentes de urticaria. Por lo tanto, los inmunoensayos para urticaria autoinmune han sido ampliamente abandonados por su escasa especificidad.²⁹
El diagnóstico de urticaria autoinmune puede confirmarse por la demostración de liberación de histamina (u otro reactante) de los basófilos blanco o de las células cebadas de la dermis. Los basófilos humanos dadores deberían ser tratados con ácido láctico para remover la IgE –estas células deberían detectar todos los autoanticuerpos anti-FcεR1– y sensibilizados con IgE de manera tal de detectar autoanticuerpos anti-IgE presentes en una minoría de enfermos con urticaria autoinmune. El ensayo puede hacerse más sensible a través de la inclusión de IL-3 en el medio de incubación. Varios laboratorios ofrecen actualmente la prueba de liberación de histamina de basófilos comercialmente y debido a que los autoanticuerpos de tipo IgG anti-FcεR1 y anti-IgE son estables a temperatura ambiente, las muestras de suero pueden ser enviadas por correo.
Tratamiento de la urticaria autoinmune
Este punto ha sido recientemente revisado.⁶ Luego de efectuar el diagnóstico, los pacientes con urticaria autoinmune deberían ser inicialmente tratados de la misma forma que los enfermos con urticaria crónica no autoinmunitaria. Esto incluye el uso de antihistamínicos H1 no sedantes en las dosis recomendadas y en esquemas de dos veces por día. Es importante determinar los períodos del día o de la noche en los cuales el paciente está con más síntomas con la finalidad de efectuar el ajuste fino de la medicación antihistamínica según los requisitos individuales del enfermo. La mayoría de los pacientes tiene prurito máximo por la noche,²⁵ de forma tal que es útil un antihistamínico sedante como hidroxicina en dosis de 10 a 25 mg. El enfermo debe ser alertado sobre la posibilidad de que se produzcan trastornos de la función cognitiva al día siguiente aun cuando no existan manifestaciones obvias de sedación. La terapia farmacológica siempre debe acompañarse de consejos relacionados con modificaciones del estilo de vida, entre ellas evitar el agotamiento, el alcohol y las prendas ajustadas. Muy frecuentemente, los pacientes no responden a estas recomendaciones. En este caso pueden indicarse dosis más altas de los antihistamínicos no sedantes, por ejemplo, fexofenadina en dosis de 360 mg por día; esta dosis no se asocia con sedación.³⁰ También puede agregarse doxepina en dosis de 10 a 30 mg a la hidroxicina que se administra por la noche. La doxepina, un fuerte antihistamínico H1 (775 veces más potente que difenhidramina), además de sus acciones antidepresivas más conocidas, puede usarse con cautela en los pacientes de edad avanzada. Es segura y eficaz, incluso en pacientes ancianos y en enfermos con insuficiencia renal leve a moderada siempre y cuando no se la interrumpa abruptamente.³¹
No es infrecuente encontrar pacientes que se controlan bien con estas medidas pero en quienes aparecen exacerbaciones ocasionales muy intensas, muy a menudo desencadenadas por factores ocupacionales o económicos.³² Estos episodios suelen manejarse mejor con corticoides por vía oral con descenso posterior de la dosis.³² La prednisolona en dosis de 30 mg diarios, durante 5 días y con descenso gradual habitualmente es eficaz en estas circunstancias; luego el enfermo puede continuar nuevamente con su esquema regular de antihistaminínicos.
Una minoría de pacientes no responde a estas opciones. En sujetos seleccionados con compromiso sustancial de la calidad de vida, en quienes las medidas más conservadoras no fueron satisfactorias, debería considerarse el tratamiento inmunomodulador. Un estudio a doble ciego controlado con placebo mostró que la ciclosporina oral es eficaz.²¹ Cuando se la administra en dosis de 5 a 6 mg/kg/día alivia el prurito en el transcurso de unos pocos días y es útil en la supresión de las ronchas en la mayoría de los enfermos. Usualmente se la administra durante 3 a 4 meses en primera instancia en combinación con antihistamínicos, como se describió previamente. Cuando se la interrumpe, alrededor de un tercio de los pacientes sigue en remisión; un tercio recae pero puede controlarse con antihistamínicos en dosis convencionales. En el tercio restante, la reaparición de los síntomas obliga a reiniciar el tratamiento. En todos los pacientes en quienes se indica tratamiento inmunosupresor debe asegurarse que la función renal, el perfil de lípidos y la presión arterial sean normales; estos parámetros deben monitorearse durante la terapia.
Los pacientes con historia personal o familiar de cáncer o patologías precancerosas no son aptos para este tipo de tratamiento. Otras medidas inmunosupresoras que pueden tenerse en cuenta incluyen tacrolimus, inmunoglobulina intravenosa (0.4 g/kg/día durante 4 días), plasmaféresis y metotrexato.^22-24,33 El entusiasmo inicial que se prestó al montelukast –un antagonista de los leucotrienos– en urticaria crónica³⁴ no fue sustentado en estudios clínicos posteriores.³⁵ Un algoritmo de tratamiento que ejemplifica lo señalado se ilustra en la figura 2.



Conclusión
El papel patogénico de los autoanticuerpos anti-FcεR1 y anti-IgE en urticaria crónica se acepta desde hace tiempo aunque todavía quedan varios aspectos por resolver. Se establecieron guías de diagnóstico en urticaria crónica,^36,37 pero el diagnóstico de la urticaria crónica autoinmune sigue siendo un gran escollo difícil de salvar. La prueba de suero autólogo se caracteriza por poseer sensibilidad y especificidad moderadas; es un indicador de la presencia de factores circulantes vasoactivos y frecuentemente es positiva en pacientes con intolerancia a los antiinflamatorios no esteroides (AINE);³⁸ se propuso que la prueba podría no detectar la reactividad autoinmune latente. En el ámbito clínico se necesitan con urgencia pruebas in vitro menos complicadas que los ensayos de liberación de histamina de basófilos o de células cebadas y se requieren estudios de mapeo de epitopes con especificidad antigénica de subtipo de IgG antes de que se introduzcan en la práctica inmunoensayos clínicamente útiles.
Los autores no manifiestan “conflictos de interés”.

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