Autor: Jerome Murphy Columnista Experto de SIIC Institución: Children's Mercy Hospital Artículos publicados por Jerome Murphy

Conclusión breve
Se puede considerar el empleo de la estimulación del nervio vago en pacientes que presentan epilepsia refractaria a tres o más drogas anticonvulsivas.

Resumen

La estimulación del nervio vago (ENV), una estimulación indirecta del cerebro, demostró ser efectiva en modelos de epilepsia con animales y, posteriormente, en un estudio de tipo abierto y en ensayos a doble ciego con más de 450 pacientes. El beneficio, valorado por la disminución en el número de episodios convulsivos, se mantuvo por al menos un año y medio; aproximadamente el 50% de los pacientes tratados logró una reducción de casi el 50% en la frecuencia de las convulsiones. Otros beneficios fueron: la terminación de las convulsiones y la mejoría en el estado de ánimo. Los beneficios se demostraron en niños y adultos con epilepsias generalizadas y parciales y en síndromes epilépticos específicos. El procedimiento de implante es sencillo. El mecanismo de acción es desconocido, aunque la ENV parece alterar la actividad metabólica en núcleos cerebrales específicos. La mejoría en el estado de ánimo llevó a que su uso fuese aprobado en pacientes con depresión grave. La estimulación cerebral profunda (ECP) está en investigación como método alternativo para el control de las convulsiones refractarias a la medicación. Se basa en que la estimulación talámica puede influir sobre el EEG en un área extensa. Diversos núcleos talámicos, así como el complejo amígdala-hipocampo, el núcleo caudado y la sustancia negra fueron objeto de la estimulación, con resultados promisorios en el tratamiento de la epilepsia refractaria al tratamiento médico. El procedimiento se realiza bajo anestesia local y es esencial la obtención de imágenes cerebrales intraoperatorias. La experiencia con la ECP es limitada, pero creciente.

Palabras clave
Epilepsia refractaria, estimulación del nervio vago, estimulación de las capas cerebrales más profundas

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Especialidades
Principal: Neurología, 
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Jerome V. Murphy, M.D. 2401 Gillham Road, Kansas City, MO 64108, EE.UU.

Patrocinio y reconocimiento
Agradecimiento: El Dr. Murphy recibió apoyo para la investigación, honorarios y reembolsos del consejo asesor de Cyberonics, fabricante del equipamiento utilizado en estimulación del nervio vago.

STIMULATING THE NERVOUS SYSTEM TO CONTROL REFRACTORY EPILEPSY

Abstract
Vagal nerve stimulation (VNS), an indirect stimulation of the brain, proved effective in animal models of epilepsy, and then in open, as well as double-blinded trials, in over 450 patients. The benefit, seizure reduction, improved for at least 1 1/2 years with almost 50% of treated patients achieving about a 50% reduction in seizure frequency. Other benefits are: seizure termination and improved mood. Benefits have been shown in children and adults with partial and generalized epilepsies, and in specific epilepsy syndromes. Implantation is easy. The method of action is largely unknown, although VNS appears to alter metabolic activity in specific brain nuclei. The improvement in mood has lead to its approved use in patients with severe depression. Deep brain stimulation (DBS) is under investigation as an alternate method for controlling medically refractory seizures. It is based on the observation that thalamic stimulation can influence the EEG over a wide area. Several thalamic nuclei, as well as the amygdalahippocampus complex, caudate nucleus, and substantia nigra, have been the object of stimulation, all holding promise in the treatment of medically refractory epilepsy. Intraoperative brain imaging is essential and the procedure is done under local anesthesia. Experience with DBS is limited, but growing.

Key words
Vagal nerve stimulation, refractory epilepsy, deep brain stimulation

Artículo completo
A comienzos de la década de 1980, Zabara demostró que la estimulación del nervio vago izquierdo en perros podía terminar las epilepsias provocadas por la administración intravenosa de fenilenetetrazol.¹ Con posterioridad, este beneficio también fue demostrado en otros modelos de epilepsia en animales.^5-8 La estimulación pudo detener y evitar las convulsiones. En 1987, el doctor Zabara y Resse Terry fundaron Cyberonics, fabricante del equipo utilizado para la ENV (estimulación del nervio vago), y un año más tarde el primer ser humano con epilepsia refractaria a la terapéutica médica fue tratado con ENV.¹⁰
Posteriormente se realizó un estudio piloto.¹¹ Ese ensayo abierto demostró el beneficio y la tolerabilidad de este tratamiento. La compañía organizó dos ensayos sucesivos y exitosos, de diseño a doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, en pacientes con epilepsia refractaria a fármacos y convulsiones parciales. En el primer ensayo –EO3– 115 pacientes fueron incluidos e implantados. Los participantes del grupo control no se beneficiaron, pero en el grupo de tratamiento activo se demostró un beneficio estadísticamente significativo durante la fase aguda de tres meses de duración.¹² Esto provocó la aprobación de la técnica de ENV en Europa, pero la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense solicitó un segundo estudio antes de aprobar la técnica para su empleo en los Estados Unidos.
El estudio EO5 fue similar, pero más sólido. Ciento noventa y seis pacientes completaron el ensayo de tres meses y de diseño a doble ciego. La retención en el tratamiento con ENV excedió todos los ensayos previos con drogas antiepilépticas y a la dieta cetogénica. En estos participantes se realizaron además estudios de función pulmonar, intestinal y monitoreo cardíaco Holter de 24 horas. El tratamiento resultó ser eficaz y bien tolerado, sin detectarse cambios cardíacos, intestinales y pulmonares.¹³ En julio de 1997 la FDA aprobó este tipo de terapia.
La ENV está indicada, según consta en su embalaje, como terapéutica adyuvante en pacientes de al menos 12 años con convulsiones parciales refractarias a los fármacos, lo que concuerda con las condiciones de los ensayos a doble ciego realizados. Sin embargo, la mayoría de los aseguradores de salud en este país aprobarán el empleo de ENV en pacientes menores de 12 años.¹⁹
Cyberonics realizó un estudio de empleo –el EO4– en el cual pacientes con convulsiones refractarias de cualquier tipo, y de al menos dos años de edad podrían recibir ENV. Los pacientes actuaron como sus propios controles, lo que permitió observaciones en más tipos de epilepsia y demostró la eficacia –aunque sin control– en las epilepsias generalizadas.²¹
En estos estudios de preaprobación, los efectos adversos incluyeron cervicalgia, sensación de falta de aire y tos. Todos los síntomas desaparecieron con el tiempo y ninguno provocó la finalización de ENV. Un cambio esperado fue la alteración en la voz cuando el generador provocó una descarga.¹³
A pesar de las mejorías notables en el control de las convulsiones en estos ensayos controlados y de corta duración, fue importante aprender si los beneficios eran temporarios o persistentes. El seguimiento prolongado de hasta 3 años mostró que el beneficio observado durante los tres primeros meses persistió y prolongó el período de control de las convulsiones por hasta dos años. Al final, el 44% de estos pacientes presentaron respuestas, es decir, tuvieron una reducción de al menos el 50% en la frecuencia de los episodios.²³
Una vez que la ENV fue aprobada para su empleo en la epilepsia refractaria, se publicaron trabajos acerca de su uso en pacientes menores de 12 años y en tipos específicos de epilepsia. En un informe realizado en 100 niños se observó un beneficio similar entre niños menores y mayores de 12 años.^22,25 Las epilepsias refractarias debidas a otros trastornos específicos también mejoraron, como las presentes en el síndrome de Lennox-Gastaut,³⁷ esclerosis tuberosa⁴³, hamartomas hipotalámicos³⁹ y crisis de ausencia.³⁵
Las complicaciones publicadas sobre la ENV son infrecuentes. Se han citado infección,^52,57,58 parálisis de las cuerdas vocales,¹¹ bradicardia,⁶⁶ asistolia,⁶⁷ diarrea,⁷⁴ espasmo del diafragma,⁶¹ disforia grave y neuralgia glosofaríngea.⁷⁶ La mayoría de las parálisis de las cuerdas vocales mejoraron con el tiempo. La bradicardia intraoperatoria mejoró con la administración de atropina. Los cables y el generador se removieron en la mayoría de los pacientes con asistolia intraoperatoria. Las infecciones se trataron con antibióticos endovenosos, remoción del generador e implante posterior. El espasmo diafragmático y la diarrea requirieron la extracción del equipo.
Se han descrito cambios asintomáticos en el patrón respiratorio,⁶⁹ en la frecuencia cardíaca⁶⁸ y en la variabilidad de esta última. Debido a la potencial lesión térmica del nervio vago izquierdo, se pueden realizar resonancias magnéticas del cerebro sólo con bobinas o espirales de envío y recepción. La realización de resonancias magnéticas corporales no está recomendada; por razones similares la diatermia está prohibida.
Los beneficios más allá de la mejoría en la frecuencia de los episodios convulsivos incluyen la mejoría en el estado de alerta⁴⁸ y en la memoria de reconocimiento.⁴⁹ Estos cambios fueron documentados a través de pruebas psicológicas y de polisomnografía.
El implante quirúrgico del generador y de sus cables es un procedimiento relativamente sencillo, consume cerca de una hora, y los pacientes pueden retornar a sus domicilios una vez que recobran el estado de alerta.⁵¹ En muchos centros, el generador se enciende cuando los pacientes se recuperaron de la anestesia general. Se los controla a las dos semanas, y se aumenta el voltaje hasta el máximo que puedan tolerar. Si la mejoría es notable, se puede intentar la reducción de los fármacos empleados. En la mayoría de los pacientes, la ENV no es una alternativa a los agentes antiepilépticos, y la reducción de estos últimos es mínima.²⁵
Luego del implante, el paciente abandona el hospital con un imán potente que cuando está colocado por encima del generador evita su descarga, o que cuando se le da un golpe, el generador descarga una corriente preestablecida. De la tercera parte a la mitad de los pacientes señalan que este golpe puede terminar con una convulsión.²⁵ Cuando el generador descarga, la voz cambia. La colocación de un imán sobre el generador detiene la descarga periódica durante el tiempo que permanece allí colocado, lo que permite que el paciente cante o que intervenga en un discurso ceremonial. Los parámetros previos a la estimulación se recuperan una vez que el imán se remueve.
El generador actual dura hasta 11 años, lo que depende de los parámetros actuales y del empleo del imán. En las visitas de seguimiento, dicho generador se controla a través de un lector óptico de mano conectado a una computadora. Con este dispositivo se puede cambiar el voltaje y se puede determinar el resto del tiempo de funcionamiento del generador. Si no es detectado a tiempo, las convulsiones del paciente empeorarán luego de que el generador deje de funcionar.
Es escaso el conocimiento que se posee acerca del funcionamiento del generador. En los estudios por tomografía por emisión de positrones (TEP) se observa un aumento del metabolismo talámico, y parece que el grado de respuesta se relaciona con la mejoría en el control de las convulsiones.^83,85 No existen explicaciones satisfactorias para la disminución continua de las convulsiones durante los dos primeros años. Otros cambios se observaron con las imágenes dinámicas por resonancia magnética, en las concentraciones de neurotransmisores en el líquido cefalorraquídeo⁸⁵ y con la estimulación magnética de la corteza cerebral.⁸⁸
¿En qué pacientes se puede considerar la ENV Si un paciente no presenta respuesta a tres drogas antiepilépticas es improbable que se logre el control de las convulsiones con una cuarta, quinta o sexta droga o con una combinación de ellas.⁸⁹ En este punto deben considerarse los tratamientos no farmacológicos, como la resección quirúrgica, la dieta cetogénica y la ENV. La cirugía es la intervención que con mayores probabilidades provocará la resolución de las convulsiones, pero no todos los pacientes presentan un foco epileptogénico potencialmente resecable. La dieta cetogénica es restrictiva, y la retención a largo plazo es relativamente baja.⁹³ Cuando se considera que la epilepsia de un paciente es refractaria al tratamiento médico, debe crearse un plan de acción y actuar en consecuencia.
Otras estimulaciones cerebrales experimentales para los casos con epilepsia refractaria al tratamiento médico incluyen la estimulación eléctrica de diversas áreas de la corteza. Cooper fue el primero en introducir la estimulación directa del cerebro para la terapéutica de las convulsiones. Se utilizó el cerebelo, y cerca de la mitad de los pacientes lograron una reducción de al menos el 50% en sus episodios convulsivos. Desafortunadamente, estos estudios carecieron de una población control, y no se ha convertido en una terapéutica popular con el tiempo.^111,112 Los estudios de diseño a doble ciego y pequeños no mostraron beneficio.¹²¹
Otros blancos para la estimulación eléctrica han sido el núcleo talámico anterior, el núcleo talámico centromediano,^122,127-131 el complejo amígdala-hipocampo,¹³³ el núcleo caudado^134-136 y el núcleo reticular del tálamo.¹³⁷ Algunas de estas áreas sólo fueron ensayadas en animales. Los estudios realizados en seres humanos han sido exitosos, pero carecen de controles adecuados. En la actualidad se está llevando a cabo un estudio nacional y prospectivo. Si las mejorías son iguales a las observadas con ENV, uno podría cuestionarse el uso de esta estimulación cerebral directa mucho más compleja.
De acuerdo con los estudios realizados en animales, otros nervios –aparte del vago– han sido propuestos como blancos apropiados para la estimulación intermitente; estos nervios son el noveno nervio craneano¹⁴³ y el trigémino.¹⁴⁴ Se carece de datos en los seres humanos.
Se encuentran en elaboración equipos capaces de detectar la aparición de convulsiones. El origen de la convulsión, o la corteza apropiada, son estimuladas por vía eléctrica. Esto evitará la expresión clínica de este fenómeno.^146-147 En este sentido, el cerebro sólo se estimula cuando se detecta la aparición de una convulsión, y no sobre la base de un programa fijo, como en la ENV. El equipo necesario para la detección de epilepsias es demasiado grande para ser implantado, y los ensayos realizados sólo son a corto plazo.
Los autores manifiestan: “el Dr. Murphy ha recibido honorarios y apoyo para investigación de Cyberonics”.

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