ASPIRIN FOR THE PRIMARY PREVENTION OF CARDIOVASCULAR EVENTS IN DIABETES

Abstract
People with diabetes have at least a two-to-four fold risk of dying from coronary heart disease (CHD). A person with type 2 diabetes who has not had a heart attack has the same risk for myocardial infarction as a non-diabetic individual who has already had a heart attack. CHD event rates in type 2 diabetes usually range from 2-8% per year, and rates in type 1 diabetic adults with at least one cardiovascular risk factor exceed 1% per year. Platelets from people with type 1 and type 2 diabetes are sensitive to platelet aggregating agents, and release excessive thromboxane. Low doses of aspirin block thromboxane synthesis by irreversibly acetylating platelet cyclooxygenase. Analyses of primary and secondary prevention trials have shown that low dose aspirin will reduce the risk for myocardial infarction by approximately 30-35%. The American Diabetes Association, American Heart Association, and the US Preventive Services Task Force agree that individuals at high CHD risk should be treated with low dose aspirin therapy (75-162 mg/day). The benefit exceeds the risk for serious bleeding at myocardial infarction rates > 1%/year. In summary, there is a pathophysiological rationale for using low-dose aspirin therapy in adults (> age 40) with diabetes plus at least one additional CV risk factor. Further studies of antiplatelet therapy in diabetes are indicated to refine these recommendations for specific diabetes subgroups.

Key words
Aspirin, myocardial infarction, diabetes, prevention

Artículo completo
Antecedentes
Las personas con diabetes tipo 2 tienen riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y mortalidad por causa cardiovascular al menos de dos a cuatro veces mayor que los individuos utilizados como controles comparables en edad y sexo.¹ En un estudio, un grupo de individuos con diabetes tipo 2 tuvo el mismo riesgo de muerte por causa cardiovascular que un grupo de personas sin diabetes pero con antecedentes de infarto de miocardio.² La mayor edad, la duración de la diabetes, hipertensión, dislipidemia, hábito de fumar y albuminuria aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares. El Adult Treatment Panel III of the National Cholesterol Education Program (ATP III-NCEP) de los EE.UU.³ declaró que la diabetes debe ser vista como un equivalente de riesgo coronario. Una persona con diabetes tipo 2 debe tratarse como si ya hubiese tenido un infarto de miocardio. El enfoque multifactorial para reducir el riesgo cardiovascular en la diabetes comprende el tratamiento intensivo de la hiperglucemia, de la hipertensión arterial, de las alteraciones lipídicas, sobrepeso u obesidad, microalbuminuria y resistencia a la insulina.⁴
Un componente crítico de aterosclerosis y trombosis en la diabetes es la función plaquetaria alterada.^5,6 Muchos estudios demostraron que los individuos con diabetes tuvieron un incremento de la sensibilidad plaquetaria a los agentes agregantes in vitro.^7-17 Las plaquetas de las personas con diabetes liberan cantidades excesivas de tromboxano, un potente prostanoide agregante plaquetario y vasoconstrictor.^15,18 En las plaquetas, la síntesis de tromboxano está regulada por la ciclooxigenasa plaquetaria, una enzima que es crítica para la conversión del ácido araquidónico en tromboxano. La aspirina inhibe irreversiblemente esta enzima y bloquea la síntesis de tromboxano durante toda la vida de las plaquetas expuestas.¹⁹ Este sistema es extremadamente sensible a la aspirina, ya que se produce virtualmente la inhibición completa de la síntesis de tromboxano con dosis de aspirina tan bajas como 40 mg/día.
La trombosis vascular, como la que se produce en el sitio de ruptura de la placa ateromatosa en la arteria coronaria, comprende la adhesión, agregación y liberación plaquetaria. Los investigadores estudiaron el efecto de la terapia a largo plazo con aspirina para demorar la progresión o evitar las complicaciones aterotrombóticas en diferentes situaciones. Los ensayos prospectivos aleatorizados se realizaron en individuos de muy alto riesgo, como aquellos con antecedentes de eventos vasculares graves. Los metaanálisis en colaboración con los estudios sobre terapia antitrombótica (Antiplatelet Trialists’ Collaboration) concluyeron que en los pacientes de alto riesgo la asignación a la terapia antiplaquetaria (usualmente con aspirina) redujo los eventos cardiovasculares graves en aproximadamente un cuarto, el infarto de miocardio no mortal en un tercio, el accidente cerebrovascular en un cuarto y la mortalidad vascular en un sexto.^20,21 La disminución absoluta en el riesgo de padecer un evento vascular grave entre los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular fue de 36 por cada 1 000 individuos tratados durante dos años. Las bajas dosis de aspirina (menores a 325 mg/día) fueron tan efectivas como las dosis más altas y se asociaron con menores complicaciones hemorrágicas. Actualmente, la terapia con bajas dosis de aspirina está aceptada como una estrategia de prevención secundaria adecuada luego del infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. La prevención primaria en individuos de alto riesgo es avalada por la American Diabetes Association (ADA),^4,22 la American Heart Association (AHA)²³ y el US Preventive Services Task Force (USPSTF)^.24
Ensayos controlados sobre terapia con aspirina en diabetes
Estudio sobre la salud de los médicos estadounidenses (US Physicians’s Health Study)²⁵
Este ensayo de prevención primaria sirvió para comparar el tratamiento con bajas dosis de aspirina (325 mg a días alternos) con placebo en 22 071 médicos de sexo masculino. El tiempo promedio de seguimiento fue de 5 años. Hubo una reducción del 44% en el riesgo de infarto de miocardio en el grupo de aspirina, el cual fue aparente sólo en las personas de 50 años o más.
Hubo un pequeño subgrupo de hombres con diabetes en este estudio. Once de 275 (4%) del grupo de aspirina y 26 de 258 (10.1%) del grupo placebo tuvieron un infarto de miocardio. El valor de p para esta comparación fue < 0.01 según el análisis de chi cuadrado. Debido a que estos resultados pudieron haberse producido por casualidad, es necesaria la realización de más estudios con muestras de mayor tamaño.
Estudio sobre el tratamiento temprano de la retinopatía diabética (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study [ETDRS])²⁶
Este es el ensayo más grande sobre terapia con aspirina en la población diabética. Se llevó a cabo primariamente para analizar varias estrategias sobre fotocoagulación para la retinopatía preproliferativa o maculopatía en 3 711 pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2. Además, se estudiaron los efectos del tratamiento con aspirina (650 mg/día) con respecto al placebo en la progresión de la retinopatía diabética o los eventos cardiovasculares en esta población con diabetes de alto riesgo. En los primeros 5 años de seguimiento, el riesgo relativo de infarto de miocardio fue de 0.72 (intervalo de confianza [IC] del 99% 0.55-0.95, p ≤ 0.01) en el grupo de aspirina. A los 7 años, el riesgo relativo fue de 0.83 (IC del 95% 0.66-1.04, p ≤ 0.05). El cambio aparente en el riesgo relativo parece estar relacionado con la disminución de la adhesión terapéutica en el largo período de estudio. No hubo un aumento en la hemorragia retiniana o vítrea en el grupo que recibió aspirina. La aspirina no tuvo efecto demostrable sobre la progresión de la retinopatía y maculopatía. Este gran ensayo dominó el metaanálisis sobre terapia antiplaquetaria en diabetes Antithrombotic Trialists’ Collaboration.²¹
Ensayo sobre el tratamiento óptimo de la hipertensión (Hypertension Optimal Treatment [HOT] Trial)²⁷
Este fue un ensayo sobre terapia antihipertensiva en 18 790 hombres y mujeres con hipertensión, entre 50 y 80 años; 1 501 con diabetes mellitus. El resultado principal fue una reducción del 51% en los eventos cardiovasculares en el subgrupo con diabetes, en el cual el objetivo terapéutico fue la disminución de la presión arterial diastólica a ≤ 80 mm Hg en comparación con aquel en el cual el objetivo fue la reducción de la presión arterial diastólica a ≤ 90 mm Hg. En este estudio se comparó una dosis de aspirina de 75 mg con placebo y se examinó la aparición de eventos cardiovasculares importantes durante el seguimiento. En total, hubo una reducción del 36% en los infartos de miocardio en el grupo asignado a la terapia con aspirina (p = 0.002). Si bien no se informó separadamente, los investigadores afirmaron que el beneficio relativo sobre los eventos cardiovasculares graves y sobre el infarto de miocardio fue similar en pacientes con diabetes mellitus. No hubo un incremento en la incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico ni de hemorragia mortal en el grupo de aspirina.
Proyecto de prevención primaria (Primary Prevention Project [PPP])^28,29
El PPP fue un ensayo de tipo abierto, aleatorizado que evaluó si el tratamiento con 100 mg de aspirina o 300 mg de vitamina E redujo la frecuencia de eventos cardiovasculares graves mortales y no mortales en 4 495 pacientes con uno o más factores de riesgo cardiovascular. En el grupo de aspirina, el riesgo relativo para el criterio principal de valoración, muerte por causa cardiovascular, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio, fue de 0.59 (IC del 95% 0.37-0.94). Los investigadores planearon el estudio de 4 000 personas con diabetes bajo el mismo diseño a fin de lograr un adecuado poder estadístico para determinar el efecto de la aspirina sobre la diabetes. Sin embargo, el reclutamiento cesó después de que sólo 1 031 pacientes ingresaron al estudio debido a los beneficios observados en todo el grupo luego de una mediana de seguimiento de 3.7 años.
En los individuos con diabetes hubo menos infartos de miocardio en el grupo tratado con aspirina (5 de 519 = 1% versus 10 de 512 = 2%), pero los números fueron pequeños, las tasas de eventos muy bajas y los resultados no alcanzaron significación estadística.
Discusión
Los resultados de estos cuatro ensayos clínicos controlados se muestran en la tabla 1. En conjunto, indican que la terapia con aspirina redujo el riesgo de infarto de miocardio en las personas con diabetes con alto riesgo de enfermedad coronaria (EC).



Diferentes posiciones sobre el uso de aspirina para la prevención de eventos cardiovasculares
American Diabetes Association
En 1997, después del informe sobre los resultados del ETDRS, la ADA lanzó una revisión técnica sobre la terapia con aspirina en la diabetes,²² la cual fue seguida por la publicación de su posición en 1998.³⁰ Los conceptos se reevalúan anualmente, con modificaciones mínimas. Las recomendaciones actuales son las siguientes:⁴
- Uso de terapia con aspirina (75-162 mg/día) como estrategia de prevención secundaria en las personas con diabetes y antecedentes de infarto de miocardio, puentes aortocoronarios, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, enfermedad vascular periférica, claudicación o angina de pecho.
- Uso de terapia con aspirina (75-162 mg/día) como estrategia de prevención primaria en los individuos con diabetes tipo 1 o tipo 2 y riesgo cardiovascular aumentado en personas mayores de 40 años y uno o más factores de riesgo (antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular, hipertensión, hábito de fumar, dislipidemia o albuminuria).
- Las personas con alergia a la aspirina, tendencia a padecer hemorragias, terapia anticoagulante, hemorragia gastrointestinal reciente o enfermedad hepática clínicamente activa) no son candidatas al tratamiento con aspirina. En estos casos, otros agentes antiplaquetarios podrían ser una alternativa razonable para los pacientes de alto riesgo.
American Heart AssociationLa AHA recomendó la utilización de terapia con aspirina como estrategia para la prevención primaria en pacientes con un riesgo de EC estimado a 10 años del 10%.²³
U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF)
El USPSTF recomienda enfáticamente que los médicos clínicos analicen la quimioprevención con aspirina en las personas con riesgo aumentado de EC. Concluyeron que la relación de riesgos y beneficios es más favorable en los pacientes con un riesgo a 5 años ≥ 3%.
Sociedad Europea de Cardiología (European Society of Cardiology [ESC])
El grupo de trabajo de la ESC concluyó que las pruebas disponibles avalan el uso diario de aspirina (75-100 mg) para la prevención a largo plazo de eventos vasculares graves en individuos con un riesgo de EC ≥ 3% por año.³¹
En los individuos con bajo riesgo, la ESC afirmó que el perfil de riesgos y beneficios es incierto. El grupo de trabajo destacó que un metaanálisis sobre cuatro estudios sobre prevención primaria sugirió que el tratamiento con aspirina es seguro y valioso con un riesgo estimado de eventos coronarios ≥ 1.5% por año. En la tabla 2 se muestra un resumen de estas recomendaciones.



Estimación del riesgo cardiovascular en la diabetes
La diabetes es vista por el informe de la ATP III como un equivalente de riesgo cardiovascular.³ Hay diversas variables en los individuos diabéticos, como el tipo de diabetes (1 o 2), la edad, duración de la enfermedad, sexo, presión arterial, hábito de fumar y parámetros bioquímicos de riesgo cardiovascular como la hemoglobina glucosilada (HbA₁c), perfil lipídico y microalbuminuria.
La estimación de riesgo de Framingham^32,33 es valiosa en las personas sin diabetes, pero tiene limitaciones en aquellas con diabetes. Recientemente, Stevens y col. elaboraron un modelo diseñado para predecir el riesgo de EC en la diabetes tipo 2, UKPDS Risk Engine.³⁴ El modelo derivó de los resultados del estudio UKPDS, por medio del cual se realizó un seguimiento durante 10.5 años a 4 540 hombres y mujeres con diabetes tipo 2 de reciente diagnóstico. Este modelo, a diferencia del sistema de Framingham, es específico para la diabetes. Considera la edad al momento del diagnóstico y la duración de la diabetes, los niveles de HbA₁c, la hipertensión sistólica, el índice colesterol total/colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad [HDLc], hábito de fumar, sexo y raza y es el modelo preferido para estimar el riesgo de EC en diabetes.
Riesgos de la terapia con aspirina
Hemorragia gastrointestinal
El riesgo de hemorragia gastrointestinal significativa se incrementó en un factor de dos a tres en los estudios controlados sobre terapia con aspirina.^19,35 Los factores que aumentan el riesgo comprenden los antecedentes de úlcera, hemorragia gastrointestinal, tratamiento concomitante con corticoides o terapia anticoagulante. El riesgo de hemorragia gastrointestinal grave se incrementa en función de la dosis de aspirina.
En los pacientes con alto riesgo de complicaciones gastrointestinales debería utilizarse la dosis efectiva más baja. Se recomendó la sustitución de clopidogrel por aspirina en individuos con hemorragia gastrointestinal secundaria al uso de aspirina, pero estudios recientes indicaron que ésta no es la estrategia más segura y efectiva.³⁶ La estrategia de elección en estos pacientes es la combinación de bajas dosis de aspirina más un inhibidor de la bomba de protones.
Dado que el riesgo de hemorragias graves gastrointestinales o del sistema nervioso central es constante, aparentemente se observa una relación de riesgos y beneficios favorable con una tasa de eventos coronarios superior al 1% por año (tabla 3). La mayoría de las personas con diabetes, particularmente aquellas con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, son candidatas para la terapia con aspirina.



Hemorragia del sistema nervioso central
La aspirina puede evitar los accidentes cerebrovasculares trombóticos en pacientes de alto riesgo, pero también puede incrementar el riesgo de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos. En un metaanálisis reciente del Antiplatelet Trialists’ Collaboration (ATC),²¹ el uso de aspirina en individuos de alto riesgo se asoció con una reducción del 25% en los accidentes cerebrovasculares no fatales (p = 0.0001). En su reseña de los ensayos de prevención primaria, el USPSTF encontró que la aspirina aumentó el riesgo de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos (odds ratio 1.4; IC 95% 0.9-2) y no tuvo efectos discernibles sobre los accidentes cerebrovasculares totales.²⁴
En las personas con diabetes, cuando se controló la hipertensión arterial en el ensayo HOT, no se encontró un incremento en los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en los pacientes aleatorizados al grupo de terapia con bajas dosis de aspirina.²⁷
Ensayos prospectivos futuros
Las pruebas sobre el uso de terapia con aspirina en personas diabéticas con relativamente bajo riesgo de eventos cardiovasculares son limitadas. El ensayo ASCEND A Study of Cardiovascular Events in Diabetes (estudio sobre eventos cardiovasculares en diabetes), comparará 75 mg de aspirina versus 1 g diario de ácidos grasos omega 3 en 10 000 voluntarios con diagnóstico reciente de diabetes tipo 1 y tipo 2 de más de 40 años, sin enfermedad vascular clínica.⁴³ Los criterios de valoración principales son: infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal y muerte por causa cardiovascular. La tasa de eventos se estimó en un 2% por año.
La mejor prueba sobre la eficacia de la terapia con aspirina proviene del ETDRS, donde se comparó el tratamiento con 650 mg por día de aspirina con placebo en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 con retinopatía. Este fue un estudio mixto de prevención primaria y secundaria, dado que muchos de los participantes tenían antecedentes de eventos cardiovasculares antes de su incorporación. De este modo, hay pruebas que avalan la utilización de terapia con altas dosis de aspirina en pacientes con riesgo cardiovascular aumentado. Sería útil la realización de ensayos prospectivos en personas con diabetes tipo 2 con un riesgo cardiovascular > 2% por año que comparen dosis bajas y altas de aspirina. Si se elaboran técnicas para la identificación clara de los sujetos diabéticos con resistencia a aspirina a nivel basal, sería posible el análisis de las terapias combinadas de clopidogrel más aspirina versus aspirina sola en estos individuos. Finalmente, es necesario obtener más información acerca de las mujeres con diabetes³⁸ y de los grupos étnicos en los cuales esta enfermedad es prevalente.
Discusión
En los EE.UU., hay aproximadamente 18 millones de personas con diabetes mellitus y al menos otros tantos individuos que pueden clasificarse como prediabéticos sobre la base de los niveles de glucosa plasmática en ayunas entre 100 y 126 mg/dl. La enfermedad cardiovascular, que se manifiesta clínicamente en especial como infarto de miocardio, constituye la principal causa de muerte en las personas con diabetes y prediabetes. Antes de la década pasada, mientras se produjeron avances significativos en la reducción de la mortalidad por causa cardiovascular en la población no diabética, en las personas con diabetes sólo hubo un mínimo descenso en los hombres y se observó un incremento real en las mujeres entre 1971 y 1975 y 1982 y 1984.³⁹ En los últimos años, presumiblemente debido al control más intensivo del perfil lipídico, la presión arterial y la glucemia en las personas con diabetes, se demostró un descenso alentador de las complicaciones cardiovasculares en este grupo de pacientes en el estudio Framingham (1950-1966 versus 1977-1995).⁴⁰
No se ha aclarado qué papel cumplió la terapia con aspirina en estas tendencias. El tratamiento con aspirina es subutilizado en la diabetes, particularmente como estrategia de prevención primaria.⁴⁴ Luego de un evento coronario, entre el 63% y el 82% de las personas con diabetes se colocan en terapia con aspirina. Sin embargo, actualmente, menos del 35% de los adultos con diabetes toman aspirina regularmente, a pesar de las recomendaciones de las guías nacionales. Esto puede reflejar la necesidad de más datos sobre la prevención primaria o la falta de reconocimiento acerca de que la diabetes debe ser vista como un equivalente de riesgo cardiovascular.³
Anualmente, la ADA publica guías útiles para la toma de decisiones clínicas.⁴ Recomienda la utilización de bajas dosis de aspirina (75-162 mg/día) y define el grupo de pacientes con diabetes y alto riesgo cardiovascular. Además de los antecedentes de eventos cardiovasculares, los requisitos para definir alto riesgo cardiovascular son: edad mayor de 40 años, diagnóstico de diabetes tipo 1 o tipo 2 y un factor de riesgo cardiovascular adicional, con lo cual la tasa predicha de EC es ≥ 1.5% por año. Esta tasa es mayor que la propuesta por la AHA²³ o el USPSTF,²⁴ pero es menor que la de la ESC.³¹ Las pruebas disponibles indican que la estrategia basada en la terapia con aspirina podría brindar beneficios claros en la prevención del infarto de miocardio en este grupo de individuos con diabetes.
Los autores no manifiestan “conflictos de interés”.

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