A CURRENT PERSPECTIVE ON THE USE OF A WEEKLY DOCETAXEL DOSING SCHEDULE IN BREAST CANCER

Abstract
Docetaxel is a highly effective chemotherapeutic agent that is used for palliation of advanced or metastatic breast cancer as well as for adjuvant or neoadjuvant chemotherapy. There have been several reported studies on the use of docetaxel on a weekly rather than tri-weekly basis. In these studies, weekly docetaxel was found to be a feasible and effective regimen in the palliative-care setting and it can be administered in combination with trastuzumab. Weekly dosing is the schedule of choice for both physicians and patients, particularly for patients who have poor performance status scores or who are elderly, and weekly dosing also reduces the risk of acute adverse events such as myelosuppression. However, weekly dosing with docetaxel may have cumulative treatment-limiting toxic side effects such as fatigue, asthenia, nail changes, fluid retention, and hyperlacrimation. There is still insufficient information about the role of weekly dosing in the adjuvant or neoadjuvant setting and in combination with other treatment modalities such as radiation and cytotoxic agents.

Key words
Docetaxel, weekly schedule, toxicity, response, breast cancer

Artículo completo
Introducción
El docetaxel, un taxano semisintético, es un nuevo agente antineoplásico para el tratamiento del cáncer de mama. Su actividad es significativa cuando se lo utiliza como terapia de primera o segunda línea en pacientes que han sido tratados previamente con antraciclinas y se lo emplea tanto como quimioterapia adyuvante o neoadyuvante.¹ La dosis recomendada en los Estados Unidos y en Europa es de 75 a 100 mg/m² en infusión intravenosa de una hora y cada tres semanas. En Japón, la dosis recomendada es de 60 mg/m² (dosis máxima de 70 mg/m²). En el cáncer de mama metastásico, el índice de respuesta que se alcanza con estos esquemas convencionales va del 23% al 68%.^2-5 Sin embargo, en algunas pacientes esta dosis no es posible, en particular si el tratamiento previo fue significativo, debido a que el uso de docetaxel puede asociarse con resultados hematológicos adversos, en particular con mielosupresión y neutropenia de grado 4.⁶
Por esta razón, numerosos estudios evaluaron una variedad de esquemas de dosificación semanal, entre los que se incluyen la administración continua sin interrupción y el esquema intermitente de una administración cada 3 o 4 semanas, o dos veces cada 8 semanas, fuera de tratamiento.^7-13 En este informe revisamos los estudios acerca de los efectos de un esquema semanal con docetaxel para el tratamiento del cáncer de mama. Para la identificación de los artículos publicados sobre este tema realizamos una búsqueda computarizada en Medline y encontramos referencias adicionales en la bibliografía de los artículos hallados. Para el análisis no se seleccionaron resúmenes de presentaciones de conferencias y simposios.
Marco teórico para el uso del esquema de dosificación semanal de docetaxel
Los regímenes de quimioterapia convencionales se diseñan habitualmente para destruir la mayor cantidad de células tumorales, para lo cual se emplean las dosis máximas toleradas (DMT) de los agentes citotóxicos para tratar a las pacientes. Estos agentes se administran en forma de pulsos, con descansos entre los ciclos, para lograr la recuperación de los tejidos normales y de esta manera limitar la toxicidad de estos agentes. Estos regímenes convencionales se asocian frecuentemente con efectos adversos displacenteros o graves, que comprometen la calidad de vida de la paciente que recibe el tratamiento.
Se demostró que la dosificación semanal con paclitaxel es efectiva para el tratamiento del cáncer de mama avanzado.¹⁴ A pesar que la dosis es más baja, la frecuencia de administración es mayor en comparación con los regímenes convencionales y esto se denomina terapia de dosis densa. Cuando el paclitaxel se administra en una dosis semanal, la neuropatía se convierte en la toxicidad limitante de la dosis (TLD) y la incidencia de mielosupresión es baja. Por esta razón, la administración de dosis individuales menores pero más frecuentes de paclitaxel incrementa la intensidad de la dosis (ID) y altera el perfil toxicológico. Esta exposición más frecuente puede afectar las células tumorales más sensibles y disminuir el surgimiento de clones celulares resistentes a las drogas y su crecimiento posterior, con una mayor probabilidad de destrucción logarítmica de células tumorales.¹⁵
Además, existen indicios recientes que señalan que los agentes citotóxicos podrían inhibir el crecimiento tumoral mediante un mecanismo antiangiogénico.^16-20 La administración metronómica o el empleo continuo y frecuente de los mismos agentes en dosis más bajas (de un décimo a un tercio de la DMT) podría optimizar sus propiedades antiangiogénicas. Este esquema también podría reducir el riesgo de resistencia adquirida a las drogas.¹⁸ La observación de que el daño orgánico o funcional de las células endoteliales se manifiesta con dosis muy bajas de docetaxel es congruente con la actividad antiangiogénica de estos esquemas de dosificación de alta frecuencia.²¹ Sin embargo, la actividad antiangiogénica del docetaxel administrado semanalmente no fue evaluada completamente en el contexto clínico.
Estudios de fase I sobre docetaxel semanal como único agente
A pesar de que la mielosupresión es el problema más significativo con el esquema trisemanal del docetaxel, la evaluación de los resultados de diversos estudios de fase I sugiere que el perfil toxicológico, en el tratamiento de pacientes con distintas enfermedades malignas avanzadas, puede ser alterado de manera significativa con la dosificación semanal a una frecuencia menor.^22-25 En el estudio de Hainsworth y col.,^22-23 con dosis menores de 43 mg/m² se observó toxicidad de grado 3 a 4 en forma infrecuente, mientras que la fatiga y la astenia fueron las TLD con esta dosificación. Sin embargo, en otros estudios^24,25 se halló que la mielosupresión fue la principal TLD con dosis de 45 o 50 mg/m². Debido a que el esquema de dosificación semanal de docetaxel es bien tolerado con dosis de hasta 45 mg/m², la dosis recomendada para estudios futuros de fase II varía entre 35 y 40 mg/m².
Estudios del docetaxel semanal como único agente en el cáncer de mama avanzado o metastásico
Es cada vez mayor el número de informes acerca de los estudios que investigaron la dosificación semanal de docetaxel en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico^7,26-36 (tabla 1). En la mayoría de estos trabajos, las ID planeadas fueron similares a las empleadas en el esquema trisemanal de docetaxel en los Estados Unidos y Europa (25.0 a 33.3 mg/m²/semana) o en Japón (20 a 23.3 mg/m²/semana). Cuando se administraron de 25 a 40 mg/m² una vez por semana, los índices de respuesta obtenidos (del 21% al 41%) fueron comparables con aquellos del esquema trisemanal.^2-5 Esta respuesta fue uniforme más allá de la quimioterapia previa con antraciclinas, y del 8% al 31% de las pacientes tratados con una dosis semanal estabilizaron su enfermedad por al menos 6 meses.^7,26-28,30 Es interesante destacar que algunas pacientes que no habían presentado respuesta efectiva previa con el esquema trisemanal podrían obtener algunos beneficios con la dosificación semanal.³⁵ El docetaxel semanal también fue efectivo como quimioterapia de primera línea para el cáncer de mama metastásico.³⁶
Tabla 1Con este régimen, la mielosupresión es habitualmente leve y existe baja incidencia de toxicidad de grado.⁴ Sin embargo, la prevalencia de fatiga, cambios ungueales, retención de líquidos y lagrimeo excesivo se incrementan con la repetición de las dosis, y éstos constituyen la indicación más frecuente para reducir la dosis o interrumpir el tratamiento^7,22,24,26 (tabla 2). La seguridad y la eficacia del docetaxel semanal en el tratamiento del cáncer de mama avanzado fueron también confirmadas en pacientes de edad avanzada (de 65 años o más) y en aquellos con estado clínico desfavorable.^26,34,36 Además, el docetaxel en dosis semanal parece ser un tratamiento seguro y efectivo en personas con citopenia secundaria a metástasis en médula ósea.³⁷
Tabla 2Es interesante destacar que en un reciente estudio de fase II aleatorizado se haya demostrado que la incidencia y que el número total de efectos adversos de grado 3 a 4 fueran más altos en el grupo que recibió el esquema trisemanal en comparación con el semanal, a pesar de presentar índices de respuesta total y de supervivencia comparables³⁸ (tabla 3). El esquema semanal puede asociarse con costos mensuales más altos en las drogas y en su distribución, pero esto se compensa, en parte, por la reducción de la toxicidad. Por esta razón, los estudios aleatorizados de fase III futuros deberán investigar si el esquema semanal mejorará el índice de respuesta, la supervivencia, la calidad de vida y la rentabilidad económica en relación con la salud.
Tabla 3Terapia combinada con docetaxel semanal para el cáncer de mama avanzado o metastásico
La baja incidencia de efectos colaterales graves asociados con el esquema semanal podría facilitar la combinación del docetaxel con otros agentes como trastuzumab, paclitaxel, epirrubicina, doxorrubicina liposomal pegilada, vinorelbina, capecitabina o Bcl-2 complementario.
Cuatro estudios en pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER-2 (receptores hormonales para estrógenos de tipo 2) evaluaron la combinación del docetaxel semanal con trastuzumab.^35,39-41 Se detectó que esta combinación es un régimen efectivo y bien tolerado, como se demuestra en las tablas 1 y 2. El perfil de toxicidad global no fue sustancialmente diferente del esperado con docetaxel como único agente.^35,39-41 No obstante, en pacientes con función cardíaca limtada o con exposición previa a antraciclinas^35,41 existe el riesgo de que el trastuzumab participe en la disfunción cardíaca, debido a que uno de los efectos tóxicos más graves de la terapia basada en trastuzumab es la insuficiencia cardíaca congestiva. Sin embargo, el tamaño de las muestras fue pequeño y se requieren nuevos estudios para determinar si el docetaxel aporta alguna ventaja en el cáncer de mama con sobreexpresión de HER-2, cuando se emplea aislado o junto con trastuzumab.
En el estudio piloto realiado por Gennari y col.⁴² se detectó que la combinación de docetaxel semanal con paclitaxel, en pacientes con cáncer de mama metastásico y tratamiento intensivo previo, era viable y efectiva (tabla 4). En este estudio, el 61% de las pacientes tratadas previamente con taxano pudo lograr una respuesta. De manera similar, en cuatro estudios se investigó la combinación de docetaxel semanal con gemcitabina, vinorelbina, epirrubicina o doxorrubicina liposomal pegilada y se demostró que estas asociaciones son viables y efectivas.^43-46 Las TLD de estas últimas fueron la neutropenia y la neutropenia febril.^43-46
Tabla 4La eritrodisestesia palmoplantar también fue TLD en la combinación del docetaxel semanal combinado con doxorrubicina liposomal pegilada.⁴⁵ En el estudio de Frasci y col.,⁴³ se informó que la combinación de docetaxel semanal con gemcitabina o vinorelbina fue bien tolerada y que en algunos casos la respuesta al tratamiento fue mayor, a pesar de que persisten dudas acerca de la neurotoxicidad en los pacientes que reciben docetaxel junto con vinorelbina, en especial en aquellos que recibieron tratamiento previo con paclitaxel o cisplatino. A su vez, se esperó una eficacia mínima o nula en las pacientes con exposición previa al paclitaxel semanal. Por el contrario, en un estudio de Cals y col.⁴⁶ se demostró que la combinación del docetaxel semanal con vinorelbina provocó un aumentó en la incidencia de mielosupresión sin mejorar el índice de respuesta, al ser comparado con el docetaxel en forma aislada.
En una investigación de Mackey y col.,⁴⁷ se detectó que la combinación del docetaxel con capecitabina fue efectiva, a pesar de que la pérdida ungueal, la astenia y el síndrome mano-pie fueron efectos colaterales adversos frecuentes que no pudieron tratarse con facilidad mediante la reducción en la dosis y que provocaron, con frecuencia, la interrupción del estudio. Estos resultados se contradicen con los de un estudio de fase II en el que el régimen combinado de docetaxel trisemanal convencional y capecitabina, en pacientes con tratamiento previo con antraciclinas con cáncer de mama metastásico, arrojó ventajas en términos de la supervivencia al ser comparado con el docetaxel en forma aislada.⁴⁸ Es por esta razón que existen dudas acerca de la conveniencia de la combinación de la dosificación semanal de docetaxel con capecitabina.
Además, se llevó adelante un estudio de fase I en pacientes con tumores sólidos avanzados positivos Bcl-2, que incluyó 10 pacientes con cáncer de mama y que evaluó la combinación del docetaxel semanal con Bcl-2 complementario; G3139, un 18-mero-oligodeoxinucleótido fosforilado que es complementario a los seis primeros codones del ARN mensajero del Bcl-2.⁴⁹ En este estudio, no se alcanzó la DMT y el régimen fue bien tolerado. Sin embargo, se prefirió un esquema de administración más corto e intermitente de G3139 debido a que las dosis escalonadas adicionales de G3139 en administración continua se vieron limitada por fatiga y por elevación de las transaminasas.
Docetaxel semanal en el contexto adyuvante y neoadyuvante
La quimioterapia neoadyuvante, también conocida como quimioterapia sistémica primaria o preoperatoria, puede provocar una reducción significativa del tamaño tumoral, y de esta forma asegurar que se pueda llevar a cabo la cirugía de mama conservadora (CCM), con mejoría potencial en el resultado estético. También existen datos nuevos de que la inducción de la respuesta patológica completa (RPC) permite predecir la supervivencia. En un estudio de fase II de docetaxel semanal en el cáncer de mama en estadios II o III, Estévez y col.⁵⁰ informaron un índice de RPC alto (es decir, sin indicios de tumor invasivo residual en la mama o en los ganglios linfáticos) con toxicidad tolerable (tabla 5). En este estudio se observó enfermedad progresiva en el 5% de las pacientes y finalmente el 29% fue sometido a CCM, a pesar de que antes del tratamiento con quimioterapia sólo el 20% de estas pacientes habían sido elegidas para esta intervención. Con respecto a los efectos adversos, la alopecia, astenia, cambios ungueales y eritema acral fueron frecuentes y el lagrimeo excesivo se observó en el 48% de las pacientes.
Tabla 5En relación con la quimioterapia combinada, el análisis por subgrupos de un estudio de fases I y II llevado a cabo por Wenzel y col.⁴⁴ sobre del uso de docetaxel semanal y epirrubicina en 20 pacientes con cáncer de mama avanzado, demostró un 10% de RPC (sin signos de tumor invasivo residual) y, en 85% de las pacientes, que previamente no presentaban indicaciones para la CCM de acuerdo con los criterios convencionales, este procedimiento fue posible. En otro estudio de Wenzel y col.,⁵¹ sobre el tratamiento neoadyuvante con administración ambulatoria de epirrubicina, docetaxel y trastuzumab en pacientes con cáncer de mama y sobreexpresión de HER-2, se detectó que este régimen era seguro y provocó CCM en el 79% de los casos, los cuales hubiesen requerido mastectomía radical modificada si se hubiesen aplicado los criterios convencionales antes de la quimioterapia prequirúrgica. En este estudio la RPC (sin indicios de tumor invasivo residual) fue del 7%. Además, Hurley y col.⁵² evaluaron la combinación de docetaxel semanal con carboplatino como quimioterapia prequirúrgica en pacientes con cáncer de mama inflamatorio o avanzado localmente y negativo para HER-2. El único efecto colateral hematológico adverso y significativo fue neutropenia de grado 3, mientras que los acontecimientos adversos no hematológicos más comunes fueron la fatiga de grado 1 o 2 o la alopecia. En el 14% de las pacientes se logró RPC (sin señales de tumor invasivo residual en la mama o en los ganglios linfáticos).
Es interesante destacar que un estudio de fase II aleatorizado evaluó el potencial antiangiogénico de la administración secuencial de doxorrubicina bisemanal y docetaxel semanal en el cáncer de mama de estadios II y III.⁵³ En este estudio, la administración secuencial de doxorrubicina y docetaxel fue, en general, bien tolerada y sumamente efectiva y la concentración básica del factor de crecimiento fibroblástico en el momento del diagnóstico predijo mayor probabilidad de RPC. Sin embargo, otros factores séricos angiogénicos como la molécula sérica de adhesión de las células vasculares-1, la metaloproteasa-2 de la matriz, la metaloproteasa-9 de la matriz y los parámetros de la ecografía Doppler color y de la tomografía por emisión de positrones variaron con frecuencia a lo largo del tratamiento pero no se relacionaron con la densidad de la microvasculatura ni predijeron la respuesta de manera convincente.
Con respecto al tratamiento adyuvante, un estudio de fase II realizado por Dang y col.⁵⁴ evaluó la viabilidad de seis ciclos de 5-fluorouracilo de dosis densa, epirrubicina y ciclofosfamida (500/100/500 mg/m², respectivamente) con factor estimulante de colonias granulocíticas, seguido de 18 dosis semanales de paclitaxel (80 mg/m²) alternado con docetaxel (35 mg/m²) para el cáncer de mama de alto riesgo con cuatro o más ganglios linfáticos positivos. Este estudio concluyó en forma prematura cuando 2 de 17 pacientes padecieron derrames pericárdicos de grado 4 y pleurales de grado 3 que requirieron tratamiento quirúrgico.
Efectos colaterales asociados con la administración semanal de docetaxel
Como se mencionó previamente, cuando el docetaxel se emplea como agente único se puede evitar la neutropenia si la dosis semanal se mantiene por debajo de 40 mg/m². Un estudio farmacocinético que comparó el esquema de dosificación semanal del docetaxel con el trisemanal indicó que la mediana del área bajo la curva de la concentración plasmática fue más pequeña en el esquema semanal que en el trisemanal.⁵⁵ Esto podría explicar por qué la mielosupresión de grado 3 a 4 es menor con el esquema semanal de empleo. Por otra parte, la farmacocinética de la dosificación semanal de docetaxel indica que la actividad de la enzima CYP3A4, una enzima de gran variabilidad entre individuos, y la función hepática influyen en la depuración del agente (40 mg/m²), lo cual es similar a lo observado con la dosificación trisemanal de esta droga (100 mg/m²).⁵⁶ Estos datos sugieren que estos factores también tienen impacto en la farmacocinética de la dosificación semanal de docetaxel. Es por esta razón que se requieren nuevos estudios para identificar un área bajo la curva segura y efectiva para la dosificación semanal de este agente.
Sin embargo, la baja incidencia de toxicidad hematológica con el esquema semanal permite que los pacientes sean expuestos a dosis acumulativas más elevadas que las posibles con el esquema trisemanal. Como resultado, la necesidad de reducir la dosis difiere de la observada con el esquema trisemanal y la fatiga, la astenia, los cambios ungueales, la retención hídrica y el aumento de la secreción lagrimal se vuelven más frecuentes con la administración prolongada de docetaxel. Por ejemplo, en un estudio de Burstein y col.,⁷ la frecuencia de estos efectos tóxicos se incrementó con la repetición de las dosis y se necesitó la disminución de la dosis en el 28% de las pacientes luego de un promedio de 16 infusiones, y cuya causa más frecuente fue el cansancio. El promedio de la dosis acumulada para que se manifieste la retención de líquidos fue de 480 mg/m², y con aproximadamente 720 mg/m² se detectó un riesgo actuarial del 50% con la administración de 8 mg de dexametasona por vía oral la noche anterior al empleo de docetaxel, durante la mañana y por la tarde del día del tratamiento (24 mg en total). La secreción lagrimal excesiva se evidenció con un promedio de dosis acumulativa de 400 mg/m² (120 a 960 mg/m²). Al igual que en este estudio, en nuestras investigaciones previas,^27,28 el lagrimeo de grados 1 a 2, los cambios ungueales de grado 2 y los derrames pleurales de grado 3 aparecieron con un promedio de dosis acumulativa de 520 mg/m², de 500 mg/m² y de 670 mg/m², respectivamente. En contraste, la fatiga fue leve. Una menor ID podría ser mucho mejor tolerada. Como alterativa, un esquema de administración semanal por 3 semanas seguido de una semana de descanso podría disminuir al mínimo la toxicidad.^26,29 De acuerdo con esto, la gravedad de la fatiga aumentó con dosis crecientes de docetaxel semanal,^22,24,26 mientras que la reducción en la dosis de 40 mg/m² a 36 mg/m² en el estudio de Ramos y col.³³ disminuyó la astenia de grado 3-4, la fatiga y la neutropenia de grado 3-4.³³ De igual manera, en un estudio de Raff y col.,³⁵ la administración continua sin descanso provocó el aumento de la fatiga, los cambios ungueales y la secreción lagrimal excesiva. Cuando la fatiga es grave, el descenso leve de la dosis semanal o la interrupción del esquema podrían ser probablemente mejor tolerados y podrían minimizar su toxicidad.^26,35
Además, debido a que es habitual que los pacientes sean medicados previamente con corticoides para evitar las reacciones alérgicas, retrasar la retención de líquidos y disminuir la frecuencia y la gravedad de la toxicidad cutánea,^57,58 debería controlarse la toxicidad relacionada con el empleo de corticoides en aquellas personas que reciben estos agentes en dosis altas y por períodos prolongados.^9,59 En un trabajo de Stemmler y col.²⁹ la administración semanal de una dosis de 8 mg de dexametasona provocó la aparición de efectos adversos como sofocos, retención de líquidos e insomnio, y estos efectos no deseados se redujeron con la disminución de la dosis de dexametasona a 4 mg. A su vez, se informó el caso de un paciente que presentó hepatitis letal por el virus herpes simplex como complicación de una dosis baja de docetaxel semanal combinada con dexametasona.⁶⁰ En algunos estudios se detectó que la retención de líquidos fue significativamente menos frecuente en los pacientes bajo tratamiento con docetaxel semanal,^26,29,30 mientras se utilizó una dosis más baja de dexametasona (8 mg).^29,30 Por el contrario, en el estudio de diseño prospectivo de Massacesi y col.⁶¹ se demostró que la medicación previa con dosis bajas y abreviada (dexametasona 4 mg dos veces por día durante dos días) fue un factor de riesgo independiente para la aparición de astenia. En este estudio, el esquema trisemanal, la duración prolongada, la dosis acumulada de docetaxel y el cáncer de mama también fueron factores de predicción de la astenia. Por ello, no existe acuerdo acerca de la dosis ideal de corticoides y se requieren estudios adicionales para determinar si un esquema diferente de corticoides podría alterar la incidencia y gravedad de dichas reacciones tóxicas, como la fatiga y la retención de líquidos.
La toxicidad ocular con la quimioterapia es un efecto adverso informado con escasa frecuencia. Sin embargo, la conjuntivitis y el aumento de la secreción lagrimal se manifiestan con frecuencia y habitualmente se relacionan con la dosis acumulada del docetaxel semanal.^12,62 El aumento de la secreción lagrimal se manifiesta con una promedio de dosis acumulada de 300 a 520 mg/m².^2,7,24,28 De igual forma, Esmaeli y col.^63,64 informaron en su estudio con 14 pacientes con cáncer de mama metastásico que el aumento de la secreción lagrimal y la estenosis canalicular aparecieron luego de un promedio de 20 infusiones semanales. La dosis acumulativa correspondiente fue de 690 mg/m². El docetaxel es secretado en las lágrimas y produce inflamación crónica con eventual fibrosis. En general, la administración semanal de este agente se asocia con mayor frecuencia con el estrechamiento anatómico de los canalículos y conductos lacrimonasales, y el aumento de la secreción lagrimal es más grave en comparación con la administración trisemanal.^62,65 En consecuencia, sería ideal que los pacientes que reciben docetaxel sean evaluados por el oftalmólogo en etapas iniciales del tratamiento o en cuanto la hipersecreción lacrimal se vuelve sintomática.^62,65 Se puede considerar el empleo de pulsos cortos de esteroides tópicos en las personas que reciben docetaxel semanal, y en quienes se planifica que continúen con este régimen podría ser importante la intubación precoz de los canalículos con siliconas durante el curso del tratamiento.⁶⁵ En casos avanzados este efecto adverso puede ser irreversible y si la fibrosis canalicular es completa podría ser necesaria la dacrocistorinostomía o el reemplazo con un tubo de vidrio Pirex permanente.^62,65
El docetaxel también se asoció con toxicidad cutánea que incluye la aparición de hipersensibilidad, cambios ungueales, eritrodisestesia y esclerodermia. Además, se informó un caso de eritema multiforme mayor (síndrome de Stevens-Johnson) luego de la administración semanal de docetaxel.⁶⁶ Debido a que no existe un tratamiento efectivo para los cambios ungueales inducidos por la quimioterapia, excepto su interrupción,⁶⁷ se podría aconsejar a los pacientes que se protejan de la exposición solar mediante el uso de guantes, cintas adhesivas opacas, uñas artificiales y pantalla solar, mantener las uñas cortas y evitar los irritantes locales.^67,68 En este sentido, es interesante destacar que un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 mejoró los cambios ungueales que aparecieron en una paciente tratada con docetaxel semanal.^69,70 Dicha paciente presentaba cáncer de mama con infiltración del plexo braquial y la onicolisis respetó la mano comprometida. Los exámenes neurofisiológicos detectaron desnervación extensa de fibras grandes y pequeñas del miembro parético. Sobre la base de estos hallazgos, se sugirió que los nervios periféricos intactos parecen ser necesarios para la aparición de cambios ungueales secundarios al empleo de docetaxel y que esta droga puede agravar los procesos inflamatorios mediante la liberación de prostaglandinas desde las terminales simpáticas posganglionares.^69,70 Aparte de esto, el docetaxel podría activar las fibras nociceptivas C que producen inflamación neurogénica y que contribuyen a la onicolisis. En este caso los bloqueantes de los canales de sodio podrían mejorar la onicolisis mediante la inhibición de la descarga ectópica de las fibras C.^69,70
En el estudio de Aihara y col.³⁰ se observó un efecto tóxico inesperado, un trastorno de la audición, en el 16% de los pacientes, el cual se manifestó en un promedio de 5 ciclos. Además, en el estudio de Maisiano y col.,³¹ se observó epistaxis de grado 1 en el 23% de las pacientes y hemorragia vaginal de grado 1 en el 10%. Los autores de este estudio concluyeron que estos síntomas podrían indicar una mucositis diseminada y provocada por la absorción sistémica del docetaxel.
De manera alternativa, la epistaxis podría ser consecuencia de la ulceración de la mucosa nasal que se produce porque el docetaxel se secreta en las lágrimas.^62,65
Con respecto a la toxicidad gastrointestinal, el docetaxel empleado semanalmente presenta un potencial emético bajo, por lo que no es habitual que se requiera la administración profiláctica de los antagonistas 5-HT3. No obstante, se observó disgeusia en algunos pacientes^29,32 y la administración semanal puede asociarse con enterocolitis por neutropenia.⁷¹ A pesar de que ésta es una complicación rara, puede ser letal, por lo que los síntomas como dolor abdominal, dolor a la palpación, fiebre, diarrea y mucositis, con neutropenia febril o sin ésta, deben alertar al facultativo sobre la necesidad de realizar cuidados intensivos inmediatos y enérgicos.
Conclusiones
Diversos estudios de fase II –entre los cuales se incluye un estudio de fase II controlado y aleatorizado–indican que el docetaxel semanal es viable y efectivo en el contexto de los cuidados paliativos. El esquema de dosificación semanal es el tratamiento de elección tanto para los médicos como para las pacientes, en particular debido a que evita los efectos colaterales agudos como la mielosupresión en pacientes con estado clínico desfavorable o de edad avanzada. Además, el docetaxel se puede administrar con el trastuzumab. Sin embargo, debido a que la incidencia de la toxicidad limitante del tratamiento se incrementa con dosis repetidas de docetaxel semanal se debe prestar especial atención a la toxicidad relacionada con la dosis acumulada, como fatiga, astenia, cambios ungueales, retención de líquidos y lagrimeo excesivo.
La información acerca del papel de la dosificación semanal en la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante y en combinación con otras modalidades de tratamiento como la radiación y los agentes citotóxicos es aún insuficiente. El esquema semanal parece tener un perfil toxicológico favorable, tanto como agente único o combinado con otras modalidades de tratamiento, que los ensayos aleatorizados y controlados a gran escala podrían confirmar. Además, es probable que este esquema de dosificación presente ventajas en términos de respuesta clínica, supervivencia, calidad de vida y costos en salud superiores a los que se alcanzan con la dosificación trisemanal. El valor del docetaxel semanal en la simulación de la actividad antiangiogénica debe ser analizado completamente en el contexto clínico.
Los autores no manifiestan “conflictos de interés”.

Bibliografía del artículo

1. Crown J, O’Leary M, Ooi WS. Docetaxel and paclitaxel in the treatment of breast cancer: a review of clinical experience. Oncologist 2004; 9 Suppl 2:24-32.
2. Bonneterre J, Spielman M, Guastalla JP, et al. Efficacy and safety of docetaxel (Taxotere) in heavily pretreated advanced breast cancer patients: the French compassionate use programme experience. Eur J Cancer 1999; 35:1431-9.
3. Adachi I, Watanabe T, Takashima S, et al. A late phase II study of RP56976 (docetaxel) in patients with advanced or recurrent breast cancer. Br J Cancer 1996; 73:210-6.
4. Fumoleau P, Chevallier B, Kerbrat P, et al. A multicentre phase II study of the efficacy and safety of docetaxel as first-line treatment of advanced breast cancer: report of the Clinical Screening Group of the EORTC. Ann Oncol 1996; 7:165-71.
5. O’Brien ME, Leonard RC, Barrett-Lee PJ, et al. Docetaxel in the community setting: an analysis of 377 breast cancer patients treated with docetaxel (Taxotere) in the UK. UK Study Group. Ann Oncol 1999; 10:205-10.
6. Salminen E, Bergman M, Huhtala S, et al. Docetaxel: standard recommended dose of 100 mg/m(2) is effective but not feasible for some metastatic breast cancer patients heavily pretreated with chemotherapy-A phase II single-center study. J Clin Oncol 1999; 17:1127-31.
7. Burstein HJ, Manola J, Younger J, et al. Docetaxel administered on a weekly basis for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2000; 18:1212-9.
8. Greco FA. Docetaxel (Taxotere) administered in weekly schedules. Semin Oncol 1999; 26:28-31.
9. Bunnell C. Current perspectives for treatment of breast cancer. Breast Cancer 2000; 7:380-8.
10. Baselga J,Tabernero JM. Weekly docetaxel in breast cancer: applying clinical data to patient therapy. Oncologist 2001; 6 Suppl 3:26-9.
11. Löffler TM. Is there a place for “dose-dense” weekly schedules of the taxoids Semin Oncol 1998; 25:32-4.
12. Kuroi K, Bando H, Saji S, et al. Weekly schedule of docetaxel in breast cancer: evaluation of response and toxicity. Breast Cancer 2003; 10:10-4.
13. Wildiers H,Paridaens R. Taxanes in elderly breast cancer patients. Cancer Treat Rev 2004; 30:333-42.
14. Seidman AD, Hudis CA, Albanel J, et al. Dose-dense therapy with weekly 1-hour paclitaxel infusions in the treatment of metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1998; 16:3353-61.
15. Norton L. Theoretical concepts and the emerging role of taxanes in adjuvant therapy. Oncologist 2001; 6 Suppl 3:30-5.
16. Gasparini G. Metronomic scheduling: the future of chemotherapy Lancet Oncol 2001; 2:733-40.
17. Hahnfeldt P, Folkman J,Hlatky L. Minimizing long-term tumor burden: the logic for metronomic chemotherapeutic dosing and its antiangiogenic basis. J Theor Biol 2003; 220:545-54.
18. Browder T, Butterfield CE, Kraling BM, et al. Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer. Cancer Res 2000; 60:1878-86.
19. Kerbel RS,Kamen BA. The anti-angiogenic basis of metronomic chemotherapy. Nat Rev Cancer 2004; 4:423-36.
20. Hanahan D, Bergers G,Bergsland E. Less is more, regularly: metronomic dosing of cytotoxic drugs can target tumor angiogenesis in mice. J Clin Invest 2000; 105:1045-7.
21. Vacca A, Ribatti D, Iurlaro M, et al. Docetaxel versus Paclitaxel for antiangiogenesis. J Hematother Stem Cell Res 2002; 11:103-18.
22. Hainsworth JD, Burris HAI, Erland JB, et al. Phase I trial of docetaxel administered by weekly infusion in patients with advanced refractory cancer. J Clin Oncol 1998; 16:2164-8.
23. Hainsworth JD, Burris HAI,Greco FA. Weekly administration of docetaxel (Taxotere): summary of clinical data. Semin Oncol 1999; 26:19-24.
24. Briasoulis E, Karavasilis V, Anastasopoulos D, et al. Weekly docetaxel in minimally pretreated cancer patients: a dose-escalation study focused on feasibility and cumulative toxicity of long-term administration. Ann Oncol 1999; 10:701-6.
25. Kouroussis C, Agelaki S, Mavroudis D, et al. A dose escalation study of weekly docetaxel in patients with advanced solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol 2000; 46:488-92.
26. Hainsworth JD, Burris HAI, Yardley DA, et al. Weekly docetaxel in the treatment of elderly patients with advanced breast cancer: a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. J Clin Oncol 2001; 19:3500-5.
27. Kuroi K, Bando H, Nagai S, et al. Efficacy of weekly docetaxel therapy for advanced or recurrent breast cancer. Jpn J Cancer Chemother 2001; 28:797-802.
28. Kuroi K, Bando H, Saji S, et al. Protracted administration of weekly docetaxel in metastatic breast cancer. Oncol Rep 2003; 10:1479-84.
29. Stemmler HJ, Gutschow K, Sommer H, et al. Weekly docetaxel (Taxotere) in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2001; 12:1393-8.
30. Aihara T, Kim Y,Takatsuka Y. Phase II study of weekly docetaxel in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2002; 13:286-92.
31. Maisano R, Mare M, Zavettieri M, et al. Is weekly docetaxel an active and gentle chemotherapy in the treatment of metastatic breast cancer Anticancer Res 2003; 23:1923-6.
32. Mey U, Gorschluter M, Ziske C, et al. Weekly docetaxel in patients with pretreated metastatic breast cancer: a phase II trial. Anticancer Drugs 2003; 14:233-8.
33. Ramos M, Gonzalez-Ageitos A, Amenedo M, et al. Weekly docetaxel as second-line therapy for patients with advanced breast cancer resistant to previous anthracycline treatment. J Chemother 2003; 15:192-7.
34. D’Hondt R, Paridaens R, Wildiers H, et al. Safety and efficacy of weekly docetaxel in frail and/or elderly patients with metastatic breast cancer: a phase II study. Anticancer Drugs 2004; 15:341-6.
35. Raff JP, Rajdev L, Malik U, et al. Phase II study of weekly docetaxel alone or in combination with trastuzumab in patients with metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2004; 4:420-7.
36. Stemmler J, Mair W, Stauch M, et al. High efficacy and low toxicity of weekly docetaxel given as first-line treatment for metastatic breast cancer. Oncology 2005; 68:71-8.
37. Ballot J, McDonnell D,Crown J. Successful treatment of thrombocytopenia due to marrow metastases of breast cancer with weekly docetaxel. J Natl Cancer Inst 2003; 95:831-2.
38. Tabernero J, Climent MA, Lluch A, et al. A multicentre, randomised phase II study of weekly or 3-weekly docetaxel in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2004; 15:1358-65.
39. Meden H, Beneke A, Hesse T, et al. Weekly intravenous recombinant humanized anti-P185HER2 monoclonal antibody (herceptin) plus docetaxel in patients with metastatic breast cancer: a pilot study. Anticancer Res 2001; 21:1301-5.
40. Esteva FJ, Valero V, Booser D, et al. Phase II study of weekly docetaxel and trastuzumab for patients with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20:1800-8.
41. Tedesco KL, Thor AD, Johnson DH, et al. Docetaxel combined with trastuzumab is an active regimen in HER-2 3+ overexpressing and fluorescent in situ hybridization-positive metastatic breast cancer: a multi-institutional phase II trial. J Clin Oncol 2004; 22:1071-7.
42. Gennari A, Guarneri V, Landucci E, et al. Weekly docetaxel/paclitaxel in pretreated metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2002; 3:346-52.
43. Frasci G, Comella P, D’Aiuto G, et al. Weekly docetaxel plus gemcitabine or vinorelbine in refractory advanced breast cancer patients: a parallel dose-finding study. Southern Italy Cooperative Oncology Group (SICOG). Ann Oncol 2000; 11:367-71.
44. Wenzel C, Locker GJ, Pluschnig U, et al. Phase I/II trial of weekly epidoxorubicin and docetaxel (wED) in the neoadjuvant and palliative treatment of patients with breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2002; 50:155-9.
45. Morabito A, Gattuso D, Stani SC, et al. Safety and activity of the combination of pegylated liposomal doxorubicin and weekly docetaxel in advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2004; 86:249-57.
46. Cals L, Nouyrigat P, Valenza B, et al. Weekly combination of docetaxel and vinorelbine in metastatic breast cancer: a phase I/II study. Oncology 2004; 67:257-61.
47. Mackey JR, Tonkin KS, Koski SL, et al. Final results of a phase II clinical trial of weekly docetaxel in combination with capecitabine in anthracycline-pretreated metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2004; 5:287-92.
48. O’Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 2002; 20:2812-23.
49. Marshall J, Chen H, Yang D, et al. A phase I trial of a Bcl-2 antisense (G3139) and weekly docetaxel in patients with advanced breast cancer and other solid tumors. Ann Oncol 2004; 15:1274-83.
50. Estévez LG, Cuevas JM, Anton A, et al. Weekly docetaxel as neoadjuvant chemotherapy for stage II and III breast cancer: efficacy and correlation with biological markers in a phase II, multicenter study. Clin Cancer Res 2003; 9:686-92.
51. Wenzel C, Hussian D, Bartsch R, et al. Preoperative therapy with epidoxorubicin and docetaxel plus trastuzumab in patients with primary breast cancer: a pilot study. J Cancer Res Clin Oncol 2004; 130:400-4.
52. Hurley J, Reis I, Silva O, et al. Weekly Docetaxel/Carboplatin as Primary Systemic Therapy for HER2-Negative Locally Advanced Breast Cancer. Clin Breast Cancer 2005; 5:447-54.
53. Miller KD, Soule SE, Calley C, et al. Randomized phase II trial of the anti-angiogenic potential of doxorubicin and docetaxel; primary chemotherapy as Biomarker Discovery Laboratory. Breast Cancer Res Treat 2005; 89:187-97.
54. Dang CT, D’Andrea GM, Moynahan ME, et al. Phase II study of feasibility of dose-dense FEC followed by alternating weekly taxanes in high-risk, four or more node-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:5754-61.
55. Kim Y, Takatsuka Y, Gotoh K, et al. Pharmacological study of weekly docetaxel in patients with metastatic breast cancer. Jpn J Cancer Chemother 1999; 26:1437-41.
56. Slaviero KA, Clarke SJ, McLachlan AJ, et al. Population pharmacokinetics of weekly docetaxel in patients with advanced cancer. Br J Clin Pharmacol 2004; 57:44-53.
57. Piccart MJ, Klijn J, Paridaens R, et al. Corticosteroids significantly delay the onset of docetaxel-induced fluid retention: final results of a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Investigational Drug Branch for Breast Cancer. J Clin Oncol 1997; 15:3149-55.
58. Brink HM,Beex LV. Punctal and canalicular stenosis associated with systemic fluorouracil therapy. Report of five cases and review of the literature. Doc Ophthalmol 1995; 90:1-6.
59. Stemmler HJ, Gutschow K, Sommer H, et al. Weekly docetaxel (Taxotereo) in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2001; 12:1393-8.
60. Hofer S, Hunziker S, Tornillo L, et al. Fatal herpes simplex virus hepatitis complicating chemotherapy with weekly docetaxel. Ann Oncol 2003; 14:340.
61. Massacesi C, Marcucci F, Rocchi MB, et al. Factors predicting docetaxel-related toxicity: experience at a single institution. J Chemother. 2004;16:86-93.
62. Esmaeli B. Management of excessive tearing as a side effect of docetaxel. Clin Breast Cancer 2005; 5:455-7.
63. Esmaeli B, Valero V, Ahmadi MA, et al. Canalicular stenosis secondary to docetaxel (taxotere): a newly recognized side effect. Ophthalmology 2001; 108:994-5.
64. Esmaeli B, Hortobagyi G, Esteva F, et al. Canalicular stenosis secondary to weekly docetaxel: a potentially preventable side effect. Ann Oncol 2002; 13:218-21.
65. Esmaeli B, Ahmadi MA, Rivera E, et al. Docetaxel secretion in tears: association with lacrimal drainage obstruction. Arch Ophthalmol 2002; 120:1180-2.
66. Moisidis C,Mobus V. Erythema multiforme major following docetaxel. Arch Gynecol Obstet 2004.
67. Hussain S, Anderson DN, Salvatti ME, et al. Onycholysis as a complication of systemic chemotherapy: report of five cases associated with prolonged weekly paclitaxel therapy and review of the literature. Cancer 2000; 88:2367-71.
68. Piraccini BM,Tosti A. Drug-induced nail disorders: incidence, management and prognosis. Drug Saf 1999; 21:187-201.
69. Wasner G, Hilpert F, Baron R, et al. Clinical picture: nail changes secondary to docetaxel. Lancet 2001; 357:910.
70. Wasner G, Hilpert F, Schattschneider J, et al. Docetaxel-induced nail changes--a neurogenic mechanism: a case report. J Neurooncol 2002; 58:167-74.
71. Stemmler HJ, Kenngotte S, Diepolder H, et al. Gastrointestinal toxicity associated with weekly docetaxel treatment. Ann Oncol 2002; 13:978-81.