CURRENT ASPECTS OF ANTIBIOTIC TREATMENT AND ENDOTOXIN RELEASE

Abstract
Endotoxin is a major cause of sepsis and organ failure in humans. Antibiotics, which are administrated to treat these severe infections, may release Endotoxin from the bacterial wall and may harm the patient. Penicillin-binding protein (PBP) 2-specific antibiotics, e.g., imipenem were considered to release less amounts of free Endotoxin than PBP 3-specific antibiotics, e.g., Ceftazidime. This effect has been contributed to an increased bactericidal activity of PBP 2-specific antibiotics and consecutive change in morphology of pathogens, enabling phagocytosis. Recent in vitro studies, however, were unable to repeat these results. The antibiotic-induced Endotoxin release may change with the type of pathogen and dosing of the antibiotic. In animal studies Endotoxin release did not show a correlation to the bactericidal effect in all experiments. Antibiotic-induced Endotoxin release and outcome was different with regard to animal models, location of infection, strains, pharmocodynamics and dosage of antibiotics. Bacteriostatic antibiotics, e.g., lincomycin and clindamycin, were able to induce Endotoxin release. In some studies imipenem caused either similar release of Endotoxin compared to ceftazidime or more compared to ciprofloxacin. Chemically modified tetracycline or combination of antibiotics prevented an increased Endotoxin release. In patients with urosepsis controversial results were observed when imipenem was compared to ceftazidime. In clinical observational studies or post-hoc analysis of a randomized clinical trial a differential release of Endotoxin after imipenem and cephalosporins has been reported. In conclusion, antibiotic-induced Endotoxin release may be clinically relevant. However, there are many interfering factors in clinical studies, which need to be addressed properly when analyzing studies on antibiotic-induced Endotoxin release.

Key words
Antibiotic-induced endotoxin release, LPS

Artículo completo
La endotoxina es una de las causas principales de sepsis por gramnegativos en los seres humanos.¹ El significado clínico de la endotoxina y su relación con la mortalidad fueron demostrados en diversos estudios.^2-6 Revisiones recientes analizaron la fiebre inducida por drogas –por ejemplo, antibióticos– como posible causa de la fiebre de origen desconocido.^7,8 Desde que Jackson y Kropp (1992) demostraron que los antibióticos específicos de la proteína ligadora de penicilina (PLP) 2 (imipenem) pueden liberar menores cantidades de endotoxina libre que los antibióticos específicos de la PLP 3 (ceftazidima), que se asocian con la formación de filamentos por parte del patógeno, se ha asumido que el potencial de los antibióticos para liberar endotoxina e influir en la evolución de los pacientes con sepsis podría ser diferente. Sin embargo, otros componentes de la pared bacteriana como el ácido lipoteicoico (LTA), podrían estar involucrados en la respuesta del huésped luego del tratamiento antibiótico.¹⁰
Estudios in vitro
Se realizaron muchos estudios in vitro con diferentes patógenos y antibióticos. El efecto de la penicilina se investigó en Neisseria meningitidis, estreptococos del grupo A, Staphylococcus aereus, Meningococcus y Streptococcus faecium. En la mayoría de los ensayos, la penicilina liberó lipopolisacáridos (LPS), LTA, interleuquina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral alfa (FNT alfa) (tabla 1).



El efecto de la terapia con aminoglucósidos en la liberación de endotoxina se estudió principalmente en E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, H. influenzae, E. cloacae, S. aureus, Salmonella spp. y Neisseria spp. Según qué patógeno se analizara, la gentamicina fue capaz de aumentar o disminuir la liberación de endotoxina o de no mostrar efecto en comparación con los controles. La mayoría de los estudios demostraron la disminución de la liberación de FNT alfa luego del tratamiento con aminoglucósidos. La tobramicina causó una disminución de liberación de LPS y la amikacina indujo una disminución de la liberación de LPS y de FNT (tabla 2). En la mayoría de los estudios el imipenem, el compuesto mejor estudiado fue capaz de disminuir la liberación de endotoxina o la liberación de FNT alfa e IL-6. Sin embargo, en estudios recientes,^35,39 el imipenem incrementó la liberación de endotoxina y FNT alfa o bien no tuvo efecto alguno. (tabla 3).






La ceftazidima es el compuesto que se utiliza en la mayor parte de los estudios in vitro sobre la liberación de endotoxina. En la mayoría de las investigaciones los niveles de endotoxina o de citoquinas proinflamatorias, como el FNT alfa, IL-6 e IL-1, aumentaron cuando se empleó la ceftazidima para el tratamiento. No obstante, este antibiótico disminuyó la liberación de LPS de P. aeruginosa ²⁵ o no mostró diferencias al ser comparado con los controles^37,49 (tabla 4).



La ciprofloxacina y la ofloxacina son las quinolonas mejor estudiadas. En algunos estudios recientes la ciprofloxacina y la ofloxacina fueron responsables de la disminución de la liberación de endotoxina o de la liberación de FNT alfa e Il-6. No obstante, algunos investigadores comunicaron el incremento en la liberación de endotoxina o de citoquinas inflamatorias o de ambas^{17,21,24,28,29} (tabla 5).



La clindamicina y la eritromicina fueron capaces de reducir la liberación de LPS y citoquinas proinflamatorias en patógenos gramnegativos, pero también la liberación de LTA y citoquinas proinflamatorias en patógenos grampositivos en la mayoría de los estudios (tabla 6).



Estudios en animales
Se consideraba que las cepas que liberan endotoxina eran más virulentas.¹¹ En 1984 Shenep observó el aumento de los niveles plasmáticos de endotoxina luego de la administración de antibióticos.⁶³ En 1986, Walterspiel demostró que las dosis subinhibidoras de polimixina B modulan los efectos letales de los LPS.⁶⁴ Shenep (1985) postuló que la liberación de LPS depende de la clase de antibiótico y no se correlaciona con el índice de destrucción bacteriana.²⁰ Johnston informó en 1984 que el nivel de endotoxemia era mayor en los sobrevivientes tratados con antibióticos que en los animales moribundos que no habían sido tratados.⁶⁵
El pretratamiento en los estudios animales
La descontaminación antibiótica selectiva conduce al incremento de los niveles de LPS.^66,67 El pretratamiento con agentes que alteran el contenido intestinal redujo la endotoxemia y la mortalidad.⁶⁸ El aumento en la liberación de FNT puede asociarse con la mejoría de la respuesta hemodinámica pero no con el aumento de la mortalidad.⁶⁹ El pretratamiento con eritromicina puede tener efectos beneficiosos en la infección por Candida albicans.⁷⁰
Modo de aplicación y localización de la infección
El mecanismo de acción de las clases de antibióticos no es el único factor que influye en la liberación de LPS, también lo hacen la dosificación y la farmacodinamia.⁷¹ Se demostró que el imipenem aplicado en forma tópica ejerce un efecto bactericida notable, pero también aumenta la liberación de LPS y FNT alfa.⁷² El meropenem puede incrementar la liberación de LPS y la mortalidad, mientras que el imipenem ejerce el efecto contrario.⁴⁵ Los cambios morfológicos provocados por el tratamiento con imipenem pueden facilitar la fagocitosis por las células peritoneales.⁷³ En un modelo de lesiones por quemaduras el imipenem liberó menor cantidad de LPS pero no hubo relación con el efecto bactericida.⁷⁴ El imipenem indujo niveles más altos de LPS en las infecciones por B. fragilis y Fusobacterium spp.⁷⁵ El efecto bactericida podría no influir en la liberación de LPS: el poder bactericida del imipenem y la ceftazidima fue similar en modelos de ratas con sepsis, pero la liberación de LPS fue menor luego del tratamiento con imipenem.⁷⁶ En 2003, Tsuji y col. demostraron que el imipenem, el doripenem, el meropenem y la ceftazidima indujeron niveles séricos similares de LPS.³⁷ El tratamiento en animales con infección intraabdominal condujo al aumento en la supervivencia y a la disminución de los niveles de citoquinas en plasma y en el líquido peritoneal. La liberación de LPS fue mayor luego del tratamiento con imipenem que luego del tratamiento con ciprofloxacina.⁷⁷
Meningitis
En la meningitis, cefotaxima, cefpiroma, meropenem y gentamicina inducen la liberación de endotoxina. Sin embargo, los animales que no fueron tratados presentaron niveles de endotoxina más altos.⁷⁸ En la infección del oído medio por H. influenzae no se observó la liberación de endotoxina luego del tratamiento con ceftriaxona.⁷⁹ En conejos con meningitis por S. pneumoniae, el inicio de la terapia con clindamicina (inhibición de la síntesis de proteína) y la continuación con una combinación de ceftriaxona (antibiótico betalactámico) disminuyó el daño neuronal.⁶² Esto fue avalado por un estudio posterior realizado por Bottcher (2004).⁸⁰
Tratamiento antibiótico combinado y bacteriostático
Los antibióticos bacteriostáticos (lincomicina y clindamicina) inducen la liberación de LPS si se los compara con la ausencia de tratamiento.⁵⁸ La doxiciclina ejerce su efecto protector al inhibir la producción de nitratos en el modelo de LPS de ratón BALB.⁸¹ Estudios recientes investigaron el efecto de otros compuestos, como los, inhibidores de las metaloproteinasas de matriz –tetraciclina químicamente modificada– que evitan el daño pulmonar agudo luego de la cirugía de bypass cardiopulmonar.⁸² Estos compuestos pueden preservar la función mecánica cardíaca durante el shock séptico.⁸³ La combinación del tratamiento con otros compuestos neutralizadores de la endotoxina, por ejemplo las lipopoliaminas⁸⁴ o la proteína que aumenta la permeabilidad bactericida (BPI21)⁸⁵ pueden ayudar a evitar el incremento de la liberación de LPS inducido por las cefalosporinas y mejorar la supervivencia. Los ratones inoculados con E. coli muestran cambios en la producción de citoquinas inducida por LPS y tienen mayor supervivencia cuando se realiza el pretratamiento con clindamicina.⁸⁶ Los antibióticos causaron cambios de aproximadamente 500 veces en la LD50 en un modelo de infección por E. coli en ratones.⁸⁷ En 2003, Tsumura demostró en un modelo con conejos inoculados con E. coli que el flomoxef y la gentamicina reducen in vivo los niveles plasmáticos de LPS, FNT alfa y el recuento bacteriano en sangre, a niveles comparables. La liberación de LPS puede no ser un problema si se utilizan los agentes antimicrobianos apropiados.³⁷
Estudios clínicos
En 1983 Teklu informó los efectos beneficiosos del meptazinol, un antagonista opioide con propiedades agonistas, que disminuyó la reacción de Jarish- Herxheimer luego del tratamiento con tetraciclina en un estudio aleatorizado en pacientes con fiebre por tifus exantemático.⁸⁸
Meningitis
En la meningitis por H. influenzae el tratamiento con ceftriaxona conduce a la liberación de LPS libres con una respuesta inflamatoria asociada.⁸⁹ La gentamicina administrada por vía intraventricular puede producir la liberación de LPS y resultar en el incremento de las concentraciones de IL-1 y en la evolución desfavorable de los pacientes con meningitis por Escherichia coli.⁹⁰
Urosepsis
Se realizaron muchos estudios con pacientes con urosepsis. La liberación de LPS y los niveles séricos y urinarios de citoquinas son menores con imipenem si se lo compara con ceftazidima.⁹¹ En pacientes con pielonefritis aguda se observó incremento de la liberación de endotoxina y FNT. Esto puede ser la causa de la persistencia de la fiebre a pesar de los hemocultivos negativos.⁹² En ensayos controlados y aleatorizados con pacientes con urosepsis por gramnegativos no se observaron diferencias en la endotoxina plasmática y las citoquinas proinflamatorias dentro de las primeras 8 horas luego del tratamiento antibiótico con imipenem o ceftazidima.⁹³
Pacientes quirúrgicos y con traumatismos internados en cuidados intensivos
En los pacientes con traumatismos los antibióticos relacionados con mayor liberación de endotoxina y FNT (aztreonam, ceftazidima y cefotaxima) se asociaron con mayor liberación de endotoxina, de FNT y mayor mortalidad.⁴ En los pacientes quirúrgicos internados en cuidados intensivos se observó el incremento significativo en los niveles plasmáticos de endotoxina luego del tratamiento con cefotaxima y ceftriaxona en comparación con ciprofloxacina, tobramicina e imipenem.⁹⁴ Los pacientes sometidos a resección hepática no mostraron aumento en los niveles plasmáticos de endotoxina en sangre periférica luego del tratamiento con cefmetazol, latamoxef, flomoxef, cefazolina, cefoperazona y cefotiam. Los autores concluyeron que la endotoxina había sido removida de la sangre.⁹⁵ En 2001, Byl y col. observaron un efecto similar en la liberación de endotoxina y citoquinas en las infecciones por gramnegativos en pacientes tratados con imipenem y ceftazidima.⁹⁶ Maskin informó concentraciones plasmáticas elevadas de LPS, IL-6 y FNT alfa en pacientes sépticos luego del tratamiento con ceftazidima e imipenem. No obstante, los niveles plasmáticos del FNT alfa fueron significativamente menores a las 4 horas luego de la administración de imipenem.⁹⁷ En la reparación del aneurisma aórtico, un modelo clínico de daño-reperfusión asociado con la liberación de endotoxina, la profilaxis con ofloxacina oral produjo la alteración de la capacidad neutralizadora de la endotoxina y de los niveles plasmáticos de IL-6, pero no tuvo efectos sobre los niveles plasmáticos de endotoxina y sobre otros mediadores de la inflamación.⁹⁸ En la melioidosis causada por Burkholderia pseudomallei el tratamiento con imipenem redujo la liberación de endotoxina en plasma sin afectar la supervivencia.⁹⁹ En pacientes con quemaduras la liberación de endotoxina y de FNT aumentó 2 horas después del tratamiento con cefoperazona en comparación con el imipenem¹⁰⁰ (tabla 7).



Sinopsis
La endotoxina es una de las causas principales de sepsis e insuficiencia multiorgánica en seres humanos. Si bien se administran antibióticos para tratar estas infecciones graves, estos agentes también pueden provocar daño si no se emplean correctamente o pueden producir la liberación de endotoxina de las paredes bacterianas, que a su vez puede afectar al paciente. Se consideraba que los antibióticos específicos de la proteína ligadora de penicilina (PLP) 2, como el imipenem, liberaban menores cantidades de endotoxina libre que los antibióticos específicos de la PLP 3 como ceftazidima. Este efecto contribuyó al incremento de la actividad bactericida de los antibióticos específicos de la PLP 2 y a los cambios consiguientes en la morfología de los patógenos, lo cual permitió la fagocitosis. Sin embargo, estudios recientes realizados in vitro no fueron capaces de reproducir estos resultados. La liberación de endotoxina inducida por los antibióticos puede depender de la cepa y la dosis de las drogas. En ensayos efectuados en animales, la liberación de endotoxina no estuvo influida por el efecto bactericida. La liberación de endotoxina inducida por los antibióticos y los resultados fueron diferentes según los modelos con animales, la localización de la infección, las cepas, la farmacodinamia y las dosis de las drogas. Los antibióticos bacteriostáticos como lincomicina y clindamicina provocaron la liberación de endotoxinas. En algunos estudios, el imipenem produjo una liberación de endotoxina similar a ceftazidima o mayor en comparación con ciprofloxacina. Las tetraciclinas modificadas químicamente o los antibióticos combinados evitaron el aumento en la liberación de endotoxinas. En pacientes con urosepsis se observaron resultados controvertidos cuando el imipenem se comparó con ceftazidima. En los ensayos clínicos de observación o en los análisis post hoc se informaron diferencias en la liberación de endotoxina después de la administración de imipenem y cefalosporinas. En conclusión, la liberación de endotoxinas inducida por antibióticos puede ser clínicamente relevante. El análisis de los estudios clínicos que no pudieron demostrar el efecto de la liberación de endotoxinas inducido por antibióticos puede contribuir a planificar ensayos futuros.
El autor no manifiesta “conflictos de interés.”

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