CLINICAL ASPECTS OF TUBERCULOSIS IN PATIENTS INFECTED WITH THE HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS

Abstract
HIV infection is the single most important risk factor for tuberculosis. This article summarizes the epidemiology (with emphasis in Latin America and the Caribbean), as well as the clinical presentation, diagnosis and treatment of tuberculosis in patients infected with HIV. In Latin America and the Caribbean, 5.1% of the new cases of tuberculosis diagnosed in 2002 were attributed to HIV. The clinical presentation is similar to patients without HIV. However, with severe immunosuppresion, the clinical presentation is atypical and is frequent to find extrapulmonary tuberculosis. Also, the sensitivity and specificity of the diagnostic methods decrease with the severity of the immunosuppresion. The treatment is similar and effective as in patients without HIV infection. However there is a higher mortality if the inmunosupression is severe. Because these two epidemics have several issues in common, currently, the health care programs are organizing strategies to coordinate efforts to control these two infections.

Key words
Tuberculosis, HIV, epidemiology in Latin America, clinical issues

Artículo completo
Introducción
Los pacientes con infección latente por Mycobacterium tuberculosis tienen un riesgo de 10% al año de contraer tuberculosis activa si están infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).¹ En contraste, los pacientes sin la infección retroviral tienen un riesgo de 10% durante el transcurso de su vida.² Esta diferencia se debe al efecto sinérgico de las dos infecciones. Por un lado, el HIV origina disfunción de macrófagos y depleción de linfocitos T, principalmente CD4+.³ Esto incrementa la posibilidad de infección por M. tuberculosis,⁴ de reactivación de tuberculosis latente¹ y de acortamiento entre el período de infección y la aparición de la tuberculosis activa.⁵ Por otro lado, M. tuberculosis acelera la progresión de la infección por el HIV mediante la inducción de la replicación del virus en monocitos y macrófagos^6,7 y la activación del retrovirus latente localizado en macrófagos alveolares y células mononucleares.⁸
Este artículo resume la epidemiología de la coinfección M. tuberculosis y HIV con énfasis en América latina y el Caribe, así como los aspectos clínicos de la tuberculosis en pacientes con enfermedad HIV/sida.
Epidemiología
La infección por el HIV es el factor de riesgo más importante para desarrollar tuberculosis activa. A finales del año 2003, había entre 34.6 y 42.3 millones de personas con HIV/sida (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) en el mundo, 4.8 millones fueron casos nuevos. En el mismo año hubo 8.8 millones de casos nuevos de tuberculosis (incremento de 1.1% por año) y 2 millones de muertes por esta enfermedad.⁹ Se estima que 11% de los casos nuevos se produjeron en pacientes con infección por HIV y 9% fueron atribuidos directamente al retrovirus.¹⁰ La coinfección ha causado 230 000 muertes por año, 98% en países en desarrollo.¹¹
En América latina y el Caribe, el número de casos de sida notificados hasta 2002 fue de 1 376 112, con una prevalencia entre 0% y 8% en los diferentes países, siendo el Caribe la zona más afectada.¹² En el mismo año se notificaron 225 000 casos nuevos de tuberculosis (26 casos por 100 000 habitantes), 50% en Perú y Brasil.¹¹ En América latina y el Caribe, 5.1% de los casos nuevos de tuberculosis fueron atribuidos a la infección por HIV, así como 6.5% de las 55 000 muertes por tuberculosis del año 2000.¹⁰ En esta región, la prevalencia estimada de infección por el HIV en pacientes con tuberculosis es de 5.9%,¹⁰ con variaciones según los diferentes lugares: 0.8% en Nicaragua,¹¹ 3.1% en México,¹³ 11.9% en Bogotá, Colombia,¹⁴ y 38% en Bahamas.¹¹ La tuberculosis sigue siendo la enfermedad definitoria de sida más frecuente: 39% en Perú, 22% en Chile, 20.5% en Argentina, 18.6% en Colombia, 1.7% en Venezuela y 1% en Brasil.¹⁶ La prevalencia de tuberculosis entre pacientes con HIV varía de 2.5% en Nicaragua hasta 64% en Haití (tabla 1). La frecuencia de tuberculosis multirresistente (M. tuberculosis resistente a por lo menos isoniacida y rifampicina) se ha asociado a la infección por HIV en varios estudios, incluyendo uno en Perú³⁹ y otro en Rio Grande do Sul, Brasil.⁴⁰ Sin embargo, dicha asociación no se encontró en el nordeste de Brasil.¹⁵



El efecto protector de la vacuna BCG contra la tuberculosis extrapulmonar desaparece en pacientes con HIV/sida.²¹ Sin embargo, el uso de antirretrovirales disminuye la incidencia de tuberculosis (RR = 0.6, IC 95% = 0.4-1.0), sobre todo si se usa terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) (RR = 0.2, IC 95% = 0.1-0.5).^17,18 Estos resultados se confirmaron en regiones con alta incidencia de tuberculosis activa y latente, como Brasil.¹⁹ Desgraciadamente, este tratamiento lo reciben solamente 5% de los pacientes con HIV/sida en el mundo.²⁰
Presentación clínica
La presentación clínica de la tuberculosis varía de acuerdo con la gravedad de la inmunodeficiencia causada por el HIV. En ausencia de inmunodepresión grave (más de 350 linfocitos T CD4+/μl) las manifestaciones son similares a las del paciente sin infección por el retrovirus, siendo frecuente la tuberculosis pulmonar.²² Los pacientes tienen tos crónica, diaforesis nocturna, fiebre, pérdida de apetito y de peso, cansancio y, en ocasiones, hemoptisis. Conforme avanza la inmunosupresión, la presentación se vuelve atípica y en ocasiones solamente presentan fiebre. En presencia de inmunodeficiencia grave, la tuberculosis extrapulmonar es frecuente (56.5% vs. 35.7%, RM = 4.93; IC 95% = 1.95-12.46),²³ con afección en ganglios periféricos (56%), tuberculosis miliar (39%) y pleural (6%).¹⁵ La bacteriemia por M. tuberculosis se observa en 20% a 40% de los casos²⁴ y meningitis en 10%.¹
Diagnóstico
Es importante descartar tuberculosis (latente o activa) en todo paciente con infección por HIV. Asimismo, debe evaluarse la posibilidad de la infección viral en pacientes con tuberculosis.^25-27 Conforme avanza la inmunosupresión, los pacientes HIV positivos tienen mayor probabilidad de resultados falsos negativos para tuberculosis y de presentar enfermedades oportunistas como linfoma e histoplasmosis, que pueden manifestarse como tuberculosis (ejemplo: fiebre y adenomegalias). Desgraciadamente, muchas veces no es posible determinar directamente la gravedad de la inmunosupresión (ej. número de linfocitos T CD4+). En este caso, es útil reconocer los signos asociados a inmunodepresión grave, como la candidiasis oral que se presenta con menos de 200 linfocitos T CD4+/μl.²⁸
Diagnóstico de tuberculosis latente
La prueba de tuberculina con PPD se usa para diagnosticar tuberculosis latente. Debido a la inmunosupresión por el HIV, se considera como PPD reactivo (positivo) el desarrollo de una induración de 5 mm o más.²⁹ El resultado falso negativo incrementa conforme avanza la inmunosupresión³⁰ y la candidina o el toxoide tetánico no deben usarse para evaluar la posibilidad de anergia.^30,31
Existen dos nuevos métodos para diagnosticar tuberculosis latente basados en la detección de interferón γ producido por linfocitos T. El primero usa M. tuberculosis para estimular los linfocitos T y el segundo usa dos proteínas antigénicas: ESAT-6 y CFP-10. Los resultados con el segundo método son alentadores,^32,33 pues estas proteínas no son sintetizadas por la vacuna BCG, lo que permite diferenciar infección por M. tuberculosis de la vacunación. Sin embargo, no existen datos sobre la eficacia diagnóstica en pacientes infectados por el HIV.
Diagnóstico de tuberculosis
El diagnóstico de tuberculosis en pacientes con enfermedad HIV/sida debe realizarse sobre la base de la epidemiología y el entendimiento de que la presentación clínica y la eficacia de los métodos diagnósticos dependen de la gravedad de la inmunosupresión. Asimismo, debe tratar de confirmarse el diagnóstico microbiológicamente mediante cultivo. El tema ha sido revisado recientemente.^35,38
Los antecedentes epidemiológicos de importancia son: contacto con individuos con tuberculosis pulmonar, antecedente de PPD positivo sin tratamiento para tuberculosis latente, ausencia de tratamiento antirretroviral y vivir en lugares donde la tuberculosis es frecuente.
Los pacientes con tuberculosis pulmonar y más de 200 linfocitos T CD4+/μl tienen hallazgos radiológicos similares a los pacientes sin HIV, con afección de lóbulos superiores y cavitaciones. Los pacientes con mayor inmunosupresión tienen lesiones miliares, infiltrados en lóbulos inferiores, adenopatía hiliar o radiografías normales.³⁴
La baciloscopia en esputo debe realizarse en todo paciente con tuberculosis pulmonar. Sin embargo, en individuos con inmunosupresión grave, la sensibilidad es de 54.3% en comparación con 75% en pacientes sin HIV.²² En lugares donde las micobacteriosis por micobacterias atípicas no tuberculosas o ambientales son frecuentes (ej. M. avium-intracellulare) se recomienda usar métodos moleculares directamente en muestras de esputo para diferenciar M. tuberculosis de otras micobacterias. La sensibilidad es de 100% si la baciloscopia es positiva y de 50% si la baciloscopia es negativa.^35-37
El estándar de oro para el diagnóstico de tuberculosis es el cultivo. En la actualidad hay métodos automatizados que detectan el crecimiento mediante el monitoreo del consumo de oxígeno. Posteriormente usan métodos moleculares para identificar M. tuberculosis y mutaciones asociadas a la resistencia a rifampicina. Esto permite la identificación y la determinación de la susceptibilidad a rifampicina en días.^35,38
El diagnóstico de tuberculosis extrapulmonar es complicado debido a que la carga bacilar es baja y es difícil obtener muestras del sitio afectado tanto para cultivo como para estudio histopatológico. La sensibilidad del examen directo, cultivo y métodos moleculares es menor que en muestras pulmonares. Muchas veces el diagnóstico depende de los hallazgos epidemiológicos, clínicos y la respuesta al tratamiento.^34,35
Tratamiento de infección latente
El tratamiento de tuberculosis latente debe ofrecerse a pacientes con infección por HIV y PPD ≥ 5 mm sin tratamiento previo. La disminución del riesgo de desarrollar tuberculosis activa se confirmó en lugares donde la tuberculosis es prevalente (RR = 0.43; IC 95% = 0.18-0.99).⁴¹ También debe ofrecerse a individuos con HIV en contacto con pacientes con tuberculosis, independientemente del PPD y del tratamiento previo.^42,43 El tratamiento debe iniciarse después de excluir tuberculosis activa y es similar al del paciente sin HIV.⁴⁴ Se recomienda isoniacida diaria o dos veces a la semana por seis meses, el cual disminuye en 60% (intervalo: 35% a 76%) la posibilidad de que los pacientes con HIV y PPD positivo desarrollen tuberculosis activa.⁴⁵ El tratamiento por 9 meses tiene mejor pronóstico, pero los pacientes abandonan el tratamiento con mayor frecuencia. El tratamiento diario con rifampicina por 4 meses debe usarse con precaución debido a la interacción con los antirretrovirales.^26,46 El tratamiento con rifampicina y pirazinamida no está recomendado por el riesgo de desarrollar insuficiencia hepática.^47,48 En caso de sospecha de tuberculosis latente multirresistente los expertos sugieren tratamiento con pirazinamida y etambutol o pirazinamida y quinolonas (por ejemplo, ofloxacina) por 12 meses.⁴⁶
Tratamiento de la tuberculosis
El tratamiento de la tuberculosis fue revisado recientemente.^27,44 El tratamiento es similar al de los pacientes sin HIV, independientemente del grado de inmunosupresión.²⁷ Los pacientes suelen responder de la misma manera, aunque existen mayor mortalidad y recaídas en pacientes con niveles bajos de linfocitos T CD4+.⁴⁹ Se recomienda la estrategia de tratamiento acortado estrictamente supervisado (TAES) para asegurar la adhesión al tratamiento, pues los pacientes con HIV tienen mayor riesgo de abandonarlo.²⁶ El tratamiento de la tuberculosis pulmonar consiste en dos meses con una rifamicina (p. ej.: rifampicina), isoniazida, pirazinamida y etambutol (fase intensiva) y posteriormente cuatro meses con una rifamicina e isoniazida (fase de mantenimiento) (tabla 2). Si es posible, debe sustituirse la rifampicina por rifabutina debido a que tiene la misma eficacia pero menos interacciones farmacológicas con los antirretrovirales.^50,51 No se recomienda usar rifapentina (otra rifamicina) debido a la posibilidad de desarrollar resistencia,⁵² ni de tiacetazona (disponible en lugares donde no hay rifamicinas) debido a la posibilidad de reacciones cutáneas graves.⁵³ La fase de mantenimiento debe distribuirse en tres o más dosis a la semana si los pacientes tienen menos de 100 linfocitos T CD4+/μl, o dos o más dosis por semana si la cuenta es mayor de 100 células/μl.²⁷ Los pacientes deben seguirse con una baciloscopia al mes y el cultivo debe realizarse por lo menos al cuarto mes si la baciloscopia es positiva. En general, seis meses de tratamiento con rifampicina o rifabutina es lo recomendado para tuberculosis pulmonar. Si el paciente continúa con cultivo positivo a M. tuberculosis sensible al cuarto mes de tratamiento, se recomienda prolongar la fase de mantenimiento por 3 o 4 meses después de que los cultivos sean negativos.²⁶ La posibilidad de recaída con tratamiento adecuado es menor del 5%.⁵⁴



El tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar es similar al de la tuberculosis pulmonar. Si los pacientes tienen menos de 100 linfocitos T CD4+/μl se recomienda tratamiento diario o al menos tres veces por semana en la fase de mantenimiento. Generalmente, seis meses de tratamiento con una rifamicina es lo adecuado, a excepción de la meningitis tuberculosa, que requiere 9 a 12 meses y de la tuberculosis ósea o articular, que requiere 6 a 9 meses.²⁷ Las indicaciones para el uso de esteroides son similares a las de los pacientes sin infección por el HIV.^25,27
El manejo de falla, recaída o tuberculosis multirresistente es similar al de pacientes sin HIV.²⁷ Los pacientes con tuberculosis multirresistente deben recibir dos medicamentos efectivos de acuerdo con la susceptibilidad antimicrobiana.^55,56
Uso de antirretrovirales
En ocasiones, los pacientes diagnosticados con tuberculosis y HIV no han recibido antirretrovirales. En estos casos se recomienda iniciar con antifímicos y, cuando los toleren, añadir los antirretrovirales (si tienen más de 350 linfocitos T CD4+/μl) o al término de la fase intensiva (si tienen más de 100 linfocitos T CD4+/μl).²⁷ Si la cuenta es menor de 100 linfocitos T CD4+/μl se recomienda iniciar antirretrovirales lo antes posible.⁵⁷ En caso de que el paciente reciba antirretrovirales, los antifímicos deben iniciarse lo antes posible y continuar los antirretrovirales.²⁷
La principal interacción farmacológica se produce debido a la inducción de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. La rifampicina es un potente inductor de la isoenzima. La rifabutina la induce en menor grado, por lo que se recomienda en pacientes infectados por el HIV.^58,59 En caso de usar rifampicina, los únicos inhibidores de la proteasa que pueden usarse son ritonavir, saquinavir y lopinavir.^58,60 En caso de usar otro inhibidor de la proteasa, el paciente debe suspender la rifampicina por lo menos dos semanas antes de iniciar el antirretroviral.⁶⁰ Asimismo, la rifampicina altera los niveles de trimetoprima-sulfametoxazol, dapsona y azólicos.⁵⁹ Los inhibidores de la proteasa disminuyen la actividad de la isoenzima CYP3A4, incrementando la concentración de rifabutina. Por lo tanto, la dosis de rifabutina debe disminuirse a 150 mg/dia o 150 mg dos o tres veces por semana.²⁷ El efavirenz reduce 40% la concentración de rifabutina, por lo tanto, la dosis de rifabutina debe incrementarse a 450 a 600 mg/día.⁶¹ Es importante monitorear la carga viral para evaluar la eficacia del tratamiento contra el retrovirus.
Es frecuente observar efectos secundarios debido a que el tratamiento de la tuberculosis y el HIV requiere en promedio 7 drogas. Los efectos colaterales más frecuentes son neuropatía periférica (21%), rash (17%) y malestar abdominal (10%).⁵⁷ La hepatitis por antifímicos es 4 veces más frecuente en pacientes con HIV y 14 veces en pacientes con HIV y hepatitis C.²⁷
La respuesta paradójica es un efecto secundario que se observa en 7% de pacientes con HIV y en 36% de los que reciben antirretrovirales. Se define como la exacerbación de los síntomas y signos de la tuberculosis después de iniciar los antifímicos^62,63 y se asocia con la reconstitución del sistema inmunológico. Pueden presentar fiebre elevada, linfadenopatía y, en algunos casos, edema cerebral, derrame pleural e insuficiencia respiratoria. Los síntomas duran 10 a 40 días.²⁵ El diagnóstico diferencial debe realizarse con falla a los antifímicos, reacción medicamentosa u otras enfermedades. El tratamiento de las formas leves requiere antinflamatorios. En las formas graves deben suspenderse los antirretrovirales y administrar prednisona 1 mg/kg por día por una a dos semanas.^27,60
Tuberculosis en niños
La tuberculosis en niños fue revisada recientemente.^64,65 No existen datos sobre el impacto de la infección por el HIV en el riesgo de desarrollar tuberculosis activa en niños. Sin embargo, se estima que el riesgo es mayor que el de los adultos, pues los niños sin HIV tienen un riesgo elevado de desarrollar tuberculosis activa: 40% si se infectan antes del primer año de vida y 23% si se infectan entre el primero y cuarto año.⁶⁶ La presentación clínica es variada y atípica. Se documentaron casos similares a neumonía aguda, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, síndrome de desgaste y fiebre. Desafortunadamente, los métodos de diagnóstico tienen baja sensibilidad. El antecedente de contacto con un individuo con tuberculosis pulmonar es, a veces, el único hallazgo para iniciar tratamiento antifímico. El tratamiento es similar al de los adultos pero se sugiere administrarlo por 9 a 12 meses^27,64,67 (tabla 2).
Futuro
La región de América latina y el Caribe es vulnerable a un agravamiento de la epidemia de tuberculosis, pues al menos una tercera parte de la población está infectada por M. tuberculosis, y la frecuencia de infección por el HIV está en aumento.⁶⁸ Es por ello que es importante fortalecer los programas de salud. Recientemente, la Organización Mundial de la Salud formalizó el grupo de trabajo para establecer estrategias para el control conjunto de tuberculosis y HIV.⁶⁹ Esto permitirá disminuir la transmisión y controlar la epidemia hasta que se puedan tener vacunas efectivas para cada una de las infecciones.
La autora no manifiesta “conflictos de interés”.

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