Conclusión breve
Los datos provenientes de los estudios epidemiológicos son compatibles con el papel de las infecciones en la etiología de ciertos tumores del sistema nervioso central en la infancia, principalmente astrocitomas y ependimomas.

Resumen

Antecedentes: Se ha propuesto un probable papel de las infecciones en la etiología de los tumores del sistema nervioso central (SNC) en la infancia. Diversos virus se relacionaron con los tumores del SNC en los animales y en un pequeño número de estudios se encontró esta asociación en la infancia. Además, hay algunas pruebas de la existencia de inclusiones del genoma viral en las células neoplásicas de los tumores del SNC en la población pediátrica. Materiales, métodos y resultados: Se llevaron a cabo tres ensayos descriptivos sobre la incidencia de los tumores del SNC en la infancia con datos de alta calidad, en una zona del noroeste de Inglaterra. Estos estudios se centraron en la agrupación espacio-temporal y la variación estacional, la agrupación espacial y la variación geográfica y las tendencias temporales. En cuatro casos de astrocitoma y ependimoma se encontró agrupación espacio-temporal y variación estacional. Si bien no se observó un agrupamiento espacial o variación geográfica, recientemente se encontraron aumentos temporales en la incidencia de astrocitoma pilocítico, tumores neuroectodérmicos primitivos y gliomas mixtos. Conclusiones: Las pruebas provenientes de los estudios epidemiológicos descriptivos del noroeste de Inglaterra son compatibles con el papel de las infecciones en la etiología de ciertos tumores del SNC en la infancia, principalmente astrocitomas y ependimomas. La identidad de los candidatos infecciosos y los mecanismos de acción aún no se han dilucidado.

Palabras clave
Tumores cerebrales, niños, etiología, infección, agrupación espacio-temporal

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Infectología, Neurología, Pediatría, 
Relacionadas: Diagnóstico por Imágenes, Infectología, Medicina Interna, Neurocirugía, Neurología, Oncología, Pediatría, 

Enviar correspondencia a:
Dr. Richard J. Q. McNally. Cancer Research UK Paediatric & Familial Cancer Research Group, Stancliffe, Royal Manchester Children’s Hospital, Hospital Road, Manchester M27 4HA, Reino Unido.

Patrocinio y reconocimiento
Agradecimientos: El Manchester Children’s Tumour Registry es financiado por Cancer Research del Reino Unido. Jillian M. Birch es miembro de la cátedra de oncología pediátrica del Cancer Research del Reino Unido y Osborn B. Eden es profesor catedrático de oncología pediátrica del Cancer Research del Reino Unido en la Universidad de Manchester. También se agradece el apoyo financiero de la Fundación de Investigación del Hospital Christie (Christie Hospital Research Endowment).

EVIDENCE FOR AN INFECTIOUS COMPONENT TO THE AETIOLOGY OF CHILDHOOD BRAIN TUMOURS

Abstract
Background. A role for infections in the aetiology of childhood central nervous system (CNS) tumours has been proposed. Certain viruses have been linked with CNS tumours in animals and a small number of studies have found associations with childhood CNS tumours. Furthermore, there has been some evidence of viral genomic inclusions within childhood CNS tumour cells. The epidemiological evidence for an infectious component to aetiology is assessed. Materials, methods and results. Three descriptive studies on the incidence of childhood CNS tumours have been carried out using high quality data from a defined geographical area of North West England. These studies were concerned with space-time clustering and seasonal variation, spatial clustering and geographical variation and temporal trends. Space-time clustering and seasonal variation was found for cases of astrocytoma and ependymoma. Whilst no spatial clustering or geographical variability was apparent there have been recent temporal increases in the incidence of pilocytic astrocytoma, primitive neuroectodermal tumours and miscellaneous gliomas. Conclusions. The evidence from descriptive epidemiological studies from North West England is consistent with a role for infections in the aetiology of certain childhood CNS tumours, namely astrocytoma and ependymoma. The identity of candidate infections and indeed the mechanism of action still remain elusive.

Key words
Brain tumours, children, aetiology, infection, space-time clustering

Artículo completo
Introducción
Se ha postulado un probable papel de las infecciones en la etiología de los tumores del SNC de la infancia.¹ Sólo pocos estudios epidemiológicos identificaron un componente infeccioso en su etiología. Estas infecciones comprenden los virus sarampión e influenza, especialmente durante el embarazo o en el período perinatal.^2-5 Además, dos ensayos recientes mostraron algunas pruebas sobre la existencia de inclusiones genómicas virales dentro de las células neoplásicas de los tumores del SNC en la población pediátrica.^6-7 Los estudios epidemiológicos descriptivos proveen medios útiles para determinar la probabilidad de un componente ambiental en la etiología, que puede incluir las infecciones. Se utilizaron diversos métodos descriptivos tales como el análisis de la agrupación espacio-temporal, la agrupación espacial, la variación geográfica, la variación estacional y las tendencias temporales.^8-10 Sin embargo, debe enfatizarse que si bien todos estos métodos brindan un medio para la elaboración de hipótesis, no deben usarse para probar causalidad.
La agrupación espacio-temporal se produce cuando se observa un número excesivo de casos dentro de pequeñas localidades geográficas en períodos limitados de tiempo y que no pueden explicarse en términos del aumento general en esas localidades y en esos períodos. La agrupación espacio-temporal puede surgir a partir de diversos escenarios, como 1) un pequeño número de localidades con una incidencia marcadamente incrementada en períodos de tiempo cortos y distintos; 2) un gran número de localidades con un aumento moderado en la incidencia en un período de tiempo limitado; 3) pocos períodos de tiempo cortos y distintos con un incremento marcado de la incidencia en localidades limitadas, y 4) numerosos períodos de tiempo limitados con un aumento moderado en la incidencia en localidades limitadas. Si las infecciones están asociadas con la etiología de los tumores del SNC en la infancia, es esperable que la distribución de casos muestre una agrupación espacio-temporal, pero sólo bajo ciertas condiciones. Este tipo de agrupamiento se asocia específicamente con una infección que presenta epidemicidad o una infección que afecta sólo a un número limitado de personas susceptibles.
Es importante distinguir entre agrupación espacio-temporal y agrupamiento espacial. El agrupamiento espacial se produce cuando se observa un número excesivo de casos dentro de pequeñas áreas geográficas y el aumento persiste a lo largo del tiempo. En cambio, con la agrupación espacio-temporal el incremento es transitorio. El agrupamiento espacial puede producirse a partir de un pequeño número de localidades con un incremento marcado en la incidencia o un gran número de localidades con un aumento moderado en la incidencia. Este tipo de agrupamiento se relaciona típicamente con la exposición ambiental. Las infecciones pueden provocar agrupamiento espacial si se produce un período latente amplio y variable entre la exposición y la aparición del tumor. El aumento en la exposición puede estar limitado a áreas localizadas, tales como aquellas con una mezcla muy alta de población. Por el contrario, la agrupación espacio-temporal puede surgir como consecuencia de una mayor diseminación geográfica de la exposición a las infecciones.
El estudio de la variación geográfica (análisis ecológico) se utiliza para determinar si las tasas de incidencia varían a nivel de áreas pequeñas y si pueden explicarse por las características sociales o poblacionales de zonas pequeñas como las densamente pobladas y de bajos recursos. El hallazgo de tales relaciones ecológicas puede indicar el compromiso de factores ambientales o del estilo de vida en la etiología. La variabilidad estacional en la incidencia de una enfermedad sugeriría la posible participación de un factor ambiental con variación estacional en la etiología, como infecciones o pesticidas. Por último, el estudio de las tendencias temporales se utiliza para determinar si hubo cambios en la incidencia que pudiesen deberse a cambios en los patrones de exposición a agentes ambientales involucrados en la etiología.
En esta reseña se describen y analizan diversos ensayos descriptivos provenientes del Registro de Tumores Infantiles de Manchester (Manchester Children’s Tumour Registry, MCTR). El MCTR contiene los datos de incidencia de todos los niños con cáncer, entre 0 y 14 años, provenientes de una región geográfica definida del noreste de Inglaterra, desde 1954 hasta el día de la fecha. Su certeza se estima cercana al 100%.¹¹ El registro conserva los especímenes diagnósticos y los revisa periódicamente en concordancia con los avances tecnológicos y el mayor conocimiento. Los datos sobre los tumores del SNC de la infancia provenientes del MCTR son especialmente adecuados para los estudios descriptivos de los patrones y tendencias de la incidencia.
Materiales y métodos
Para la agrupación de los casos en los tres estudios analizados se utilizó el esquema de clasificación diagnóstica basado en la segunda edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades Oncológicas (ICD-O) a fin de tener en cuenta los avances más recientes.^12-13
Agrupación espacio-temporal y variación estacional
Un estudio⁸ analizó todos los casos con diagnóstico de tumores del SNC registrados en el MCTR entre el 1 de enero de 1954 y el 31 de diciembre de 1998 (422 astrocitomas, 109 ependimomas, 200 meduloblastomas y otros tumores neuroectodérmicos primitivos [PNET] y 314 tumores de otro tipo del SNC). Mediante mapas se localizaron las direcciones de los pacientes tanto al momento del nacimiento como al momento del diagnóstico en un radio próximo a 0.1 km. Se estudiaron cuatro interacciones espacio-tiempo, entre el tiempo y lugar del diagnóstico, el tiempo y lugar de nacimiento, el momento del diagnóstico y el lugar de nacimiento y el momento de nacimiento y el lugar del diagnóstico.
Los análisis se realizaron mediante la prueba de Knox¹⁴ y un procedimiento más reciente basado en las funciones K.¹⁵ La prueba de Knox determinó que un par de casos se encontraban en estrecha proximidad si ambos se localizaban en direcciones cercanas simultáneamente en espacio (menos de 5 km) y tiempo (menos de un año). Se obtuvo el número de pares en estrecha proximidad observados (O) y se calculó el número de pares en estrecha proximidad esperados (E). Cuando O fue superior a E hubo agrupación espacio-temporal y se utilizaron pruebas para determinar si el aumento fue estadísticamente significativo. La magnitud del incremento de casos se estimó mediante S = [(O-E)/E] x 100. A fin de realizar el ajuste por la variación en la densidad de población, las pruebas se repitieron con el reemplazo de las distancias geográficas por el enfoque del vecino más próximo, similar al método utilizado por Jacquez.¹⁶ Para superar el problema relativo a la elección arbitraria de los límites para definir cercanía en el espacio y en el tiempo, se aplicó un procedimiento basado en las funciones K que utilizó una grilla con 15 umbrales de distancia y 15 umbrales de tiempo, en lugar de sólo un umbral de distancia y uno de tiempo. Se estudió la variación estacional en el mes de nacimiento y el mes de diagnóstico de los tumores del SNC mediante la prueba de chi cuadrado para heterogeneidad y la prueba de Edward para variación sinusoidal.¹⁷ Además, se realizó el ajuste para la variabilidad subyacente en el nacimiento y el diagnóstico.
Agrupamiento espacial y análisis ecológico
Un estudio⁹ incluyó todos los casos con diagnóstico de neoplasias del SNC entre el 1 de enero de 1976 y el 31 de diciembre de 2000, con residencia en los condados de Lancashire y Greater Manchester (229 astrocitomas, 47 ependimomas, 93 meduloblastomas y otros PNET y 141 tumores de otro tipo del SNC). El análisis se limitó a este período de tiempo, debido a que antes de 1976 no existían censos poblacionales y datos sociodemográficos apropiados. La agrupación espacial se estimó mediante el método de Pothhoff Whittinghill.^18-20 El análisis ecológico se realizó mediante el modelo de regresión de Poisson. Estos análisis relacionaron las tasas de incidencia de enfermedad con la densidad de población en áreas pequeñas (censo del distrito), la composición étnica, el nivel económico y la residencia urbana o rural.^21-24
Tendencias temporales
El estudio anterior⁹ analizó todos los casos con diagnóstico de tumor del SNC entre el 1 de enero de 1954 y el 31 de diciembre de 1998 registrados en el MCTR. Se utilizó la prueba de chi cuadrado para analizar la heterogeneidad, y el método de regresión de Poisson para examinar las tendencias lineales en la incidencia.
Resultados
Agrupación espacio-temporal
Hubo pruebas sólidas de agrupación espacio-temporal entre ciertos grupos diagnósticos de tumores del SNC en la infancia, como astrocitomas y ependimomas.⁸ Estos datos se basaron principalmente en el momento y el lugar del diagnóstico, pero también en el momento y el lugar de nacimiento.
Agrupamiento espacial
No hubo pruebas de agrupamiento espacial.⁹
Análisis ecológico
Hubo escasas pruebas o ninguna de vínculos ecológicos.⁹Variación estacional
Hubo pruebas de variación estacional, con un incremento de los casos de astrocitomas y ependimomas entre los nacidos a fines del otoño o en el invierno.⁸
Tendencias temporales
Hubo un incremento temporal en la incidencia de todos los tumores del SNC de los niños cuando se consideraron en conjunto. Para los grupos individuales, se encontró un incremento anual estadísticamente significativo del 1% para astrocitomas pilocíticos, del 1% para PNET y del 2.3% para los gliomas mixtos. Hubo un incremento anual, no significativo, del 0.9% para otros astrocitomas y glioblastomas y se encontraron tasas estables para los ependimomas.¹⁰
Discusión
El resultado más interesante es la demostración de una agrupación espacio-temporal para los casos de astrocitoma y ependimoma. Es importante destacar que estos resultados se obtuvieron con métodos estadísticos rigurosos y de alta calidad sobre los datos de incidencia basados en la población. De modo que no hay posibilidad de que sean consecuencia de un sesgo. Puede producirse agrupación espacio-temporal si las infecciones están involucradas en la etiología bajo ciertas condiciones. Sólo debe observarse si la infección se produjo en epidemias pequeñas o si sólo afectó a un número limitado de niños susceptibles. Por el contrario, una infección endémica o generalizada llevaría a una distribución homogénea de los casos. Además, la infección podría actuar como factor predisponente o desencadenante en una secuencia múltiple de eventos que produciría la aparición de un tumor.²⁵ Casi con seguridad están involucrados otros factores ambientales o genéticos. El descubrimiento de variación estacional brinda apoyo adicional a la hipótesis infecciosa.⁸ Se sabe que las epidemias infecciosas tienden a mostrar epidemicidad en ciertas épocas del año debido a los patrones de variación de la población. El patrón de aparición, demostrado por la agrupación espacio-temporal, no es compatible con una exposición ambiental sostenida. Por ende, es difícil sugerir otros agentes etiológicos potenciales distintos de los infecciosos.
También se encontró agrupación espacio-temporal y variación estacional en los estudios sobre leucemia infantil registrados en el MCTR.^26-27 Hay hipótesis infecciosas bien elaboradas para la leucemia en la infancia que proponen mecanismos de acción específicos.^28-30 El descubrimiento de agrupación espacio-temporal basado en el momento y lugar del diagnóstico para los tumores del SNC de los niños es compatible con exposición posnatal, la cual desencadena la aparición del tumor luego de un corto intervalo de tiempo. Los resultados de agrupación espacio-temporal basados en el momento y el lugar del nacimiento y la variación estacional basada en el momento del nacimiento son compatibles con exposición prenatal o con exposición perinatal, las cuales desencadenan la aparición del tumor, luego de un lapso variable de tiempo, o predisponen al niño a las neoplasias, que se desencadenan por exposición ambiental ulterior, cercana al momento de inicio.
Diversos ensayos epidemiológicos encontraron asociación entre el riesgo incrementado de tumores del SNC en la infancia y las infecciones durante el embarazo o el período neonatal;^2-5 mientras que otro estudio de casos y controles no observó esta relación.³¹ Sólo se publicó otro ensayo que analizó la agrupación espacio-temporal de las neoplasias del SNC en la infancia. Sin embargo, este estudio realizado en Suecia no pudo demostrar la existencia de tal agrupamiento. Esto pudo deberse a distintas metodologías o a diferencias en la exposición de la población a los agentes etiológicos.³²
La ausencia de agrupamiento espacial y de cualquier asociación entre la incidencia de tumores del SNC y áreas pequeñas basadas en mediciones sociodemográficas es compatible con un agente etiológico como la exposición infecciosa que se produce en “epidemias reducidas” de alta movilidad. Los incrementos temporales observados recientemente en la incidencia de ciertas neoplasias del SNC, tales como el astrocitoma pilocítico, sugieren que la exposición a agentes etiológicos principales se tornó más común o que hay mayores oportunidades para que tales exposiciones produzcan un efecto de transformación maligna. Esto puede ser secundario a la exposición más generalizada a las infecciones como consecuencia de las condiciones de vida más modernas.
Las investigaciones futuras deben comprender el estudio de la agrupación espacio-temporal a partir de los datos de otros ámbitos y áreas y la formulación de hipótesis mecanicistas que deben evaluarse en estudios de casos y controles. Los ensayos ulteriores también deberían incorporar estudios biológicos dirigidos a agentes específicos y a la respuesta inmune.
Los autores no manifiestan conflictos.

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