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INMUNOMODULACION DE LAS INFECCIONES MICOTICAS INVASIVAS: ¿AVANZARA DEL LABORATORIO A LA CAMA DEL PACIENTE
(especial para SIIC © Derechos reservados)
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roilides9.jpg Autor:
Emmanuel Roilides
Columnista Experto de SIIC

Institución:
 Department of Pediatrics Hippokration Hospital

Artículos publicados por Emmanuel Roilides 
Coautor
John Dotis* 
M.D., Research Fellow, 3rd Department of Paediatrics, Aristotle University*

Recepción del artículo: 14 de febrero, 2005

Aprobación: 14 de febrero, 2005

Primera edición: 7 de junio, 2021
Segunda edición, ampliada y corregida:  7 de junio, 2021

Conclusión breve
La administración exógena de citoquinas y la transfusión de citoquinas obtenidas de fagocitos alogénicos parecen ser adyuvantes prometedores en la quimioterapia antifúngica de las infecciones micóticas invasivas.

Resumen

Las infecciones micóticas invasivas (IMI) adquieren constantemente mayor importancia en el manejo de los pacientes inmunocomprometidos debido al aumento de la presencia de trastornos que provocan inmunosupresión y al surgimiento de hongos oportunistas que, con anterioridad, eran infrecuentes. Junto con la destrucción de los hongos mediante los agentes antimicóticos, la ayuda de la respuesta inmune a través de la reconstitución de las células efectoras, ya sea de su número o de su función con citoquinas o transfusiones de glóbulos blancos, o por la manipulación del desequilibrio de las citoquinas parece ser un adyuvante promisorio para la quimioterapia antifúngica. La evaluación de los beneficios de la prevención antimicótica y el tratamiento adyuvante con la combinación de factores de crecimiento hematopoyéticos o citoquinas y de agentes antimicóticos es una prioridad urgente para la investigación clínica. Sin embargo, es probable que los múltiples defectos inmunológicos que predisponen a las IMI, las diferencias biológicas entre los hongos patógenos y las respuestas variables a los inmunomoduladores compliquen el diseño de los estudios clínicos, y para que los resultados sean valederos será necesaria la inclusión de un gran número de casos. Un mejor conocimiento de la sinergia entre las citoquinas y los agentes antimicóticos puede aportar herramientas poderosas adicionales para el manejo de estas infecciones graves.

Palabras clave
Infecciones micóticas invasivas, pacientes inmunocomprometidos, tratamiento antifúngico adyuvante, inmunomodulación

Clasificación en siicsalud
Artículos originales> Expertos del Mundo>
página www.siicsalud.com/des/expertos.php/72372

Especialidades
Principal: Infectología, Inmunología, 
Relacionadas: Bioquímica, Diagnóstico por Laboratorio, Medicina Farmacéutica, Medicina Interna, Neumonología, 

Enviar correspondencia a:
Emmanuel Roilides. 3rd Department of Pediatrics, Hippokration Hospital, Konstantinoupoleos 49, GR-54642 Thessaloniki, Grecia

IMMUNOMODULATION OF INVASIVE FUNGAL INFECTIONS: WILL IT PROCEED FROM LAB TO BED

Abstract
Invasive fungal infections (IFIs) continuously acquire more importance in the management of immunocompromised patients especially because of the increased frequency of immunocompromising states and the emergence of previously rare opportunistic fungi. Together with destruction of fungi by antifungal agents, helping immune response by reconstitution of effector cells numerically and/or functionally with cytokines and/or white blood cell transfusions, or by manipulation of cytokine dysbalance appears to be promising adjunct to antifungal chemotherapy. Evaluation of the benefits of the antifungal prevention and adjunctive therapy combining hematopoietic growth factors/cytokines with antifungal agents is urgent priority for clinical research. However, the multiple immune defects that predispose to IFIs, the biological differences among pathogenic fungi, and the variable responses to immune modulators are likely to complicate the design of clinical studies, and large sample sizes will likely be required for valid results. A better understanding of the synergy between cytokines and antifungal agents may provide additional powerful tools for managing these serious infections.

Key words
Invasive fungal infections, immunocompromised patients, immunomodulation, adjunctive antifungal treatment

INMUNOMODULACION DE LAS INFECCIONES MICOTICAS INVASIVAS: ¿AVANZARA DEL LABORATORIO A LA CAMA DEL PACIENTE

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo
Durante las tres últimas décadas, las infecciones micóticas invasivas (IMI) oportunistas se observan con una frecuencia cada vez mayor. Dos acontecimientos fundamentales han contribuido a esta tendencia. Primero, el aumento en el número de huéspedes con déficit inmunológicos adquiridos, como los enfermos con cáncer que reciben quimioterapia con dosis altas, los receptores de trasplantes, los pacientes que reciben corticosteroides y otras drogas inmunosupresoras, así como los pacientes con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). En segundo lugar, las modalidades terapéuticas enérgicas como el uso de catéteres implantables y otros cuerpos extraños durante largo tiempo, así como el empleo de antimicrobianos de amplio espectro han expuesto a los pacientes más susceptibles a las IMI. Como respuesta a esta tendencia, diversos agentes antimicóticos han sido introducidos en el arsenal del médico. Sin embargo, los resultados de las IMI en pacientes con una respuesta inmunológica gravemente deficitaria no son óptimos y la morbilidad y mortalidad significativas acentúan la necesidad urgente de nuevos enfoques para la terapéutica antimicótica.1,2
Factores de riesgo de las IMI
Para llevar adelante estrategias efectivas para la prevención o el tratamiento de las IMI es importante reconocer diferentes categorías de factores de riesgo. Estos incluyen características genéticas, enfermedad subyacente, intervenciones terapéuticas y exposición ambiental. Una combinación de estos factores contribuye al riesgo total de la infección, lo que destaca la complejidad de las defensas del huésped frente al patógeno oportunista.
Mediante la utilización de tecnología molecular de análisis de los polimorfismos del ADN genómico se hallaron diversos polimorfismos de citoquinas específicas en pacientes con alto riesgo de infecciones micóticas.3 Además, en el ámbito de las patologías individuales, surgen patógenos selectos debido a defectos discretos en las defensas del huésped. Estos defectos se vuelven más profundos debido a los efectos de las terapias inmunosupresoras empleadas para el tratamiento de las enfermedades subyacentes. Los factores previos ilustran la importancia de los componentes clave de la inmunidad del huésped contra los patógenos fúngicos y enfatizan la utilidad de las terapéuticas inmunomoduladoras para aumentar las respuestas inmunes del huésped que se hallan deterioradas. La terapia inmune puede ser: a) de reemplazo o de reconstitución, la cual pretende corregir los defectos inmunológicos subyacentes que predisponen a los pacientes a las enfermedades micóticas, o b) el tratamiento potenciador o aumentador, el cual pretende realzar la función inmunológica contra el patógeno.4
Citoquinas relacionadas con hongos oportunistasSe identificaron diversas moléculas circulantes como citoquinas o factores de crecimiento hematopoyético (FCH) y se encontró una gran superposición entre estos dos grupos de agentes inmunológicos. Cuando se las prueba in vivo o in vitro con hongos oportunistas, las células inmunes secretan varias citoquinas, las cuales desempeñan un papel fundamental en la defensa del huésped frente a los hongos.5 Las citoquinas secretadas por los fagocitos durante la etapa temprana de la respuesta contribuyen a la inflamación y al incremento de las funciones antifúngicas, mientras que las citoquinas de fases tardías atenúan la inflamación y disminuyen la respuesta del huésped.
Los FCH son glucoproteínas que se requieren para la proliferación y diferenciación de células precursoras hematopoyéticas en leucocitos maduros. El factor estimulador de colonias granulocíticas (G-CSF), el estimulador de colonias granulocito-macrofágicas (GM-CSF) y el estimulador de macrófagos (M-CSF) son los más relevantes en las defensas del huésped frente a los hongos (tabla 1).
Tabla 1El G-CSF actúa sobre los leucocitos polimorfonucleares (PMN) y promueve su maduración e incrementa su número en la sangre periférica.4,6 A través del aumento del estallido (burst) oxidativo, regula la función de los PMN intactos contra Candida albicans, Aspergillus fumigatus7-9 Rhizopus arrhizus y Cryptococcus neoformans.10 El GM-CSF promueve la diferenciación y proliferación de las células mononucleares (CMN) y de los PMN11,12 y potencia sus actividades antimicóticas contra C. albicans,13 A. fumigatus14 y otros hongos menos frecuentes como Scedosporium spp.,15 Fusarium spp.16 y cigomicetos.17 El M-CSF promueve la diferenciación y activación de las CMN y de los macrófagos y realza su actividad antimicótica contra Candida spp.18,19 y A. fumigatus.20
Entre las citoquinas más potentes, el interferón gamma (IFN-γ) potencia el estadillo oxidativo y la actividad antimicótica de los macrófagos y PMN de los seres humanos contra un espectro amplio de patógenos fúngicos como Candida spp., A. fumigatus, C. neoformans, Paracoccidioides brasiliensis y Blastomyces dermatitidis (tabla 1).21
Otras citoquinas Th1, como la interleuquina-12 (IL-12) y la IL-15, tienen una actividad antimicótica prometedora contra patógenos como Candida spp., Aspergillus spp., y C. neoformans.22 En particular, se observó que la IL-15 potencia las actividades antimicóticas de los PMN y CMN para fagocitar e inhibir el crecimiento de C. albicans (tabla 1)23 y también para aumentar el daño inducido por los PMN de las hifas de A. fumigatus, Scedosporium prolificans y Fusarium spp., pero no de Aspergillus flavus o de Scedosporium apiospermum.24,25 Entre las citoquinas Th2, IL-4, IL-10 e IL-13 son fundamentales para dirigir la respuesta humoral y están más especializadas en la disminución de la extensa inflamación creada por las citoquinas Th1. De la misma manera, IL-4 e IL-10 disminuyen la respuesta oxidativa y la actividad antifúngica de los PMN y CMN contra C. albicans26-28 y A. fumigatus29,30 (Tabla 1).
Citoquinas en huéspedes neutropénicos y no neutropénicos
Las citoquinas recombinantes y los FCH han sido utilizados para aumentar las defensas del huésped contra patógenos fúngicos importantes. Como se mencionó previamente, las poblaciones de pacientes con alto riesgo de IMI son aquellos que presentan neutropenia y aquellos que no la tienen, pero que presentan diversas deficiencias funcionales de los linfocitos y fagocitos. Las citoquinas pueden ser administradas a pacientes en diferentes etapas de sus enfermedades (Tabla 2).
Tabla 2Las neoplasias y las neutropenias relacionadas con las enfermedades o con los tratamientos implementados constituyen el campo más amplio de defectos adquiridos en las defensas del huésped y la mayor necesidad de reconstitución inmunológica. Así, la mayoría de los estudios se centraron sobre esta población de pacientes. El empleo de citoquinas y de FCH en huéspedes neutropénicos se estudió extensamente en modelos animales experimentales de IMI, tanto profilácticos como terapéuticos (tabla 3).
Tabla 3El riesgo de IMI es también elevado en determinados pacientes no neutropénicos. Entre ellos, los que recibieron trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) luego de la recuperación de la neutropenia y en especial durante la realización del injerto, o el tratamiento con esteroides posterior a la enfermedad injerto versus huésped, son los huéspedes más vulnerables.11 Otros pacientes no neutropénicos con alto riesgo de IMI que podrían beneficiarse de la inmunoterapia, son aquellos con HIV, linfoma, receptores de trasplante de órganos sólidos y los que presentan trastornos autoinmunes que reciben corticosteroides u otros inmunosupresores, que presentan disfunción fagocitaria junto con defectos linfocíticos y desregulación de citoquinas. Como se mencionó más arriba, los pacientes con defectos cualitativos congénitos de los fagocitos (en especial, aquellos que padecen de enfermedad granulomatosa crónica) también presentan un riesgo incrementado de IMI, particularmente aspergilosis invasiva, con elevada mortalidad.51
El uso clínico de FCH, en muchas partes del mundo G-CSF y GM-CSF exclusivamente, ha sido rápidamente adoptado por el hecho de que ambos factores son capaces de disminuir la gravedad y la duración de la neutropenia.52,53 El G-CSF y el GM-CSF han recibido un papel central en el cuidado de sostén de los pacientes con cáncer, trasplantes, aplasia de médula ósea y neutropenia congénita. En los primeros, estos factores han sido administrados en varias etapas durante la neutropenia. Por ejemplo, al comienzo, para evitar las infecciones (figura 1).54-56 En ese ámbito, se notaron efectos beneficiosos en algunos estudios, pero el número de IMI ha sido demasiado pequeño para evaluar cualquier efecto posible (tabla 4).



Figura 1. Curso típico de un trasplante de médula ósea, en el que se indican los escenarios y períodos con neutropenia y sin neutropenia en que se pueden presentar IMI. La administración de citoquinas se halla indicada en los períodos indicados por flechas; los pocos datos clínicos publicados están resumidos abajo.
Tabla 4Por esta razón, la American Society of Clinical Oncology no recomienda el uso de FCH con fines rutinarios en la neutropenia afebril.63 Existe una carencia similar de efectos beneficiosos concretos para apoyar el empleo rutinario preventivo de estos factores en el comienzo de la neutropenia febril.64,65 Sin embargo, cuando se administró GM-CSF a pacientes con neoplasias sometidos a quimioterapia o trasplante de médula ósea, se halló que mejoró la supervivencia y que disminuyó la tasa de infecciones bacterianas y micóticas.66 En el grupo de Eastern Cooperative Oncology Study, la administración de GM-CSF a pacientes añosos con leucemia mielógena provocó una reducción en la mortalidad relacionada con IMI (2% en el grupo GM-CSF versus 19% en el grupo placebo) y una tasa más elevada de respuesta completa. No se hallaron diferencias significativas entre la aspergilosis y la candidiasis.67 Sin embargo, ése fue el único estudio aleatorizado que halló un efecto significativo.
Recomendaciones para el empleo prudencial de las citoquinas en las IMI
Con respecto a las IMI documentadas en pacientes neutropénicos, en el año 2000 el panel de expertos sobre factores de crecimiento de la American Society of Clinical Oncology63 enunció las recomendaciones para el empleo de estos factores, lo cual fue continuado por las guías de enfermedades infecciosas del grupo de trabajo de la German Society of Hematology and Oncology en 2003.68 De acuerdo con estas guías, las aplicaciones directas potenciales de las citoquinas y los FCH contra las IMI están limitadas a las indicaciones que se enumeran más abajo.
La administración primaria de FCH (G-CSF y GM-CSF) debería reservarse solamente para aquellos pacientes en quienes se considera que tienen un riesgo elevado de presentar neutropenia febril debido a circunstancias especiales y puede estar, con excepciones, justificada en pacientes con riesgo aumentado por complicaciones infecciosas inducidas por la quimioterapia. Si no hay neutropenia febril se puede considerar el empleo de FCH si la neutropenia prolongada provoca una reducción excesiva en la dosis del tratamiento quimioterápico o una demora en su administración.
Los FCH pueden acortar exitosamente el período de neutropenia y reducir las complicaciones infecciosas en pacientes sometidos a terapia citotóxica en dosis elevadas por trasplante autólogo de médula ósea. Los FCH son también efectivos para la movilización de las células madre hematopoyéticas autólogas a partir de la sangre periférica para el trasplante. Se vio que el trasplante autólogo de estas células conduce a una recuperación hematopoyética más temprana que el trasplante autólogo de médula ósea.69,70
Aunque en general no se demostraron beneficios claros con el empleo de FCH en pacientes con leucemia linfocítica aguda, éste parece ser clínicamente significativo a través del acortamiento de la duración de la neutropenia luego de la quimioterapia de consolidación. En determinadas circunstancias asociadas con deterioro de las defensas en el huésped, aún sin neutropenia (por ejemplo, en la enfermedad injerto versus huésped), un FCH con IFN-γ o sin él puede estar justificado como terapéutica adyuvante para las IMI. No se conoce si las indicaciones de los FCH también incluyen pacientes quirúrgicos u otros estados inmunodeficientes no neutropénicos con IMI, como las personas con trasplante de órganos sólidos, la infección por HIV o el nacimiento prematuro. La profilaxis con IFN-γ en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica es efectiva. Las guías recomendadas para los adultos son, por lo general, aplicables en la población pediátrica.
Citoquinas en combinación con tratamiento antifúngico
Los FCH han sido utilizados en combinación con drogas antifúngicas para el tratamiento de IMI en pacientes con cáncer pero las conclusiones obtenidas fueron contradictorias.61,62 De hecho, los hallazgos varían desde la ausencia de efecto en la supervivencia y en la tasa de infección hasta una reducción significativa de ambos. El único FCH que ha sido investigado es el G-CSF en pacientes no neutropénicos. En un ensayo multicéntrico sobre la utilidad de este factor como tratamiento adyuvante de la candidiasis invasiva, se halló una tendencia favorable hacia la resolución más temprana de la infección y una reducción en la mortalidad en pacientes que lo recibieron.71 Este ensayo avaló con firmeza los hallazgos de estudios in vivo y ex vivo en relación con que el número y la función de las células inmunológicas del huésped son de gran importancia en la recuperación de estas infecciones micóticas.11,72
Existen diversos informes de casos que sugieren efectos beneficiosos con la terapia de combinación con G-CSF más agentes antifúngicos para casos de IMI refractarias.73-77 Por ejemplo, la zigomicosis invasiva, la cual tiene un pronóstico muy malo, fue tratada exitosamente con el complejo lipídico de anfotericina B (AnB) a una dosis de 4 mg/kg/d más G-CSF (300 μg 3 veces a la semana).75 La fusariosis es otra IMI de difícil tratamiento, en la cual se intentó la adición de G-CSF o de GM-CSF a la terapéutica antimicótica convencional, con algunos resultados prometedores pero mixtos.78
No existen hasta la fecha ensayos clínicos que se hayan completado con suficiente poder estadístico y que analicen la utilidad del GM-CSF junto con agentes antifúngicos. En un estudio que investigó la combinación de AnB más GM-CSF en pacientes con neutropenia grave (menor de 100 PMN/μl) y con infecciones micóticas de órganos importantes o infección diseminada documentada, se observaron resultados prometedores.61 Sin embargo, estos resultados no han sido confirmados con ensayos aleatorizados más importantes.
Mientras que el M-CSF fue estudiado antes en combinación con el tratamiento antifúngico contra IMI,62 la posterior interrupción del desarrollo de este agente en los Estados Unidos y en Europa evitó la realización de ensayos clínicos más recientes.
El IFN-γ fue empleado con éxito en el tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica, en combinación con agentes antimicóticos.79,80 Además, dos pacientes con leucemia y candidiasis hepatoesplénica81 fueron tratados con IFN-γ y la infección se resolvió completamente luego de seis semanas de terapéutica. Sin embargo, otros informes de casos de la administración combinada de IFN-γ con fármacos antifúngicos convencionales han tenido resultados mixtos y requieren investigaciones adicionales para determinar el marco clínico adecuado de su utilidad. En general, la reconstitución de la respuesta inmune a través de diversas acciones tiene que ser tomada con seria consideración.
Transfusiones de granulocitos para el tratamiento de las IMI
Durante las dos últimas décadas, se incrementaron los esfuerzos para reconstituir las defensas del huésped con el tratamiento con transfusiones de granulocitos (TxG).82 Dos avances principales en el campo del tratamiento de apoyo condujeron a este nuevo intento, mediante la disponibilidad comercial de FCH recombinantes y de prácticas transfusionales modernas.83 Las indicaciones clínicas son las personas (con neutropenia persistente o con un defecto inmunitario subyacente, como la enfermedad granulomatosa crónica) que presentan una infección progresiva. Mientras que un estudio clínico previo no mostró una mejoría significativa en los resultados, en informes recientes se observaron resultados alentadores que requieren de estudios de seguimiento.84-89
En un trabajo reciente se empleó TxG en 22 pacientes con neoplasias hematológicas que contrajeron infecciones bacterianas y micóticas refractarias y relacionadas con neutropenia.90 Se consiguió el control de la infección al trigésimo día luego del primer TxG en el 50% de los pacientes con recuperación final de la médula que se correlacionó significativa e independientemente con una respuesta favorable al TxG. El empleo profiláctico del TxG se describió en nueve receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas con aspergilosis invasiva previa o que fueron considerados como de alto riesgo para la aparición de esta micosis durante su trasplante. En comparación con el grupo control, hubo una reducción significativa en la incidencia y en la duración de la fiebre, menor cantidad de días con neutropenia y mejoría radiológica de los infiltrados pulmonares en algunos de los casos.91
Una aplicación potencial de la terapéutica combinada con citoquinas más fagocitos y agentes antifúngicos es la transfusión de las citoquinas obtenidas de PMN para ayudar a la recuperación en las IMI refractarias al tratamiento quimioterapéutico antimicótico. Informes recientes aportaron datos alentadores con el TxG obtenido de G-CSF en comparación con los estudios que emplearon TxG convencional estimulado con esteroides, los cuales requieren trabajos de seguimiento.84-89,92-94 (tabla 5).
Tabla 5El efecto beneficioso de las transfusiones pareció estar potenciado por su administración a pacientes con un buen estado clínico, así como por su administración precoz durante la neutropenia y poco tiempo después del comienzo de la IMI. A mayor número de células transfundidas por metro cuadrado de superficie corporal, mayor es la respuesta clínica al TxG.96,97 Para la movilización de PMN en donantes sanos, la mayoría de los expertos se pronunciaron a favor del G-CSF, el cual es, en verdad, el método estándar en los centros hemoterapéuticos de procesamiento.96
El G-CSF incrementa el rédito de los PMN en cerca de 5 veces, el cual es mejor que el beneficio del doble o triple que se logra con los corticosteroides.9,88,89 Como dosis óptima y segura se recomiendan 450 μg en los adultos para la movilización de PMN.9 Sólo se necesita una dosis, 12 a 24 horas antes de la recolección. Trabajos recientes evaluaron el papel de la combinación de G-CSF y corticosteroides y sugieren que las dosis más altas del primero junto con los últimos provoca el rédito más elevado (incremento de 12 veces por sobre los valores previos a la movilización).98 Se requieren futuros estudios aleatorizados en centros que posean la infraestructura necesaria para establecer la efectividad de esta estrategia antes de que sea más empleada.99
Sinopsis
Además del tratamiento antifúngico con drogas, la reconstitución y el aumento de la respuesta inmune, ya sea mediante la administración exógena de citoquinas o por transfusión de citoquinas obtenidas de fagocitos alogénicos, parecen ser adyuvantes prometedores a la quimioterapia antifúngica para estas infecciones que ponen en riesgo la vida de los pacientes. El objetivo de los estudios futuros deberían ser los pacientes con riesgo muy elevado de presentar infecciones micóticas. Es probable que el gran número de defectos de la inmunidad que predisponen a este tipo de infecciones, las diferencias biológicas entre los hongos y las respuestas variables a los inmunomoduladores compliquen el diseño de estudios clínicos, por lo que serán necesarios trabajos con un número elevado de pacientes para poder obtener conclusiones valederas.
Los autores no manifiestan “conflictos de interés”.



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