HYPERSENSITIVITY TO SODIUM FLUORESCEIN

Abstract
Sodium fluorescein is a dibasic xanthin used in ophthalmology. It is used topically in tonometries, in the diagnosis of coriorretinianal injuries and orally or intravenously as contrast material in retinal angiographies. Diverse adverse reactions in all its routes of administration have been reported. According to their intensity and the need of medical intervention they are classified as slight, moderate and severe. The etiology of these reactions is unknown. To update the incidence of adverse reactions produced by the intravenous use and the possibility to prevent these reactions using cutaneous tests, a review of publications on this issue has been performed. Several publications described patients who underwent an anaphylactic shock whose cutaneous tests (prick test with sodium fluorescein) had been positive; and in other series of patients prick test prior to the retinofluoresceinography predicted the occurrence of the shock. Specific IgE could not be demonstrated in any of the cases, but the occurrence of the reactions was more frequent in those who had undergone one or more retinofluoresceinographies. Conclusions: prick test with sodium fluorescein at 10% is useful to prevent the adverse reactions produced by its intravenous use and discards the false positives of the intradermal skin test.

Key words
Sodium fluorescein, adverse reactions, prick tests, anaphylactic shock, retinofluoresceinography

Artículo completo
La fluoresceína sódica (FS) se utiliza desde hace más de 40 años como medio de contraste endovenoso para la angiografía retiniana. Cuando en 1961 Novotny y Alvin publicaron en Circulation este procedimiento desconocían sus reacciones adversas.¹
Es así que en los años siguientes comenzaron a aparecer informes aislados de reacciones anafilactoideas con su uso endovenoso, tópico y oral.
Posteriormente se publicaron trabajos retrospectivos sobre incidencia de reacciones adversas, y en la actualidad quienes estamos interesados en el tema comenzamos a investigar de qué forma se pueden predecir estas reacciones.
La fluoresceína sódica, sintetizada en 1871 por Von Bayer, es una xantina dibásica, luminiscente, soluble en agua. Su peso molecular es 376.28, circula débilmente unida a las proteínas en un 80%, principalmente albúmina, y muestra un color verde fluorescente a un Ph mayor de 6. Es metabolizada en hígado y riñón y eliminada en orina dentro de las 24 a 48 horas.^2,3
Comparte estructuras semejantes con la eosina y el mercurocromo; la FDA autoriza su uso en cosmetología y en medicina para los estudios oftalmológicos.²
En Oftalmología se la utiliza rutinariamente en forma tópica para evidenciar las lesiones de cornea y para la tonometría; en forma oral (en desuso) y endovenosa para la realización de retinofluoresceinografía (RFG).
Las reacciones adversas se clasifican en leves, moderadas y graves.⁴
Las leves son transitorias y resuelven espontáneamente: náuseas 3% a 15%; vómitos hasta 7%; prurito. Las moderadas resuelven con medicación, como urticarias 1:82; síncope 1:337; y otras como tromboflebitis, pirexia, necrosis tisular 1:769. Las reacciones adversas graves son aquellas que requieren intervención médica intensa, y pueden ser: respiratorias 1/3 800; cardíacas 1/5 300; convulsiones 1:13 900; fallecimiento 1/221 781.
Se han informado casos aislados de convulsiones durante la RFG;⁵ necrosis tisular por extravasación de la droga;⁶ crisis de dolor abdominal en un paciente con anemia falciforme después de realizada la RFG;⁷ rash, fiebre y escalofríos 2 horas después de realizada la RFG, descartándose bacteriemia o cualquier proceso infeccioso,⁸ erupción psoriasiforme posterior a la RFG,⁹ fotosensibilidad por exposición al sol durante las 24 horas posteriores al estudio.⁴ No se informaron reacciones adversas en embarazadas ni en el feto, principalmente durante el primer trimestre de gestación.⁴
La etiología de dichas reacciones es hasta el momento desconocida. Los intentos en encontrar IgE específica para la droga fracasaron. Se encontró aumento de la histamina plasmática y de la triptasa sérica en pacientes que tuvieron reacción anafilactoidea y no en los controles. En una serie de pacientes, tanto los asintomáticos como los que tuvieron algún síntoma durante la RFG, tuvieron disminución del complemento. Queda claro por todas las publicaciones que se produce una activación masiva de los mastocitos con liberación de sus mediadores que lleva al shock anafilactoideo, pero se desconoce qué los activa.¹⁰
Con la intención de predecir estas reacciones Matsuura y col. compararon el valor predictivo del prick test en relación con la intradermorreacción, ambos con FS al 1% y 10%. Entre 1 500 pacientes con intradermorreacción registraon 686 positivos con fluoresceína al 10% y sólo 13 con FS al 1%; con el prick test sólo tuvieron 2 positivos con FS al 10%, y fue uno de estos dos pacientes el único que sufrió un shock anafilactoideo durante la RFG, al segundo no se le realizó el estudio. Por lo tanto concluyeron que el prick test con FS al 10% es predictivo del shock.¹¹
Por otra parte, la intradermorreacción dio alta incidencia de positivos y dichos resultados llevarían a contraindicar un estudio necesario para los pacientes.
En 1998, López Sáez y col. publican el caso de un paciente que sufre un shock anafilactoideo en su quinta RFG; posteriormente se le realizó prick test con FS (200 mg/ml) e intradermorreacción (2 mg/ml), ambas fueron positivas. Además, en controles diabéticos que habían recibido FS y en sujetos sanos las pruebas fueron negativas. Debido a la semejanza química con la eosina y el mercurocromo se realizaron pruebas cutáneas con estas sustancias, todas fueron negativas. También constataron elevación de la triptasa sérica en pacientes y no en controles.¹²
En la Argentina, la RFG fue introducida por los doctores Arturo Alessandrini y Carlos Nicoli en 1963.³ Si bien en nuestro país no existe un protocolo estandarizado para predecir estas reacciones, en el Servicio de Oftalmología del Hospital Eva Perón de San Martín (provincia de Buenos Aires) se realizan RFG desde 1995; inicialmente a todos los pacientes se los evaluaba previamente al estudio con una intradermorreacción con FS al 10% diluida 1/10 en solución fisiológica.
En una ocasión (caso sin publicar) una paciente presentó eritema, edema, prurito local e inyección conjuntival con la aplicación tópica de FS, posteriormente fue remitida a la Unidad de Alergia, donde al realizársele la intradermorreacción se produjo una reacción de 18 mm con prurito generalizado. Si bien no son frecuentes, se publicó el caso de una paciente que presentó urticaria periorbitaria con la aplicación de FS tópica y otro de un shock anafilactoideo con FS por la misma vía.^13,14
Esta observación nos llevó a sospechar un factor humoral responsable de la reacción y nos motivó a reproducir en nuestro hospital la experiencia de Matsuura. Fue así que durante 2 años evaluamos con prick test con FS al 10% (Angiofluor TM 10%) a todos los pacientes que debían realizarse una RFG en el hospital.
Aplicamos la prueba a 214 pacientes, presentaron prick test positivo sólo 4 de ellos, a quienes se les contraindicó el estudio. De los 210 que podían realizarse la RFG sólo 112 concurrieron a hacerse el estudio y, de éstos, solo 20 pacientes tuvieron alguna reacción adversa, que no requirió tratamiento. Si bien no se registró ningún shock anfilactoideo en estos 20 pacientes, 13 ya se habían realizado una o más RFG, lo que nos lleva a pensar que la repetición del estudio aumenta el riesgo de padecer alguna reacción adversa, al igual que con otras drogas cuyas reacciones son debidas a una IgE específica, aunque en este caso no pudo demostrarse.¹⁵
Contradictoriamente, las pruebas de Prautznitz-Kustner realizadas para evidenciar la presencia de anticuerpos fueron negativas.¹⁰
Se publicaron otros protocolos, como el del Servicio de Alergia del Hospital Clínico San Carlos, de Madrid, donde se realiza un prick test con FS 200 mg/ml e intradermorreacciones con diluciones 1/1 000, 1/100, 1/10, con controles de histamina y solución glicerinada. Si las pruebas cutáneas son negativas se realiza la provocación conjuntival. Durante 2 años se evaluaron 335 pacientes que –a excepción de 2– fueron negativos. Los 2 casos positivos fueron pacientes que en la primera RFG que se habían realizado sufrieron una reacción anafilactoidea grave que requirió tratamiento intensivo. A ambos pacientes se les realizó prick test posteriormente a la RFG, y ambos fueron francamente positivos. Nuevamente nos encontramos ante la relación prick test positivo con la aparición de shock.¹⁶
Cabe destacar que en el examen oftalmológico de rutina se coloca fluoresceína en conjuntiva, por lo que en cierta forma todos los pacientes ya han sido sometidos a una primera provocación conjuntival antes de ser remitidos a los Servicios de Alergia para ser testeados, por lo que considero que en el protocolo del Hospital Clínico de San Carlos, de Madrid, con sólo realizar las pruebas cutáneas los pacientes se encontrarían bien estudiados. Por otra parte, si sucediera que un paciente tuviese pruebas cutáneas negativas y provocación conjuntival positiva, esta última prueba diagnóstica sería más sensible, lo que haría que las demás pruebas fueran innecesarias, y el diagnóstico lo harían los oftalmólogos al colocar las gotas de fluoresceína.
Nucera y col. publicaron el caso de un paciente que presentó angioedema facial y en manos durante una RFG. Se le realizó prick test con FS 20%, que fue positivo (pápula de 4 mm), y test de parche, negativo. Como requería una segunda RFG, fue sometido a un procedimiento de desensibilización satisfactorio que permitió completar la RFG.¹⁷
La probabilidad de repetir las reacciones adversas en las RFG posteriores es del 31% para las náuseas, 10.6% para los vómitos, y 5.6% para las urticarias; para las reacciones anafilactoideas no hay estadística publicada.¹⁰
Con el advenimiento del láser la angiografía retiniana con FS es un procedimiento realizado cada vez más frecuentemente. Es habitual encontrar pacientes a los que se les practica este estudio varias veces, con los cual los alergistas debemos encontrar la forma más exacta de predecir y prevenir las reacciones adversas. La premedicación con corticoides y antihistamínicos demostró disminuir la intensidad de dichas reacciones, pero no las evita.¹⁸
En el Hospital Eva Perón de San Martín (caso sin publicar) se presentó un paciente diabético, sin antecedentes alérgicos , en que el prick test previo a su segunda RFG, fue positivo, por lo que se le contraindicó el estudio; al año siguiente se le repitió el prick test, que nuevamente fue positivo, pero como la RFG era indispensable se lo premedicó con 40 mg de metilprednisolona 13 h, 7 h y 1 hora antes del estudio; 50 mg de difenilhidramina cada 8 horas desde 24 horas antes del estudio y una hora antes; 300 mg de ranitidina 24 horas antes del estudio, con lo que pudo realizarse la RFG.
Con todo lo antedicho, hasta la fecha son varias las publicaciones donde el prick test con fluoresceína sódica al 10% o 20% fue útil para demostrar hipersensibilidad a la droga y descartó los falsos positivos que podrían generar las intradermorreacciones.
En relación a qué conducta tomar en un paciente que ya sufrió una reacción anafilactoidea habría que plantearse cuál es la mejor opción a seguir, si la desensibilización o la premedicación, al igual que con los medios de contraste radiológicos iodados.
En un futuro tendremos que aumentar la estadística y publicar todas nuestras experiencias para llegar a aunar criterios y establecer un protocolo uniforme a realizarse en todos los Servicios de Alergia.
La autora no manifiesta “conflictos de interés”.

Bibliografía del artículo

1. Novotny HR, Alvis DL. A method of photographing fluorescence in circulating blood in the human rettina. Circulation 1961; 24:82-6.
2. The Merck Index: an encyclopedia of chemicals, drugs and biologicals. Susan Budavari, editor. 11va ed. Rahway. Merck 1989:4090.
3. Argento C, Donato OB, Mayorga Argañaraz Ep. Historia, principios y técnica. Retinofluoresceinografia, su interpretación racional. Editorial Panamericana 1983. (1):20-35.
4. Mandava N, Reichel E, Guyer DR, et al. Fluorescein and ICG angiography. Ophthalmology. 2^nd ed. Mosby. 2004 (106):800-808.
5. Kelly SP, MacDermott NJG, Saunders DC, et al. Convulsion following intravenous fluorescein angiography. Br J Ophthalmol 1989; 73:655-6.
6. Elman MJ, Fine SL, Sorenson J, et al. Skin necrosis following fluorescein extravasation: a survey of de Macula Society. Retina 1987; 7(2):89-93.
7. Acheson R, Serjeant G. Painful crises in sickle cell disease after fluorescein angiography. (Letter) Lancet 25 may 1985: I (8439):1222.
8. Johnson RN, McDonald HR, Schatz H. Rash, fever and chills after intravenous fluorescein Angiography. Am J Ophthalmol 1998; 126 (6):837-38.
9. Mayama H, Hirayama K, Nakano H, et al. Psoriasiform drug eruption induced by fluorescein sodium used for fluorescein angiography. Br J Dermatol 1999 May; 140 (5):982-4.
10. Nicklas et al. Anaphilactoid reactions to fluorescein. J Allergy Clin Inmunol. 1998; 101; (6 part 2):519.
11. Matsuura M, Ando F, Fukumoto K et al. Usefulness of the prick test for anaphilactoid reaction in intravenous fluorescein administration. Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1996 Apr; 100:4, 313-7.
12. López Sáez MP, Ordoqui E, Tornero P, et al. Fluorescein–induced allergic reaction. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81:428-430.
13. Valvano MN, Martin TP. Periorbital urticaria and topical fluorescein. Am J Emerg Med 1998; 16:525-526.
14. El Harrar N, Idali B, Moutaouakkil S, et al. Choc anaphylactique par application de Fluoresceine sur la conjonctive oculaire. Presse Med 1996; 25:1546-7.
15. Seigelshifer D, Frezza N, Rimini S. Prick test con fluoresceína sódica, un metodo predictivo del shock anafiláctico producido por su uso endovenoso Archivos Argentinos de Alergia e Inmunología Clínica 1993; 34; 3:89-93.
16. Trindade-Porto C, Alonso-Llamazares A, Robledo T, el al. Fluorescein-induced adverse reaction Allergy 1999 Nov; 54(11):1230.
17. Nucera E, Schiavino D, Merendino E, et al. Successful fluorescein desensitization. Allergy 2003 May; 58(5):458.
18. Rohr AS, Pappano JE. Prophylaxis against fluorescein-induced anaphylactoid reactions. J Allergy Clin Immunol 1992(90); 3 part 1:407-408.