COMPARISONS AND CLINICAL OUTCOMES IN BREAST CANCER: NEOADJUVANT TAMOXIFEN AND AROMATASE INHIBITORS

Abstract
Neoadjuvant hormonal therapy for post menopausal patients with oestrogen receptor (ER) and/or progesterone receptor (PgR) positive large operable or locally advanced breast cancer is an effective and safe alternative to chemotherapy. Randomised trials have demonstrated that the response rate with the aromatase inhibitor letrozole is greater than with tamoxifen. The incidence and degree of downstaging is greater with both letrozole and anastrozole than with tamoxifen. Tumours at all levels of ER appear to respond better to letrozole than tamoxifen, but at low levels of ER responses are seen only with letrozole and not with tamoxifen. Patients most likely to benefit from neoadjuvant therapy and those who achieve the greatest reduction in tumour volume are those patients whose tumours express high levels of ER (Allred category scores 7 and 8). Both letrozole and anastrozole appear more effective than tamoxifen in HER2 positive breast cancers. Three months of treatment is adequate to determine if a tumour will respond. Following breast-conserving surgery and radiotherapy after down staging with neoadjuvant endocrine therapy, the annual local recurrence rate is less than 1%.

Key words
Neoadjuvant, tamoxifen, aromatase inhibitors, breast cancer

Artículo completo
Introducción
Hasta hace poco el tratamiento neoadyuvante para el cáncer de mama consistía principalmente en la quimioterapia citotóxica.^1-4 El tratamiento endocrino actualmente en auge es una alternativa atractiva para las mujeres posmenopáusicas con cánceres mamarios positivos para los receptores hormonales, muchas de las cuales no podrían tolerar la toxicidad del tratamiento quimioterapéutico. Un estudio ruso reciente comparó el uso de quimioterapia neoadyuvante con anastrozol, y encontró en el grupo medicado con este fármaco tasas de respuestas objetivas similares y mayor conversión a la cirugía mamaria conservadora. Estos resultados confirman que la terapia hormonal neoadyuvante es segura, que es efectiva como quimioterapia neoadyuvante en los cánceres positivos para receptores hormonales y que se asocia con baja toxicidad.⁵
Recientemente se llevaron a cabo algunos estudios controlados de terapia endocrina neoadyuvante que compararon el tamoxifeno con los inhibidores de la aromatasa.^6-8 Los estudios preliminares utilizaron tamoxifeno pero no seleccionaron las pacientes sobre la base de sus receptores estrogénicos (ER) o progestagénicos (PgR) a fin de determinar la mayor probabilidad de respuesta.⁹
Estudios con tamoxifeno
La mayoría de los estudios con tamoxifeno como tratamiento primario fue realizada en pacientes ancianas, y compararon la utilización de cirugía con tamoxifeno y sin tamoxifeno con esta droga sola. Dichos estudios no fueron diseñados para evaluar el uso del tamoxifeno en el contexto neoadyuvante luego de la cirugía. Se llevaron a cabo tres grandes estudios aleatorizados que compararon el uso de tamoxifeno en monoterapia con cirugía.^10-12 Las pacientes de estos estudios se seleccionaron en virtud de la presencia de cánceres de mama positivos para ER o PgR. Un estudio no mostró diferencias entre los dos tratamientos a los dos años,¹² pero el estudio Nottingham encontró en el grupo medicado con tamoxifeno un aumento significativo de la progresión local;¹¹ esto fue confirmado por un estudio multicéntrico europeo¹² en el que se observó también un tiempo inferior hacia la progresión y de la supervivencia libre de enfermedad, así como un control locorregional modesto en las pacientes que recibieron dicho fármaco. En estos dos últimos estudios, la mediana del seguimiento fue de 145 y 120 meses, respectivamente.
Tres estudios aleatorizados compararon tamoxifeno en monoterapia con la cirugía seguida de tamoxifeno con un seguimiento de 6 años¹³ y 12 años,^14,15 en los que hubo un aumento significativo de las recurrencias locales en el grupo que recibió este fármaco únicamente. En dos de los estudios se observaron mortalidad global y por cáncer de mama significativamente superiores en los grupos que recibieron solamente tamoxifeno,^14,15 aunque en un estudio el aumento de la mortalidad fue evidente luego de transcurridos tres años.¹⁴
Estos hallazgos sugieren que el tratamiento hormonal por largo plazo con tamoxifeno sin cirugía debería reservarse para las pacientes cuya esperanza de vida es limitada. Todavía es prematuro afirmar si esto también se aplica a los inhibidores de la aromatasa.
En Edimburgo se han tratado muchas pacientes con tamoxifeno neoadyuvante y las tres generaciones de inhibidores de la aromatasa, letrozol, anastrozol y exemestano. Aunque las pacientes no fueron aleatorizadas y las muestras eran pequeñas se han obtenido resultados extraordinarios con los inhibidores de la aromatasa. La tabla 1 muestra el número de pacientes que presentaron disminución de más del 50% en el tamaño del tumor a través del control ecográfico. Se observó que el 46% de las pacientes tratadas con tamoxifeno, el 88% de las medicadas con letrozol y el 78% de las que recibieron anastrozol redujeron el tamaño tumoral en más del 50%. Con relación a todo el grupo, solamente dos pacientes tuvieron progresión durante el tratamiento.



Posteriormente se realizaron grandes estudios aleatorizados del tratamiento neoadyuvante con tamoxifeno e inhibidores de la aromatasa^6-8 tras la publicación de estos resultados preliminares favorables, los que se discutirán a continuación.
Estudios con letrozol
Los primeros estudios llevados a cabo en Edimburgo con este fármaco, un inhibidor de la aromatasa altamente selectivo, sugirieron que podrían obtenerse más beneficios con el letrozol en las pacientes posmenopáusicas positivas para los ER que con el tamoxifeno.¹⁶ Esto motivó la realización del estudio aleatorizado PO24 en el cual se compararon 4 meses de terapia neoadyuvante con letrozol con tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con cáncer mamario grande que requirieron mastectomía o con enfermedad local avanzada, ya fueran ER o PgR positivas.⁸ Este estudio demostró que con el letrozol se obtuvieron tasas de respuesta clínica significativamente superiores a través de la palpación respecto del tamoxifeno (55% vs. 36%; p < 0.001), lo que permitió que fueran sometidas a cirugía conservadora de mama más pacientes medicadas con letrozol que con tamoxifeno (45% vs. 35%, tabla 2). La mediana del tiempo a la respuesta fue de 66 días en el grupo letrozol y de 70 días para los que recibieron tamoxifeno. Se utilizaron criterios modificados de la OMS para cuantificar la respuesta del tumor en el marco de la terapia neoadyuvante.



Las pacientes con tumores T2 fueron las candidatas más probables para la cirugía conservadora comparadas con las que presentaron tumores grandes (p = 0.0001). En este estudio aleatorizado el letrozol fue tan bien tolerado como el tamoxifeno.
Además, la respuesta del tumor se relacionó con el estado ER o PgR.⁹ Hubo más respuestas significativas en los pacientes en los que posteriormente se confirmó el carácter ER positivo de los tumores en comparación a los que presentaron tumores ER negativos (tabla 3). Para cada categoría ER, las tasas de respuesta fueron superiores para el letrozol respecto del tamoxifeno.



Los tumores ricos en receptores estrogénicos pueden ser caracterizados según distintos criterios. En el estudio aleatorizado P024 de letrozol prequirúrgico comparado con tamoxifeno, las respuestas clínicas se relacionaron con el nivel de expresión de los ER determinados por inmunohistoquímica a través del puntaje de Allred semicuantitativo (0-8 puntos).
No hubo respuestas inducidas por el tamoxifeno a niveles de ER por debajo de 6 puntos, en contraste con las respuestas mayores al 30% inducidas por el letrozol aun a niveles tan bajos como los de 3-5 puntos.
Estudios con anastrozol
Se publicaron dos grandes estudios aleatorizados multicéntricos, a doble ciego y con doble simulación en los que se comparó la eficacia de la utilización prequirúrgica del anastrozol y el tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con tumores positivos para los receptores hormonales.^6,7
El estudio Immediate Preoperative Arimidex, Tamoxifen or Combined with Tamoxifen (IMPACT) seleccionó 292 pacientes del Reino Unido y de Alemania aleatorizadas para recibir anastrozol, tamoxifeno o ambos durante 3 meses previos a la cirugía.⁶
Las pacientes fueron sometidas a una evaluación prequirúrgica para mastectomía o cirugía conservadora de mama. El criterio de valoración principal fue la respuesta clínica objetiva medida a través de calibres. Se midió la respuesta ecográfica como criterio de valoración secundario. El estudio mostró que no existieron diferencias significativas de las respuestas objetivas entre los tres tratamientos, según lo cuantificado a través de calibres y ecografías, aunque no para las pacientes con tumores HER2+ o las que recibieron la combinación, en las que se observaron mayores tasas de respuesta clínica con anastrozol que con tamoxifeno (p = 0.09). También se encontró que el anastrozol permitió acceder significativamente a la cirugía mamaria conservadora en aquellas pacientes en las que inicialmente se planteó la mastectomía, en comparación con el tamoxifeno o la combinación (anastrozol 46%, tamoxifeno 22%, p = 0.03).
El ensayo Preoperative Arimidex Compared with Tamoxifen (PROACT) fue un estudio multicéntrico llevado a cabo en Europa y EE.UU. que incluyó mujeres posmenopáusicas con criterios similares a los del IMPACT aunque también aquellas inoperables y las que estaban medicadas con quimioterapia.⁷ Las pacientes fueron aleatorizadas a recibir 1 mg de anastrozol (n = 202) o 20 mg de tamoxifeno (n = 201), ambos grupos con placebo, por un período de 3 meses. El criterio de valoración principal fue la respuesta objetiva del tumor controlado ecográficamente. La medición con calibres fue incluida como criterio de valoración secundario desde la evaluación prequirúrgica hasta finalizar el período de 3 meses. No se observaron diferencias significativas en las tasas de respuesta objetiva (ORR) entre los distintos grupos de tratamiento, aunque se constató una leve tendencia a favor de anastrozol en aquellas pacientes que recibieron solamente la terapia hormonal (36.2 vs. 26.4 según ecografía; p = 0.07 y 49.7 vs. 39.7% con calibre; p = 0.08). Sin embargo, se observaron cifras más altas de ORR a favor del anastrozol en aquellas pacientes a las que en la evaluación inicial se les había indicado mastectomía (36.6 vs. 24.2% con ecografía; p = 0.03; y 48.6 vs. 35.8% vs. 35.8% con calibre, p = 0.04).
Esto se tradujo, además, en una mejoría quirúrgica significativa para aquellas pacientes que inicialmente hubiesen requerido mastectomía, de las cuales el 43% de las tratadas con anastrozol fueron sometidas a cirugía conservadora de mama, comparadas con el 30% de las que recibieron tamoxifeno (p = 0.04), así como un mayor número de pacientes que inicialmente presentaron tumores inoperables se beneficiaron de un procedimiento quirúrgico al ser medicadas con anastrozol. No se observaron eventos adversos significativos.
Posteriormente se realizó un análisis combinado de estos dos estudios, lo que representó un total de 535 pacientes, en los que se estudió la ORR y la mejoría quirúrgica.¹⁷ Se encontró una tendencia a favor del anastrozol cuando se analizó la ORR a través de calibres y ecografía en todo el grupo, aunque no significativa. Sin embargo, se observó una ORR significativamente superior para el anastrozol en el subgrupo de pacientes que hubiesen requerido mastectomía o con tumores inoperables (47 vs. 35%; p = 0.026, con calibres y 36% vs. 26% con ecografía; p = 0.048).
Hubo una mejoría quirúrgica significativa (anastrozol 43% vs. tamoxifeno 31%; p = 0.019) en aquellas pacientes con tumores que hubiesen requerido mastectomía o aquellos inoperables en la evaluación inicial. Por lo tanto, parece que el anastrozol es significativamente superior con respecto al tamoxifeno en la capacidad para retrogradar los estadios tumorales (tabla 4).



Estudios con exemestano
Los estudios iniciales de terapia neoadyuvante realizados con esta droga en Edimburgo mostraron que 10 de 12 pacientes presentaron reducción de más del 50% del tamaño tumoral, resultados considerados prometedores (tabla 1).
En Rusia se realizó un estudio pequeño en el que se comparó el uso neoadyuvante de exemestano con tamoxifeno¹⁸ y en donde 73 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales fueron aleatorizadas para recibir exemestano o tamoxifeno por un período de 3 meses. El criterio de valoración primario fue la respuesta objetiva a través de la palpación, y como criterios secundarios la OR cuantificada a través de mamografías y ecografías y el número de pacientes sometidas a cirugía conservadora de mama.
La tasa de respuesta objetiva clínica fue superior para el exemestano (88.6%) comparada con la del tamoxifeno (57.3%; p < 0.05) aunque no resultó significativamente superior cuando se la evaluó a través de las mamografías o ecografías. Hubo significativamente más mujeres medicadas con exemestano (38.7%) que fueron sometidas a cirugía conservadora de la mama que las del grupo tratadas con tamoxifeno (10.8%; p < 0.05).
Selección de pacientes para la terapia neoadyuvante
Los resultados publicados indican que la selección para la terapia neoadyuvante endocrina debe basarse fundamentalmente en el estado ER y en grado menor al de los PgR.⁹ Aunque el ensayo PO24 sugirió que una de las diferencias entre el tamoxifeno y el letrozol se debía a que las pacientes con niveles más bajos de ER tenían más posibilidades de responder al segundo que al primero, dichas diferencias resultaron demasiado pequeñas, por lo que mantenemos la estrategia de tratar con terapia neoadyuvante a las pacientes candidatas a la cirugía con puntaje de Allred igual o mayor a 6, debido a que estas mujeres son las que probablemente mejor respondan y obtengan más beneficios clínicos en virtud de la reducción del tamaño tumoral.
En Edimburgo, series de 24 mujeres posmenopáusicas con grandes tumores operables, ricos en receptores de estrógenos, recibieron tratamiento neoadyuvante con anastrozol por 3 meses.¹⁹ Veintidós pacientes tenían tumores lo suficientemente extensos para evaluar el estado erbB2 previo al tratamiento y estudiar los cambios en la proliferación a través del anticuerpo Ki67 y el PgR con el anticuerpo DAKO.²⁰ Hubo 6 tumores erbB2 3+ y otros 16 tumores resultaron negativos o 1+. No hubo diferencias en la respuesta clínica entre los dos grupos (tabla 5), así como en la proliferación inicial, los cambios en la proliferación o el PgR. Estos resultados muestran que el anastrozol es clínica y biológicamente efectivo tanto en los tumores erbB2 positivos como negativos. En series con mayor número de pacientes se observaron resultados similares con el uso de letrozol neadyuvante.²¹



En el estudio PO24 con letrozol se observó una diferencia particular en las tasas de respuesta de los tumores ER positivos que sobreexpresaban los erbB1 o los erbB2 (HER1 o HER2), con una tasa del 88% en el grupo medicado con letrozol comparada con el 21% de las que recibieron tamoxifeno (p = 0.0004).⁹
Aunque el tamoxifeno ha sido el tratamiento endocrino de referencia para el cáncer de mama por casi 30 años, habiendo demostrado buena eficacia y tolerabilidad tanto en el marco adyuvante como en la enfermedad avanzada, los datos clínicos indican que los tumores erbB2 positivos pueden ser resistentes a este fármaco, si bien no todos los estudios concuerdan al respecto.²⁰
Los inhibidores de la aromatasa son los agentes neoadyuvantes de elección debido a su mejor eficacia general, particularmente para los tumores erbB1 y erbB2 positivos.
Duración de la terapia neodyuvante
La práctica estándar con quimioterapia adyuvante consiste en la administración de 3 a 6 ciclos previos a la cirugía, lapso considerado adecuado para distinguir las que responden al tratamiento de las que no lo hacen.²² En un estudio llevado a cabo en la Edinburgh Breast Unit se administró tamoxifeno neoadyuvante a 100 pacientes mayores de 70 años con cáncer de mama enriquecido con ER (> 20 fmol/mg de proteínas citosólicas).²³ Luego de 3 meses, en 72 pacientes los tumores habían respondido (sobre la base de una reducción del 25% en el tamaño del tumor según ecografía) y en una paciente se constató la progresión de la enfermedad. Las 27 mujeres restantes continuaron recibiendo tamoxifeno por 3 meses adicionales, en los cuales 18 pacientes no modificaron el curso de su enfermedad, 4 respondieron y 5 progresaron. Teniendo en cuenta estos resultados puede concluirse que si las pacientes no responden en 3 meses, es poco probable que lo hagan y preocupa el hecho de que si son medicadas solamente con tamoxifeno la enfermedad progrese.Por lo tanto, 3 meses parecen ser suficientes para demostrar si el tumor responde o no. Sin embargo, las respuestas máximas pueden insumir mucho más de 3 meses, la duración óptima del tratamiento depende del tamaño inicial del tumor y de los objetivos de la terapia neoadyuvante. Si dichos objetivos consisten en la retrogradación del tumor para permitir la cirugía conservadora de mama, para la mayoría de los pacientes esto puede lograrse con 3 a 4 meses de tratamiento.
Casi todos los estudios de neoadyuvancia realizados con inhibidores de la aromatasa trataron las pacientes por 3 a 4 meses, período en el cual muchos tumores respondieron lo suficiente para retrogradar el procedimiento quirúrgico requerido para remover el tumor. Sin embargo, algunos permanecen inoperables o requieren mastectomía. Un estudio prospectivo de 142 mujeres posmenopáusicas con grandes tumores de mama o enfermedad local avanzada (con ER Allred > 6) analizó en Edimburgo la respuesta clínica al letrozol.²⁴ Transcurridos 3 meses, 100 pacientes respondieron lo suficiente para permitir la cirugía conservadora de mama, a la que se procedió. Las 42 pacientes restantes continuaron recibiendo el fármaco por al menos tres meses adicionales. A los 12 meses, 22 continuaban recibiendo el letrozol. La reducción porcentual mediana del tamaño del tumor fue del 52% en el periodo de 0 a 3 meses, 57% en el de 3 a 6 meses y del 66% entre los meses 6 y 12, mostrando que el tamaño del tumor continuó reduciéndose en el período de estudio de 12 meses. La tasa de respuesta completa también se incrementó a lo largo del tiempo, observándose 9.5% a los 3 meses, 29% a los 6 meses y 36% a los 12 meses. Estos resultados muestran que el letrozol puede ser utilizado con seguridad hasta los 12 meses.
Respuestas y retrogradación en el cáncer de mama
Las tasas de respuesta a la quimioterapia prequirúrgica oscilan generalmente alrededor del 80%, más allá del régimen utilizado.²⁵ En pacientes apropiadamente seleccionadas, la terapia endocrina neoadyuvante también produce resultados similares (tabla 5). En series de pacientes con cáncer de mama local avanzado tratadas con quimioterapia neoadyuvante previa a la cirugía, el 62.5% de las pacientes mostró focos múltiples del tumor remanentes tras la escisión.²⁶ Esto contrasta con nuestra experiencia preliminar con 47 pacientes tratadas con cirugía de mama conservadora luego de la neoadyuvancia con tamoxifeno y en la cual en un solo caso se realizó una escisión incompleta en una paciente con cáncer lobular invasivo.²⁷



Una revisión reciente llevada a cabo en Edimburgo analizó diversas series de escisiones locales ampliadas realizadas en pacientes que recibieron o no tratamiento prequirúrgico y mostraron buenos resultados con la terapia neoadyuvante. De 1 374 pacientes sometidas a dicho procedimiento sin tratamiento previo, 156 (11.4%) requirieron una nueva escisión sobre los márgenes y 78 (5.7%) requirieron mastectomía. En las pacientes que habían recibido la terapia neoadyuvante, un número significativamente menor (n = 6 (4.1%); p = 0.007) requirió nueva escisión y otras 6 pacientes (4.1%) fueron sometidas a mastectomía. No hubo una proporción significativamente mayor de pacientes del grupo neoadyuvante que haya conservado la mama exitosamente en un único procedimiento en comparación con aquellas que no habían recibido tratamiento prequirúrgico (92% vs. 83 %; p = 0.006).
Recurrencia local tras terapia endocrina neoadyuvante seguida de terapia conservadora de mama
Muchos estudios evaluaron las tasas de recurrencia del tumor tras la terapia neoadyuvante seguida de cirugía. Veronesi y col. comunicaron 12 casos de recurrencia local en 203 pacientes a través de un periodo de seguimiento promedio de hasta 3 años posteriores a la quimioterapia prequirúrgica.²⁸ Esto resultó considerablemente mejor que la tasa de recurrencia del 22% observada en pacientes sometidas a mastectomía, ya que luego de la quimioterapia no eran candidatas para la cirugía conservadora de mama. En otro estudio, las tasas de recurrencia resultaron similares para las pacientes que habían recibido quimioterapia endocrina inicial con valores del 3.5% comparados con las tratadas en forma convencional (cirugía seguida de terapia sistémica), en donde la tasa de recurrencia fue del 2.7%.²⁹ Los únicos datos disponibles en cuanto a la recurrencia local tras la cirugía conservadora en pacientes que recibieron terapia endocrina neoadyuvante se presentan en la tabla 6. Estos datos de estudios realizados en Edimburgo resaltan la importancia de que las pacientes reciban radioterapia posquirúrgica. Más del 25% de las pacientes desarrolló recurrencias locales luego de la terapia endocrina neoadyuvante y escisiones amplias sin radioterapia a los 5 años,²⁷ pero solamente 2 pacientes de un total de 85 que fueron sometidas a radioterapia desarrollaron recurrencias locales con una mediana de seguimiento de 5 años. Estos resultados indican que la cirugía conservadora de mama seguida de radioterapia brinda un control satisfactorio de la enfermedad local que puede ser obtenido por las pacientes que retrogradaron con la terapia endocrina neoadyuvante.



La población de pacientes tratada con terapia endocrina neoadyuvante tiende a ser de ancianas, las cuales presentan comorbilidades significativas, es decir que muchas pacientes morirán por causas distintas del cáncer de mama. Debido a esto, es difícil comparar la supervivencia a largo plazo de las series de pacientes tratadas con este tipo de terapia.
Se ha comunicado que tanto la supervivencia libre de enfermedad como la supervivencia general han sido similares en las pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante prequirúrgica o en aquellas tratadas con terapia sistémica posquirúrgica.^30-33 Un estudio recientemente presentado comparó el uso de neoadyuvancia prequirúrgica dirigida contra los ER con la terapia adyuvante, sin que se observaran diferencias de supervivencia en las pacientes tratadas con terapia endocrina o con quimioterapia comparadas con las que fueron sometidas inicialmente a cirugía seguida de terapia sistémica.³⁴
Conclusión
La terapia endocrina neoadyuvante es efectiva en pacientes apropiadamente seleccionadas. Las reducciones del tamaño tumoral que se obtienen con la terapia endocrina primaria son similares a las comunicadas para la quimioterapia neoadyuvante en mujeres jóvenes. Por el contrario, la toxicidad es más baja con la terapia endocrina, un tratamiento muy bien tolerado con pocas pacientes que se vean en la necesidad de discontinuarlo en virtud de sus efectos colaterales.
Desde una perspectiva quirúrgica, la capacidad de llevar a cabo cirugías menos extensas con la terapia endocrina constituye una ventaja, sobre todo teniendo en cuenta las comorbilidades y el estado general de muchas de las pacientes que la reciben. Los datos disponibles en la actualidad sugieren que la cirugía conservadora de mama seguida de radioterapia resulta en bajas tasas de recurrencia en pacientes que retrogradaron su estadio tumoral con la terapia endocrina neoadyuvante. Las pacientes que tienen más probabilidades de responder a este tratamiento son aquellas cuyos tumores poseen niveles aumentados de ER (Allred ≥ 6).
Las tasas de respuesta a la terapia neoadyuvante en las mujeres posmenopáusicas mostraron ser superiores cuando se utilizan inhibidores de la aromatasa, en comparación con tamoxifeno. Esto quizá se deba a que los inhibidores de la aromatasa son efectivos tanto para los tumores erbB2 positivos como los negativos y a que el tamoxifeno es menos efectivo en los erbB2; en segundo lugar, los inhibidores de la aromatasa producen respuestas en aquellos tumores con menores niveles de ER, mientras que el tamoxifeno no lo hace.
Los autores no manifiestan “conflictos de interés”.

Bibliografía del artículo

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