HOMOCYSTEINE IN CHRONIC HEMODIALYSIS

Abstract
Homocysteine is an independent risk factor for cardiovascular disease in the general population. In addition, it plays a main role in the development of atherogenesis and thrombosis. Hyperhomocysteinemia may be due to genetic factors, vitamin deficiencies, endocrinopathies, renal failure, hepatic disorders and certain drugs. Therefore, end-stage renal disease and hemodialysis patients suffer the toxic effects of high levels of homocysteine. Hyperhomocysteinemia is present in nearly 90% of dialysis patients. Therefore it seems mandatory to treat this metabolic disorder vigorously. Our group found that folic acid is capable of decreasing homocysteine levels. Moreover, the addition of intravenous methylcobalamin potentiates this effect, while the administration of methylcobalamin alone could not normalize homocysteine blood levels. During follow-up, it was observed that a subgroup of patients required a higher dose of folic acid to reduce homocysteine blood concentrations. Patients homozygous and, to a lesser extent heterozygous, to the C677T thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase presented a reduced catalytic activity and required a higher folic acid dose. Thrombotic events in hemodialysis vascular-accesses were similar in all patients, suggesting that the treatment of hyperhomocysteinemia was the key to lower the risk of thrombosis.

Key words
MTHFR, homocysteine, folic acid, methylcobalamin, thrombosis, hemodialysis

Artículo completo
La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal, debido en gran parte a una elevada prevalencia de factores de riesgo ateroscleróticos conocidos en esta población. Uno de estos factores de riesgo prevalentes es la hipertensión arterial, que se encuentra en más del 80% de los pacientes en hemodiálisis; otro es la diabetes mellitus, que es la principal causa de enfermedad renal en la población en diálisis y la dislipemia, entre otros.^1,2
En los últimos años se demostró que la homocisteína, un aminoácido intermediario en el metabolismo de metionina a cisteína, es un factor de riesgo independiente de enfermedad vascular aterosclerótica y de tromboembolia venosa recurrente, en la población general, y en la insuficiencia renal crónica, en particular.^1-6 Se observó que por cada 1 μmol/litro de aumento de la homocisteína por encima de sus valores normales (10 ± 5 μmol/l), hay 3% de incremento en la mortalidad en los pacientes en hemodiálisis crónica.⁷ Este dato no es menor si se tiene en cuenta que, por otra parte, la insuficiencia renal crónica y, sobre todo, los tratamientos dialíticos exponen al endotelio a una carga de estrés oxidativo muy importante, en el cual la homocisteína juega, junto a otros factores, un papel relevante.⁸
La hiperhomocisteinemia puede originarse por trastornos genéticos, deficiencias vitamínicas, insuficiencia renal, enfermedad hepática, endocrinopatías o drogas.^9-12 En la insuficiencia renal crónica en particular, la hiperhomocisteinemia tiene lugar con una asiduidad mayor que los otros factores de riesgo cardiovascular cuando se los compara con la población general,¹³ llegando en algunos informes hasta el 83% de los individuos.^14,15 Es entonces que cuando se evalúan las causas de la hiperhomocisteinemia, las deficiencias vitamínicas son el factor sobre el cual se puede actuar en forma inmediata para disminuir los valores de este aminoácido sulfurado tóxico. El ácido fólico, el fosfato de piridoxal (vitamina B₆) y la metilcobalamina (una de las cuatro formas en la que se encuentra la cobalamina o vitamina B₁₂ en el organismo) son los cofactores enzimáticos más importantes que intervienen en el metabolismo de la homocisteína. La homocisteína se metaboliza por dos vías: una, la menos importante en condiciones normales, es por medio de la reacción de transulfuración. En este caso es el fosfato de piridoxal o vitamina B₆ el cofactor actuante. La otra vía, mucho más relevante fisiológicamente, es la remetilación, en la cual están involucrados, por un lado, el ácido fólico (que interviene como dador de grupos metilo) y, por el otro, la metilcobalamina,^14,15 cofactor directo de la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Esta enzima puede tener variantes genéticas con consecuencias clínicas, como la variante termolábil C677T. Los individuos heterocigotas, y los homocigotas más aun, tienen niveles más elevados de homocisteína que los individuos normales.
Antes de iniciar el tratamiento de la hiperhomocisteinemia es aconsejable conocer en el paciente los valores basales tanto de ácido fólico eritrocitario como de cobalamina, pues para un tratamiento exitoso se deben lograr niveles adecuados de ambas vitaminas concomitantemente. De esta forma, podrán actuar eficientemente como cofactores de la metionina sintetasa. Entre todos los tratamientos vitamínicos, el ácido fólico demostró ser uno de los más importantes. Varios trabajos mostraron que el ácido fólico, en dosis que varían entre 1 y 10 mg/día es útil y efectivo para disminuir los niveles de homocisteína a cifras que deben oscilar entre 10 ± 5 μmoles/l. En este sentido, nuestro grupo demostró que la metilcobalamina intravenosa, cuando se utiliza como monoterapia para normalizar los niveles de homocisteína, incluso en dosis elevadas (500 μg dos veces por semana) no puede lograrlo por sí sola. Por otra parte, los pacientes tratados con ácido fólico vía oral a razón de 10 mg/día llegaron a niveles normales en aproximadamente 6 a 8 semanas. Sin embargo, notamos que si los pacientes son tratados con ambas vitaminas simultáneamente en las dosis antes detalladas, corrigen la hiperhomocisteinemia en alrededor de 4 semanas, en contraposición a la monoterapia con folatos, en cuyo caso alcanzan exitosamente la normalización de los valores de homocisteína en alrededor de 8 semanas.⁹
Cabe destacar que los pacientes que reciben metilcobalamina y ácido fólico se benefician en otros parámetros bioquímicos de relevante importancia como factores predictivos de mortalidad, como es el caso de la hemoglobina y la albuminemia.¹⁶ Las razones para una mayor dependencia de un tratamiento con ácido fólico son varias. La primera es que debido a la estructura química y a la cinética fisiológica de los folatos, éstos tienen una absorción más errática y una capacidad mucho menor de ser almacenados en el organismo que la cobalamina. La función primordial de los folatos en estos pasos catalíticos es contribuir con grupos metilos. La metilación está alterada seriamente en los pacientes urémicos.⁹
En general, los pacientes en diálisis presentan niveles de ácido fólico que están por debajo de los valores considerados como normales (10 ng/ml), mientras que en general la vitamina B₁₂ presenta niveles adecuados.⁹ No obstante, hay informes recientes, como el de Hoffer y col., que demostraron que el aporte de cianocobalamina intravenosa logra disminuir significativamente los niveles de homocisteína que habían sido parcialmente reducidos con ácido fólico.¹⁷ En contraposición con nuestros hallazgos, Koyama y col. informaron que el agregado de metilcobalamina parenteral a razón de 500 μg/posdiálisis a un régimen de alto aporte de ácido fólico redujo la homocisteína un 50% más del ya logrado con ácido fólico solamente.¹⁸
Uno de los efectos observados por nuestro grupo fue que luego de la normalización de los niveles de homocisteína en general, al año de iniciada la terapia vitamínica comenzaba a diferenciarse entre los pacientes tratados con ácido fólico un subgrupo de pacientes con una tendencia no significativa a elevar los niveles de homocisteína. Este subgrupo de pacientes no era diferente del resto en cuanto a características clínicas generales. Fue entonces cuando decidimos estudiar la variante genética termolábil C677T de la enzima MTHFR en nuestra población en hemodiálisis.¹⁹ Sobre un total de 27 pacientes, 52% de la población era normal para la enzima, 48% era heterocigota y 4% era homocigota, cifras que coinciden con la distribución de la población general. Así pues, los pacientes que mostraban una tendencia no significativa a elevar los niveles de homocisteína eran los heterocigotas para la enzima MTHFR. Los pacientes homocigotas fueron excluidos por su bajo número, pero la observación fue que los requerimientos de folatos eran el doble de los necesarios para los heterocigotas para normalizar los niveles de homocisteína.
Es interesante comentar que se notó una asociación entre la población heterocigota y los niveles en el límite inferior normal de cobalamina. Curiosamente, más del 50% de los pacientes heterocigotas estaban infectados con Helicobacter pylori, una causa de deficiencia de cobalamina.²⁰ En otro estudio publicado más recientemente, informamos que aquellos pacientes con niveles disminuidos de cobalamina que eran positivos para Helicobacter pylori, tenían niveles más elevados de homocisteína que el resto de los pacientes.²¹
Finalmente, si los valores de homocisteína se mantienen en valores normales con terapia vitamínica, la causa genética de la hiperhomocisteinemia deja de ser un riesgo, sea el paciente homocigota o heterocigota. No obstante, en los homocigotas es probable que el requerimiento de ácido fólico oscile alrededor de los 20 mg/día.
Otra de las complicaciones señaladas de la hiperhomocisteinemia es la trombosis vascular. La calidad y la permeabilidad de los accesos vasculares en hemodiálisis son de vital importancia y su compromiso aumenta la morbimortalidad de estos individuos. Es por ello que evaluamos el riesgo de los pacientes en hemodiálisis de trombosar sus accesos vasculares respecto de la variante termolábil de la MTHFR y demostramos que el tratamiento de la hiperhomocisteinemia con 10 mg/día de ácido fólico es la medida más importante para implementar, ya que los eventos trombóticos no fueron estadísticamente diferentes entre los pacientes normales (21.7%) y los heterocigotas (30.7%).²²
Recientemente, se publicaron algunos informes que señalan que si bien la hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo cardiovascular ya conocido, la hipohomocisteinemia (homocisteínas en el cuartilo más bajo de sus niveles sanguíneos: < 5 μmol/l) se asocia con mayores índices de hospitalización y de mortalidad, un fenómeno conocido como epidemiología inversa.²³ El riesgo de muerte de esta subgrupo fue 2 veces mayor e independiente de la hipoalbuminemia. La razón de esta aparente paradoja se basaría en el hecho de que los pacientes con hipohomocisteinemia tienen un estado nutricional más deteriorado que el resto de los individuos, ya que al ser la homocisteína un metabolito intermedio en el catabolismo de la metionina, ésta tiene relación directa con el metabolismo de las proteínas. Sin embargo, no está claro si la hipohomocisteinemia se relaciona con un estado inflamatorio crónico y daño endotelial, aunque un trabajo reciente no encontró una relación directa entre esta deficiencia y marcadores como la interleuquina-6, el factor de necrosis tumoral alfa o la proteína C-reactiva.²³ De hecho, en estos casos es la hiperhomocisteinemia la que se correlaciona con el estrés oxidativo y el daño endotelial involucrado en la aterogénesis.
Como conclusión, es recomendable realizar en los pacientes en hemodiálisis la determinación de homocisteína, ácido fólico y vitamina B₁₂ al ingreso a la unidad, si bien este paso debería realizarse ante el diagnóstico inmediato de insuficiencia renal crónica. El aporte de ácido fólico por vía oral, en dosis que oscilan entre 1 y 10 mg/día, más el agregado de 1 mg de hidroxicobalamina intravenosa cada 15 días o bien 500 μg de metilcobalamina intravenosa posdiálisis, son necesarios para un eficiente tratamiento de la hiperhomocisteinemia. De esta forma se podrá conocer y eventualmente corregir con facilidad, eficientemente, a bajo costo y sin efectos adversos relevantes, un factor de riesgo vascular independiente en la población con insuficiencia renal crónica y contribuir, por cierto, a disminuir la ya elevada morbimortalidad de los pacientes con insuficiencia renal crónica.
Los autores no manifiestan conflictos.

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