Autor: Helen Seaman Columnista Experto de SIIC Institución: Department of Pharmacoepidemiology Postgraduate Medical School Artículos publicados por Helen Seaman

Conclusión breve
En este estudio se intenta establecer el riesgo de tromboembolismo en pacientes con acné, hirsutismo y síndrome de poliquistosis ovárica tratadas con ciproterona y etinilestradiol.

Resumen

El acetato de ciproterona (AC) (2 mg) combinado con etinilestradiol (EE) (35 μg) está autorizado en el Reino Unido para el tratamiento de las mujeres con acné e hirsutismo, síntomas comunes del síndrome de ovario poliquístico (SOP). El SOP está asociado con un perfil de riesgo de enfermedad cardiovascular desfavorable. Varios estudios informaron riesgo aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) asociado a la utilización de AC/EE. En 2001 Vasilakis-Scaramozza y Jick describieron un riesgo aumentado de TEV casi cuatro veces mayor al asociado con el uso de anticonceptivos convencionales que contienen levonorgestrel.¹ En marzo de 2003 publicamos los resultados de nuestro estudio en mujeres con acné, hirsutismo y SOP.² Nuestro análisis sugirió un riesgo aumentado de TEV en las mujeres que utilizan AC/EE (odds ratio ajustado [OR_aj] 7.44, intervalo de confianza del 95% [IC₉₅: 3.67-15.08]) en comparación con las que no lo utilizaban, en ausencia de embarazo y sin síntomas menopáusicos. Con el empleo del mismo grupo de referencia, la estimación del riesgo ajustado para las mujeres que emplean anticonceptivos orales combinados (AOC) fue de 2.58 (CI₉₅: 1.60-4.18). Concluimos, sin embargo, que no se pudieron excluir los factores de confusión residuales relacionados con la indicación terapéutica. En análisis posteriores se intentó realizar el control por el acné común más eficientemente.³ Entre las mujeres descritas en nuestro artículo de 2003, definimos un subgrupo que presentaba “acné común”. Respecto de la utilización de AOC, el OR_aj para TEV asociado con AC/EE fue 1.71 (IC₉₅: 0.31-9.49).

Palabras clave
Acetato de ciproterona, etinilestradiol, tromboembolismo venoso

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Cardiología, 
Relacionadas: Farmacología, Hematología, Medicina Farmacéutica, Medicina Interna, 

Enviar correspondencia a:
Helen Seaman. Postgraduate Medical School, University of Surrey, Guildford, GU2 7DJ, UK.

Patrocinio y reconocimiento
Este trabajo fue subvencionado mediante una beca de investigación incondicional de Schering AG.

THE RISK OF VENOUS THROMBOEMBOLISM IN WOMEN PRESCRIBED CYPROTERONE ACETATE IN COMBINATION WITH ETHINYLOESTRADIOL: A NESTED COHORT ANALYSIS AND CASE - CONTROL STUDY

Abstract
Cyproterone acetate (2 mg) combined with ethinyloestradiol (35 g) is licensed in the UK for the treatment of women with acne or hirsutism, common symptoms of the polycystic ovary syndrome (PCOS). PCOS is associated with an adverse cardiovascular disease risk profile. Several studies have reported an increased risk for VTE associated with the use of CPA/EE. In 2001 Drs Vasilakis-Scaramozza and Jick described an increased risk for VTE that was almost four-fold that associated with the use of conventional contraceptives containing levonorgestrel.¹ In March 2003 we published the results of our study amongst women with acne, hirsutism or PCOS.² Our analysis suggested an increased risk for VTE amongst women using CPA/EE (adjusted odds ratio [OR_adj] 7.44 [CI₉₅ 3.67-15.08]) compared with no use, no pregnancy or menopausal symptoms. Using the same reference group, the adjusted risk estimate for women using conventional COCs was 2.58 (CI₉₅ 1.60-4.18). We concluded, however, that residual confounding by indication could not be excluded. Further analyses attempted to control more efficiently for current acne.³ Amongst women described in our 2003 article, we defined a sub-set who had “current acne”. With reference to use of conventional COCs, the OR_adj for VTE associated with CPA/EE was 1.71 (CI₉₅ 0.31-9.49).

Key words
Cyproterone acetate, ethinyloestradiol, venous thromboembolism

Artículo completo
Introducción
El acetato de ciproterona (AC) es un antiandrógeno esteroide utilizado en el Reino Unido para el tratamiento de las enfermedades dependientes de andrógenos en hombres y mujeres. El AC de baja dosis (2 mg) combinado con 35 μg de etinilestradiol (EE) está autorizado para el tratamiento de las mujeres con hirsutismo moderadamente intenso y acné refractario a la terapia antibacteriana prolongada por vía oral.⁴
La combinación de AC con EE evita el embarazo y protege contra el riesgo de feminización fetal por exposición intrauterina al AC. En la mayoría de los países donde el AC/EE está autorizado, no sólo lo está para su empleo como anticonceptivo. El acné y el hirsutismo son características típicas del síndrome de ovario poliquístico (SOP). Por lo tanto, el AC/EE utilizado entre las indicaciones autorizadas, provee una opción terapéutica para las mujeres con SOP, una patología que se encuentra asociada con factores de riesgo conocidos de enfermedad cardiovascular (obesidad, dislipidemia y resistencia a la insulina).^5-7
Varios estudios publicados demostraron riesgo aumentado de tromboembolismo venoso (TEV)^8-11 o embolia pulmonar⁹ asociado con la utilización de AC/EE en comparación con el empleo de anticonceptivos orales combinados (AOC). Ninguno de estos estudios fue diseñado específicamente para explorar el riesgo en las mujeres medicadas con AC/EE; el estudio de la OMS¹¹ y el de Parkin⁹ en particular estuvieron limitados por el pequeño número de individuos expuestos, mientras que el estudio de Lidegaard¹⁰ citó un riesgo estimado con AC/EE que fue muy similar al de las usuarias de productos con levonorgestrel. En 2001 The Lancet publicó una carta de investigación de los Vasilakis-Scaramozza y Jick que describía su estudio, para el que utilizaron datos del General Practice Research Database (GPRD) diseñado específicamente para estimar el riesgo de TEV en las mujeres tratadas con AC/EE.¹ Vasilakis-Scaramozza y Jick informaron un riesgo de TEV en las mujeres que utilizan AC/EE aproximadamente cuatro veces mayor al de las usuarias de AOC que contienen levonorgestrel (el análisis de casos y controles reveló un odds ratio ajustado [OR] de 3.9 [IC₉₅: 1.1-13.4]).
Human Reproduction, 2003En 2003 nuestro trabajo fue publicado en Human Reproduction.² Al igual que Vasilakis-Scaramozza y Jick utilizamos información de la GRPD para investigar el riesgo de TEV en las mujeres a las que se les prescribió AC/EE. Sin embargo, a diferencia de Vasilakis-Scaramozza y Jick, condujimos un estudio con análisis de cohorte y casos y controles anidados en una población de mujeres de 15 a 39 años con acné, hirsutismo o SOP, pero irrestricto en términos del antecedente de prescripción, para reducir el riesgo de factores de confusión residuales por intesidad de la enfermedad. Nuestro período de estudio se extendió entre el 1/1/1992 y el 31/12/1998.
La información detallada de las pacientes registrada en los consultorios de atención primaria es parte de la GPRD y se encuentra disponible e incluye los diagnósticos médicos, los síntomas y el antecedente de prescripción. Otros datos relacionados con el hábito de fumar, el consumo de alcohol, la altura, el peso están registrados, aunque no siempre completos, según el consultorio. Si bien existen códigos para el síndrome de Stein-Leventhal (otro nombre del SOP) en el diccionario médico computarizado, no los hay para el SOP propiamente dicho. Así, se ideó un algoritmo para identificar las mujeres con SOP mediante marcadores apropiados para el síndrome. Cualquier mujer con tres o más marcadores de SOP (acné, hirsutismo o alopecia, oligomenorrea o amenorrea, infertilidad o anovulación, obesidad o parámetros endocrinológicos apropiados) fue considerada como afectada por SOP así como cualquier mujer con ovarios poliquísticos observados por ecografía o con diagnóstico de Stein-Leventhal.
De la población de mujeres con acné, hirsutismo o SOP se identificaron las que tuvieron diagnóstico de trombosis venosa profunda o de embolia pulmonar. El estado de los casos fue confirmado mediante el registro de tratamiento anticoagulante o de muerte y la fecha del episodio fue considerada como el momento a partir del cual se manifestaron los primeros síntomas. Para cada caso se seleccionaron de la población en estudio hasta siete controles al azar apareados al caso por año de nacimiento, fecha (índice) del episodio y de la consulta. Los registros de los casos y de los controles en la GPRD fueron revisados y la información relevante, tanto médica como de exposición a la droga, fue consignada. Se identificaron las prescripciones de anticonceptivos orales combinados (AOC) y de AC/EE y se utilizaron para planear el empleo diario de la droga en el período de estudio. De este modo, pudimos determinar el estado de exposición para cada caso y control en la fecha índice. Se construyeron modelos de regresión logística condicional para proveer estimaciones de riesgo de TEV asociado a AC/EE ajustado para potenciales factores de confusión. La exposición total a AC/EE y a AOC convencionales en términos de mujeres expuestas por año (MEA) fue utilizada para calcular las tasas de TEV estratificadas por edad.
Hubo 179 casos de TEV durante el período de estudio; ninguno de ellos fue mortal. De estos 179 casos, 23 (13%) estuvieron expuestos a AC/EE en la fecha índice, lo que produjo una tasa cruda de incidencia de 8.05 casos/10 000 MEA. La relación de la tasa de incidencia ajustada por edad de AC/EE versus AOC convencionales fue de 2.20 (IC₉₅: 1.35-3.58). El análisis de los casos y controles confirmó que el riesgo aumentado de TEV se asoció con embarazo, enfermedad crónica, cirugía o trauma reciente y empleo de esteroides orales. Al utilizar como grupo de referencia mujeres que no estaban empleando AOC y que no habían tenido un embarazo recientemente ni síntomas menopáusicos, y luego del ajuste por cirugía o trauma recientes, embarazo, TEV previo, utilización de esteroides orales y el número de consultas de atención primaria, la exposición a AOC arrojó un OR ajustado para TEV de 2.85 (IC₉₅: 1.60-4.18) en comparación con 7.44 (IC₉₅: 3.67-15.08) en las mujeres que utilizan AC/EE.
La población de estudio descrita aquí comprendió mujeres con acné, hirsutismo y SOP, de las que una proporción era probable que tuvieran un riesgo intrínseco aumentado de TEV. Nuestros resultados sugieren que ese riesgo puede haber sido amplificado por la exposición a AC/EE. Sin embargo, quedaba la posibilidad de que los resultados de nuestro análisis pudieran haber sido afectados por algún factor de confusión residual relativo a la indicación terapéutica. Sospechamos que la intensidad del acné o su aparición reciente podía ser un factor importante en nuestro análisis. El acné es una patología crónica con presentación clínica e intensidad variables. La inmensa mayoría de los diagnósticos de acné en nuestra población de estudio fueron codificados como acné vulgar sin especificación de la intensidad de la enfermedad. La intensidad definida por patrones de consulta o prescripción puede ser engañosa ya que la tolerancia al acné varía entre los individuos. En un esfuerzo por identificar a las mujeres con acné vulgar definimos un “período de acné” que se extendió desde los dos años previos al primer diagnóstico hasta un año posterior al último diagnóstico de acné para cada mujer con esta patología. La definición de “tiempo de acné”, junto con el tiempo aportado por las mujeres con hirsutismo o con SOP fue crucial para nuestra publicación subsiguiente en Pharmacoepidemiology and Drug Safety, que describe esfuerzos más amplios para estimar el riesgo de TEV entre las usuarias de AC/EE.³
Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2004³
Como en nuestro informe previo, las mujeres fueron elegibles para la población en estudio cuando presentaban acné, hirsutismo o SOP pero esta vez las mujeres con acné pero sin hirsutismo o SOP fueron seleccionables para su inclusión sólo cuando la fecha índice se ubicaba dentro del “período de acné”. Cincuenta y nueve de los 179 casos originales de TEV comunicados al inicio fueron elegibles para este estudio. Doce de las 59 estuvieron “expuestas” a AC/EE en la fecha índice, lo que produjo una tasa cruda de incidencia de 11.03/10 000 MEA, que fue significativamente superior a la de las mujeres expuestas a AOC convencionales (relación de la tasa de incidencia 2.51 [IC₉₅: 1.07-5.75]). Los mismos criterios de inclusión fueron aplicados a los controles, y en consecuencia 10 casos fueron excluidos (incluso 4 mujeres expuestas a AC/EE). El análisis de casos y controles arrojó un OR ajustado para riesgo de TEV asociado a la exposición a AC/EE de 1.71 (IC₉₅: 0.31-9.49) en comparación con las usuarias de AOC convencionales. Concluimos que no pudimos demostrar que el riesgo de TEV en las mujeres medicadas con AC/EE fuera mayor que el de las mujeres que reciben AOC convencionales. El número de casos fue pequeño. Por cierto, si el estudio fuera repetido con el empleo de los criterios de inclusión usados desde el principio, aunque el número de casos no se alterase, la inclusión de más controles apareados aumentaría la confianza estadística alrededor del punto resultante estimado.
En 2002 las autoridades en Europa, Nueva Zelanda y Canadá publicaron alertas acerca del riesgo de TEV con la utilización de AC/EE y les recordaron a los médicos las indicaciones terapéuticas autorizadas para la droga (que en la mayoría de los países son acné e hirsutismo, no la anticoncepción oral). Al comienzo de 2003 la publicación desencadenó una marcada polémica, en particular en la prensa canadiense, en respuesta a lo cual numerosas asociaciones médicas canadienses publicaron declaraciones mitigantes. En diciembre de 2003, el profesor Walter Spitzer publicó una evaluación epidemiológica de informes notorios en Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada en la que concluyó que “... los riesgos de TEV en las usuarias de AC/EE no exceden los de las usuarias de AOC convencionales”.¹² Nuestros esfuerzos para establecer una estimación confiable de riesgo de TEV en mujeres que utilizan AC/EE continúan, así como nuestros esfuerzos por colocar ese riesgo dentro de un contexto mediante la determinación de los riesgos delos tratamientos alternativos para el acné y el hirsutismo.
Los autores no manifestan “conflictos de inetrés”.

Bibliografía del artículo

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3. Seaman HE, De Vries CS, Farmer RDT. Venous thromboembolism associated with cyproterone acetate in combination with ethinyloestradiol (Dianette): observational studies using the UK General Practice Research Database. Pharmacoepidemiology & Drug Safety 2004;13:427-36.
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