Autor: Andrew J. Levine Columnista Experto de SIIC Institución: Department of Psychiatry and Biobehavioral Science UCLA School of Medicine Artículos publicados por Andrew J. Levine

Conclusión breve
Evaluación de la información reciente y discusión de posibles explicaciones y mecanismos relacionados con el riesgo de demencia en las pacientes que reciben terapia de reemplazo hormonal.

Resumen

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) ha recibido apoyo generalizado como medida preventiva para la enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, estudios recientes indican que la TRH en realidad puede aumentar el riesgo de EA y de otras enfermedades neurodegenerativas en determinadas poblaciones. En el presente informe, revisamos estudios recientes, discutimos explicaciones y mecanismos posibles del aumento del riesgo observado y señalamos vías potenciales para la investigación futura.

Palabras clave
Terapia de reemplazo hormonal (TRH), estrógeno, progestina, demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Obstetricia y Ginecología, 
Relacionadas: Atención Primaria, Bioética, Bioquímica, Endocrinología y Metabolismo, Farmacología, Medicina Familiar, Medicina Farmacéutica, Medicina Interna, Salud Mental, 

Enviar correspondencia a:
Andrew Levine. Department of Psychiatry & Biobehavioral Sciences. David Geffen School of Medicine at UCLA. 760 Westwood Plaza, Room C8-747, Los Angeles, CA 90024, EE.UU.

Patrocinio y reconocimiento
La beca de investigación del Dr. Levine (T-32 MH19535) es financiada por el NIMH. Un agradecimiento especial a Sarah Spina por su arduo trabajo.

HORMONE REPLACEMENT THERAPY AND THE RISK OF DEVELOPING DEMENTIA

Abstract
Hormone replacement therapy (HRT) has received widespread support as a preventative measure for Alzheimer’s disease (AD). However, recent studies have indicated that HRT may in fact raise the risk of AD and other neurodegenerative diseases in certain populations. In the current paper, we review these recent studies, discuss possible explanations and mechanisms for the observed increase in risk, and point out potential avenues for future research.

Key words
Hormone replacement therapy (HRT), estrogen, progestin, dementia, Alzheimer’s disease, frontotemporal dementia

Artículo completo
Durante las últimas dos décadas, la terapia de reemplazo hormonal (TRH) ha recibido considerable atención como medida preventiva de numerosas afecciones en mujeres posmenopáusicas. Entre ellas se encuentra la enfermedad de Alzheimer (EA), un padecimiento neurodegenerativo de etiología desconocida caracterizado por demencia y pérdida gradual del desempeño independiente. El potencial de la TRH para disminuir el riesgo de EA en las mujeres es sustentado por estudios neurobiológicos, neurocognitivos y del metabolismo cerebral. Los estudios neurobiológicos muestran que el estrógeno tiene numerosos efectos neuroprotectores, que incluyen el aumento de la eficacia de las sinapsis y la potenciación a largo plazo, la modulación antiinflamatoria, el aumento de la neurotransmisión dopaminérgica y la regulación de las vías de la serotonina.^1-5
La investigación neurocognitiva ha señalado un mejor funcionamiento de la memoria en las mujeres posmenopáusicas sanas que utilizan TRH.^6-8 Más aun, estudios recientes, entre los que se incluye el nuestro, indican que la TRH puede preservar el metabolismo cerebral regional y proteger de la declinación hormonal a las mujeres posmenopáusicas.^9-11 Por último, quizás el mayor apoyo del potencial de la TRH para reducir el riesgo de EA provenga de numerosos estudios observacionales que examinan la incidencia de EA en usuarias de hormonas. Hasta el momento, la mayoría han sido promisorios, con una disminución del riesgo de hasta 30% a 50% entre las usuarias de TRH.^8,12-14 Sin embargo, los resultados de un estudio prospectivo recientemente finalizado en EE.UU., así como nuestro estudio observacional, aportan evidencia de que la TRH podría no ejercer efectos beneficiosos en determinados grupos, y que en realidad puede aumentar el riesgo de EA y de otras enfermedades neurodegenerativas. Aquí presentamos una revisión acerca de la demencia y la TRH, proponemos posibles explicaciones para los hallazgos contradictorios, y evaluamos las vías actuales y futuras de investigación.
El Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) fue un estudio prospectivo grande dirigido a dilucidar los efectos de la TRH sobre el funcionamiento cognitivo en mujeres posmenopáusicas durante un período de 8 años y medio.
El WHIMS incluyó 7 479 mujeres posmenopáusicas que fueron divididas en dos ramas: estrógeno solo (n = 2 947) y estrógeno y progestina concurrentes (n = 4 532). Sin embargo, ambos brazos fueron interrumpidos tempranamente debido a un aumento inesperado de trastornos médicos entre las usuarias de hormonas. El brazo del WHI que utilizó estrógeno más progestina fue discontinuado específicamente debido a un leve aumento del riesgo de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, embolia pulmonar y cáncer de mama (por cada 10 000 personas/año hubo 7 casos más de enfermedad coronaria, 8 de accidente cerebrovascular, 8 de embolia pulmonar y 8 de cáncer de mama invasor).¹⁵ El brazo que sólo recibió estrógeno también fue interrumpido debido a riesgo excesivo de accidente cerebrovascular (por cada 10 000 personas/año hubo 12 casos adicionales).¹⁶ Los datos recolectados indicaron que, al contrario de lo que se esperaba, las mujeres de 65 años o más que recibieron TRH tuvieron riesgo aumentado de declinación cognitiva en comparación con las que recibieron placebo.¹⁷ Poco después, dos informes del grupo WHIMS describieron resultados similares respecto del estrógeno solo. Específicamente, Espeland y col.¹⁸ encontraron menos mejoría en una evaluación del estado mental en las mujeres que recibieron estrógeno solo o estrógeno y progesterona combinados en relación con los controles, y aquellas que sólo tomaron estrógeno tuvieron mayor riesgo de grandes disminuciones (> 2 DE) en los puntajes del examen del estado mental. Mientras tanto, Shumaker y col.¹⁹ informaron que en la misma muestra, el estrógeno solo aumentó la incidencia de demencia y deterioro cognitivo leve (DCL) en comparación con los controles placebo. En ambos estudios, los datos agrupados (estrógeno y estrógeno más progestina) dieron como resultado un aumento del riesgo de demencia en comparación con el grupo placebo (47 vs. 28 para el estudio con estrógeno solo [n = 2 947]; 45 vs. 22 para estrógeno más progestina [n = 4 532]). Lo mismo fue cierto para el riesgo aumentado de DCL en los grupos de tratamiento con estrógeno al compararlos con el grupo placebo (76 vs. 58 para el ensayo con estrógeno solo, [n = 2 947]; 93 vs. 69 para estrógeno más progestina [n = 4 532).
Es importante notar que en sus análisis, los investigadores del WHIMS redujeron todas las demencias a una única categoría que incluyó EA, demencia vascular (DV), demencia de Parkinson y demencia del lóbulo frontal, entre otras. Mientras que la discrepancia entre el grupo experimental y el de control fue más notable para las más comunes EA y DV, Shumaker y col.¹⁹ demostraron una mayor manifestación de demencia del “lóbulo frontal” y del “tipo mixto” en el grupo experimental. La etiología de la demencia en una cohorte tan extensa, desafortunadamente no siempre fue fácil de determinar. En realidad, el equipo de investigación del WHIMS señaló que el mayor riesgo de demencia en los grupos de tratamiento puede haber estado relacionado con efectos adversos de la enfermedad vascular en el cerebro.¹⁹ Además, es importante destacar que no se recolectó información acerca del antecedente familiar de demencia o el genotipo del gen APOE-4, que constituyen los mayores factores de riesgo para desarrollar demencia, aparte de la edad por sí misma. En consecuencia, es posible que las mujeres de los grupos de tratamiento activo ya estuvieran predispuestas al riesgo de desarrollar demencia, con la utilización de TRH o sin ella.
Mientras estas preguntas permanecen sin respuesta a través de una investigación más profunda, nos interesan las mayores tasas de demencias distintas de la EA y la DV, entre las mujeres que utilizan TRH. Si bien son reconocidamente pequeñas, esas observaciones coinciden con los hallazgos de otros estudios recientes que sugieren que el empleo de TRH puede en realidad estar asociado a un riesgo aumentado de enfermedades neurodegenerativas distintas de la EA.^20,21
La EA comparte características neuropatológicas con otras condiciones neurodegenerativas y, en consecuencia, es concebible que los efectos neuroprotectores del estrógeno puedan disminuir el riesgo de dichas enfermedades. Sin embargo, es menos claro si la TRH protege a las mujeres de otras enfermedades neurodegenerativas. Además de la EA, la enfermedad de Parkinson (EP) puede ser la más comúnmente estudiada respecto del riesgo y la TRH, y los resultados han sido confusos. Por ejemplo, Popat y col.²¹ hallaron que la terapia de reemplazo estrogénica (TRE) se encuentra asociada con riesgo aumentado de EP, mientras que más recientemente Currie y col.²² encontraron disminución del riesgo. También se descubrió que la TRH disminuye los síntomas motores en quienes padecen EP, y que reduce el riesgo de demencia por Parkinson (para revisión véase Shulman²³). Otra enfermedad neurodegenerativa relativamente común que comparte algunas características neuropatológicas y clínicas con la EA es la degeneración frontotemporal. Esta es una enfermedad neuropatológicamente multifacética con varios síndromes clínicos resultantes, de los que el más común es la demencia frontotemporal (DFT).²⁴ En cuanto a la neuropatología, la proteína tau aparece involucrada tanto en la EA como en la degeneración frontotemporal. Además, las similitudes clínicas entre ambas durante las etapas tempranas de la sintomatología frecuentemente son difíciles de diferenciar, lo que recientemente impulsó a Medicare y Medicaid a permitir el reintegro del costo de la tomografía por emisión de positrones (PET) como método de diagnóstico diferencial. Hasta donde sabemos, sólo un informe publicado²⁰ examinó específicamente el riesgo de DFT en usuarias de TRH. En él comunicamos un aumento en la incidencia de DFT en mujeres añosas (edad promedio = 70 años) que estaban tomando TRH al momento de evaluar su ingesta en el UCSF-Alzheimer’s Disease Center en Fresno, California (70% en comparación con una estimación del 24% basada en al población). Si bien el informe original calificó las participantes como usuarias de estrógeno solo, la revisión de nuestros registros señaló que una extensa proporción de nuestra muestra recibía progestina concurrentemente, lo que hizo que la designación de TRH fuera más exacta. Asimismo, hubo algunas limitaciones en el estudio, como la falta de información acerca de la extensión del tratamiento, del antecedente familiar de demencia y de la información genética, además del empleo de criterios diagnósticos más anticuados que pueden no ser tan válidos como los esquemas más recientes (por ej.: The Lund and Manchester Groups²⁵ vs. Consensus Criteria²⁴). No obstante, los resultados indicaron firmemente mayor incidencia de DFT en nuestra muestra de mujeres añosas.
Si estas observaciones realmente señalan riesgo aumentado de ciertos tipos de demencia en aquellas que utilizan TRH, se cuestiona cuáles pueden ser las causas potenciales. En nuestro informe previo, una de las posibles explicaciones que discutimos fue la acumulación de tau en el cerebro. En los años recientes, tau se convirtió en la primera sospechosa en la patogénesis de algunas formas de degeneración frontotemporal. Tau es un compuesto de proteínas de microtúbulo asociadas (PMA), expresadas a partir de un único gen en el cromosoma 17. Algunos han propuesto que diferentes mutaciones pueden producir varios de los síndromes clínicos observados entre los miembros de una familia, identificados como demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (DFTP-17).²⁶ En apoyo de esta idea se identificaron diferencias en las secuelas neuropatológicas de distintas mutaciones.²⁷ Sin embargo, aun entre casos familiares de degeneración frontotemporal, menos del 50% muestran mutaciones en tau. Además, mientras que la mayoría de los individuos con degeneración frontotemporal presentan depósitos de tau al examen neuropatológico, la mayoría no comprende una forma mutada.
El hallazgo de que las mutaciones identificadas hasta ahora den razón de una pequeña proporción de casos de degeneración frontotemporal, sugiere que la tau mutada posiblemente no sea la causa primaria de estas afecciones. Una explicación alternativa propuesta es que una excesiva formación de tau en el parénquima, debida a mutaciones o a sobreproducción, subsiguientemente conduce a la interrupción de la función celular.²⁸ Una posible relación con la TRH proviene de estudios in vitro, en los que se observó que el 17 beta-estradiol, estrógeno común en la TRH, incrementa la producción de tau hasta tres veces.^29,30 Se debe recordar que la tau es un componente principal en las lesiones neuropatológicas de degeneración frontotemporal y de la enfermedad de Alzheimer, como los cuerpos de Picks y los nudos neurofibrilares. Por lo tanto, es posible que mediante el empleo de estrógeno exógeno las mujeres en realidad estén aumentando sus niveles de tau y potencialmente estén elevando su riesgo de DFT, particularmente aquellas con riesgo genético o antecedente familiar de la enfermedad.
Como resultado de los hallazgos del estudio WHIMS, la FDA ahora exige a los fabricantes de hormonas colocar una advertencia del riesgo aumentado de demencia en sus productos. Sin embargo, investigadores de larga data en esta área se expresan en defensa de la TRH. Por ejemplo, Brinton³¹ intentó conciliar la discrepancia entre los hallazgos previos y los del WHIMS, al señalar que, al menos con respecto a la EA, el inicio de la TRH en los años de la menopausia temprana podría reducir el riesgo, mientras que no sería útil para aquellas posmenopáusicas de larga data cuyas neuronas han pasado un umbral determinado con respecto al daño celular, o cuya respuesta al estrógeno ha disminuido significativamente. Además, las variaciones en la definición de TRH a través de los estudios, así como el empleo de diferentes tipos de progestina o estrógeno, pueden conducir a diferentes resultados clínicos. Por ejemplo, se halló que la progesterona y la 19 nor-progesterona son neuroprotectoras, mientras que la medroxiprogesterona (utilizada en el estudio WHIMS) en realidad antagoniza los efectos beneficiosos del estrógeno.³² Sin embargo, las explicaciones de Brinton sólo fueron dirigidas a los hallazgos contradictorios de la rama estrógeno más progestina. Su predicción de que la rama estrógeno solo mostraría más efectos beneficiosos respecto de la memoria y el funcionamiento cognitivo, así como riesgo reducido, no fue verificada, lo que sugiere que es necesaria una investigación más amplia de la relación entre estrógeno y demencia.
Estos puntos destacan la importancia de futuras líneas de investigación. En particular, debería estudiarse el papel de la TRH en las etapas tempranas de la menopausia (“ventana crítica”) en comparación con los efectos acumulativos de su empleo a largo plazo durante la posmenopausia, además de su impacto sobre la neurocognición, el estado de ánimo, el metabolismo cerebral, y el riesgo de varias demencias. Con el fin de comprender mejor el impacto de la TRH sobre el desarrollo de demencia, es necesaria la conducción de cuidadosos estudios longitudinales que examinen el funcionamiento cognitivo preclínico de una persona, sus antecedentes médicos (incluyendo el curso perimenopáusico y posmenopáusico), antecedentes familiares de demencia y riesgo genético de diferentes demencias. Tanto el tipo del estrógeno como de la progestina también necesita ser considerado, dado que ambos existen en varias formas que pueden tener efectos drásticamente diferentes en el cerebro. Además, es necesario examinar la acumulación de amiloide y tau mediante el diagnóstico por imágenes del cerebro en relación con la TRH.
Este último punto es de interés particular, dado que el potencial de las imágenes en la investigación de la TRH está avanzando con la capacidad para detectar amiloide y tau mediante PET. Mediante el trazador F-18 FDDNP, que se une al beta-amiloide y a los nudos, nuestros colegas lograron marcar estas lesiones neuropatológicas en pacientes con DCL que evoluciona a demencia.³³ Este tipo de imágenes de PET puede ofrecer finalmente el discernimiento para comprender cómo la TRH tiene efectos potencialmente diferentes sobre el desarrollo de varias demencias, posiblemente al influir sobre la tau y el amiloide. Por último, las interacciones entre estos factores posiblemente sean notorias (por ej.: ¿existe variación genética en respuesta al estrógeno, ¿algunas de las mutaciones de tau responden de manera diferente al estrógeno) y deberían ser estudiadas.
En conjunto, las futuras líneas de investigación pueden ser capaces de aportar información decisiva acerca de si existe o no un momento ideal para comenzar la TRH (quizá la perimenopausia), la variante y la dosis hormonal más efectivas y una adecuada duración de su empleo con respecto a la prevención de la demencia.
Los autores no manifiestan “conflictos de interés”.

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