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El cáncer de hígado es una de las causas más importantes de la mortalidad asociada al cáncer en todo el mundo, y su incidencia en los países occidentales se halla en expansión. Para el caso del hepatocarcinoma (CHC) el número anual de casos supera los 500 000, es la tercera causa de muerte asociada con neoplasias.¹⁵ Analizaremos algunos aspectos epidemiológicos, los tipos histopatológicos y, muy particularmente, los factores de riesgo y las consecuentes estrategias de prevención.
Significación clínica y aspectos epidemiológicos
Para el año 2001 se estiman en los EE.UU. 16 200 nuevos casos de cáncer de hígado, de los cuales 14 100 (87%) fallecerían por esta causa; menos del 30% de los pacientes explorados quirúrgicamente son pasibles de resección completa, lo que pone de manifiesto un diagnóstico tardío.¹
En el caso del CHC se reconoce mayor incidencia en el sexo masculino y en la edad avanzada, pero el factor de riesgo mayor es la cirrosis hepática, con una incidencia acumulativa a los 5 años de 15% a 20%, cualquiera sea su etiología.^2-13 Actualmente, el CHC es a su vez la mayor causa de muerte en individuos cirróticos, con una incidencia anual de 2% a 8%, con mayor significación en la infección crónica por virus de hepatitis B y C, abuso de alcohol y hemocromatosis.
En Inglaterra y Gales, el número de muertes por cáncer de hígado se duplicó en los últimos 30 años, especialmente a expensas del colangiocarcinoma intrahepático, que se incrementó en 15 veces y preponderantemente en mujeres.³ Si bien esto podría atribuirse a un mejor diagnóstico, no parece suficiente; el exceso de tabaco y de alcohol, los estrógenos y parásitos como Clonorchis sinensis aparecen epidemiológicamente relacionados, en tanto que la vinculación etiológica con colangitis esclerosante primaria y colitis ulcerosa, fibrosis hepática congénita, enfermedad de Caroli, enfermedad poliquística del hígado y quiste coledociano está reconocida.
Aspectos epidemiológicos en Argentina
En la Región Sanitaria XI de la provincia de Buenos Aires,⁴ que incluye la ciudad de La Plata y sus alrededores, se notifican al Registro Provincial del Cáncer casi 3 000 nuevos casos de cáncer por año, de los cuales 20% corresponde a cáncer del aparato digestivo. Las tasas crudas de incidencia de cáncer digestivo, 61 casos nuevos cada 100 000 habitantes, nos muestran el cáncer hepático en cuarto lugar, con casi 5 casos nuevos por año, y muy por debajo de los cánceres anorrectocolónico (37.5/100 000), gástrico (9.8/100 000 ) y esofágico (7.6/100 000).
En nuestro hospital, la prevalencia para el cáncer hepático es de 2.9% –sobre 1 100 necropsias–, con neto predominio de las neoplasias secundarias. El cáncer hepático primitivo, 0.4% de las necropsias, representa 12.5% de los casos de cáncer, correspondiendo casi el 70% a metástasis de primitivos epiteliales.⁴
Tipos histológicos del cáncer hepático
Existen cuatro tipos histológicos principales de tumores malignos primarios.² El angiosarcoma o hemangiosarcoma se origina en los vasos sanguíneos del hígado y representa sólo el 1% del cáncer hepático; se lo ha relacionado con toxicidad industrial por cloruro de vinilo (industria del plástico) y la utilización diagnóstica de thorotrast, ya en desuso. Es de rápido desarrollo, generalmente inoperable al diagnóstico y con escasa respuesta a radioquimioterapia.
El colangiocarcinoma representa el 13% del cáncer hepático primitivo y, como se vio, actualmente se halla en aumento.
El hepatoblastoma es el cáncer primitivo más frecuente en los niños, especialmente entre los menores de 4 años.
El hepatocarcinoma es el cáncer hepático primitivo más frecuente: 84%; debe recordarse que la forma fibrolamelar, que aparece en el hígado no cirrótico predominantemente en mujeres jóvenes, ha sido asociado a hormonas sexuales y tiene muy buen pronóstico dado su lento crecimiento.
Entre los cánceres secundarios merecen especial atención las metástasis del cáncer rectocolónico, dado que su resección puede mejorar notablemente la supervivencia, y las de los tumores funcionantes, de muy lento crecimiento y pasibles de trasplante hepático.
Factores de riesgo para el cáncer de hígado
Globalmente, los factores de riesgo principales para cáncer hepático primitivo, más precisamente para hepatocarcinoma, son la infeccion crónica por virus de hepatitis B (VHB), la infección crónica por virus de hepatitis C (VHC) y la enfermedad crónica necroinflamatoria del hígado, mayor aun en pacientes con evolución cirrótica.^2-6,7
Esto se extiende a la cirrosis hepática de otras etiologías, como el alcoholismo crónico, acompañado o no de infección por VHB-VHC (potenciación de noxas), trastornos metabólicos congénitos como la hemocromatosis o el déficit de alfa-1 antitripsina.
La aparición de hepatocarcinoma en las hepatopatías crónicas autoinmunes es infrecuente, no obstante, debe recordarse la relación patogénica de la colangitis esclerosante primaria y, en menor medida, de la cirrosis biliar primaria con el colangiocarcinoma intrahepático. Este se asocia con factores de riesgo como la colitis ulcerosa (con colangitis esclerosante primaria o sin ella), la familia de la enfermedad fibropoliquistica congénita (fibrosis hepática congénita, síndrome de Caroli, quiste coledociano, hígado poliquistico) y la cirrosis biliar secundaria a atresia biliar.
La aflatoxina B1 es una micotoxina alimentaria que se presenta con el almacenamiento prolongado de granos en condiciones húmedas y que provoca daño genético del p53 relacionado con la aparición de hepatocarcinoma. El oltipraz es un antiparasitario que disminuye la metabolización de aflatoxina a metabolitos carcinogénicos.
El cloruro de vinilo es un tóxico ambiental relacionado con la industria del plástico que incrementa el riesgo para angiosarcoma y, en menor medida, para hepatocarcinoma, y que debe ser cuidadosamente regulado como tóxico industrial.
Las hormonas sexuales femeninas y masculinas deben ser tenidas en cuenta como factor de riesgo menor para hepatocarcinoma, más vinculadas con el surgimiento de tumores benignos, especialmente con las nuevas presentaciones farmacológicas. El papel del tabaco no ha sido claramente establecido.
Obviamente, el conocimiento de un cáncer primario en otra localización o un contexto carcinogénico especial llevará la investigación a la búsqueda de metástasis, los tumores malignos hepáticos más frecuentes en los países occidentales.
Factores de riesgo para el hepatocarcinoma en la Argentina
Un estudio cooperativo nacional realizado en 10 centros universitarios de Argentina, sobre 216 hepatocarcinomas, demostró que el 92.2% se presenta en hígado cirrótico.⁵ El 38.9% de los casos se asociaron con infección crónica por VHC y, entre ellos, casi el 8% de la totalidad de la muestra presentó alcoholismo crónico como cofactor agravante. La infección crónica por VHB representó el factor etiológico en el 20.4%, con coinfección por VHC en el 2.3%. La cirrosis relacionada con abuso crónico de alcohol se presentó como etiología principal en 18.2%, asociada con VHC en 7.9% y con VHB en 1.4% de la totalidad de casos.
Un 5.5% de los casos se relacionaron con hemocromatosis (8 casos) y otras etiologías (3, cirrosis biliar primaria; 1, hepatitis autoinmune) y 11.6% fueron calificados como cirrosis criptogénica. Menos del 8% de los hepatocarcinomas se presentaron sobre hígado sin evidencia de cirrosis (8 fibrolamelares relacionados con hormonas sexuales, 4 hepatitis crónicas por VHB, 1 por VHC, 1 coinfección por VHB y VHC y 2 criptogénicos).
Estrategias de prevención del cáncer de hígado
Las estrategias de prevención del cáncer de hígado son aplicables en tres planos diferentes: la prevención en la adquisición del riesgo, la prevención primaria en los pacientes con factores de riesgo ya adquiridos y la prevención secundaria posterapéutica presuntamente curativa.^6-7
La prevención en la adquisición del riesgo se relaciona en gran medida con las políticas de salud: buenos niveles sanitarios y de salud poblacional, regulaciones adecuadas para el manejo de carcinógenos ambientales (cloruro de vinilo, infección por Clonorchis sinensis, aflatoxinas), programas de educación para la salud –especialmente en lo referente a drogadicción intravenosa, promiscuidad sexual, alcoholismo– y, más precisamente en el ambiente hospitalario, el conocimiento y respeto de las normas de bioseguridad.
La calidad transfusional y la vacunación universal anti-VHB, la detección temprana y el tratamiento del alcoholismo crónico y la detección temprana y el manejo oportuno de la sobrecarga de hierro mediante el diagnóstico genético de hemocromatosis apuntan a estas estrategias de prevención del riesgo, con participación directa del equipo asistencial de salud.
El segundo de los niveles estratégicos es el de la prevención primaria bajo riesgo ya adquirido, y aquí desempeña un papel significativo la terapéutica antiviral de las infecciones crónicas por VHB y VHC, especialmente en las etapas tempranas previas a la aparición de cirrosis.
La infección por VHB en sujetos de raza blanca se relaciona fuertemente con el CHC en la etapa cirrótica, y el riesgo se ve incrementado por el sexo masculino, edad creciente, ingesta de alcohol, estado funcional hepático y niveles elevados de alfafetoproteína sérica. En pacientes infectados por el VHC con evolución cirrótica el índice anual para CHC es de 1% a 8%,^6,7,13 y se halla influido por la reserva funcional hepática, el sexo masculino y la elevación fluctuante de AFP.
Si bien el tratamiento antiviral contra el VHB no demuestra evidencias precisas de disminuir objetivamente la aparición de CHC en pacientes europeos, lo que pone en duda su valor preventivo, el manejo de la infección por VHC con tratamiento combinado con interferón (IFN) alfa-2 y ribavirina ofrece una respuesta sostenida global de 40% (30% en genotipo 1 y 60% en genotipos no 1). Esta respuesta aparece selectivamente mejorada con los nuevos IFN pegilados. La respuesta en pacientes con cirrosis es mucho más reducida y lo mismo sucede con la tolerancia; sin embargo, el tratamiento antiviral –con eliminación de la infección o sin eliminación– parece demostrar menor progresión de la fibrosis y aun del desarrollo de hepatocarcinoma en los individuos tratados.⁸
La quimioprevención con IFN alfa en la cirrosis compensada VHC ha sido propuesta con bases fisiopatogénicas en su efecto antiproliferativo y antiangiogénico;^11,12 un estudio japonés con 3 años de seguimiento mostró 4% de hepatocarcinoma en sujetos tratados versus 20% en no tratados,⁹ mientras que un estudio francés halló 10% a 3 años en ambos grupos.¹⁰
La detección y el tratamiento del alcoholismo –oculto o manifiesto–, el manejo de la sobrecarga de hierro en forma temprana en la hemocromatosis hereditaria mediante la correcta utilización de asesoramiento genético y el seguimiento normatizado posresección de cáncer primario, representan otras intervenciones de prevención en este nivel de análisis.
El tercer nivel de prevención del cáncer de hígado es la prevención secundaria luego del tratamiento radical; su significación en el caso del hepatocarcinoma se basa en primer lugar en la supervivencia del 50% a cinco años luego de resección o ablación, aunque con una recurrencia a tres años también del 50%, la que disminuye la supervivencia en períodos más alejados.
La prevención de “segundos tumores primarios”^6,7 luego de la resección curativa del CHC con la administración de un retinoide acíclico, ácido poliprenoico, se asoció con una baja tasa de recurrencia y mortalidad relacionada al cáncer, aunque son necesarios estudios controlados más amplios sobre eficacia y seguridad.
La radiación selectiva con lipiodol marcado con ¹³¹I, inyectado directamente en la arteria hepática y captado por clones tumorales o nidos preneoplásicos sin manifestación clínica al momento de la resección; la terapia con IFN –que demostró utilidad en dos estudios con escaso número de pacientes– y la inmunoterapia a partir de la inyección de linfocitos activados son recursos candidatos a reducir la recurrencia del CHC, aun esperando la comprobación de estudios controlados más amplios.
El trasplante hepático primario en casos seleccionados normativamente, o el trasplante de rescate posresección han sido propuestos como estrategias alternativas.
La terapia adyuvante, si correspondiera, en cáncer primitivo de otra localización (especialmente rectocolónico) formaría parte de las estrategias de prevención secundaria del cáncer de hígado.
Detección y vigilancia oncológica del CHC
El objetivo del tamizaje y la vigilancia oncológica ejercidos sobre los grupos o poblaciones de riesgo para la aparición de cáncer es reducir su mortalidad específica; para ello, el tipo de cáncer debe ser lo suficientemente frecuente y los procedimientos de detección eficaces, seguros y económicos. Un procedimiento de detección o vigilancia oncológica es considerado costo-efectivo cuando se requieren sumas inferiores a 40 000 dólares por cada muerte evitada.
En el caso del hepatocarcinoma, al que muy pocos pacientes sobreviven más de un año luego del diagnóstico, y en el que la etapa sintomática implica ya gran tamaño, invasión vascular y escasa resecabilidad, estas metodologías pretenden detectar un tumor único menor de 5 cm de diámetro o 2 a 3 nódulos inferiores a 3 cm cada uno en poblaciones de alto riesgo, principalmente pacientes con cirrosis de etiología viral, alcohólica o ambas, mediante la determinación de los niveles séricos de alfafetoproteína y ultrasonografía cada 6 meses, lo que puede elevar la tasa de resección a más del 90% y la tasa de supervivencia a 5 años a más del 50%.¹³ Un estudio publicado recientemente,¹⁴ sobre 1 827 pacientes con hepatopatías crónicas, predominantemente hepatitis C, estudiados por ultrasonografía y alfafetoproteína cada 4 meses, durante un promedio de 7 años, detectó 287 lesiones focales biopsiadas con aguja fina para estudio histológico y citológico. Las lesiones detectadas en el seguimiento de los pacientes asintomáticos medían 7 a 41 mm (x = 18), tamaño apto para el tratamiento quirúrgico, y sólo 25 casos presentaron más de un nódulo; el 90% de estas “nuevas lesiones” fueron CHC, y el resto, nódulos displásicos (considerados como preneoplasicos) y, en menor proporción (0.3%), linfomas no Hodgkin relacionados con el VHC.
Sin embargo, existen interrogantes acerca de la sensibilidad real de la metodología para detectar e interpretar estos pequeños nódulos neoplásicos, de la fiabilidad de la punción histológicamente “negativa”, y de la posibilidad de siembra neoplásica en el trayecto de la aguja, lo que lleva muchas veces a esperar la evolución bajo control más cercano, a la solicitud de estudios por imágenes más costosos y complejos, a la indicación quirúrgica con histología intraoperatoria o a la terapéutica percutánea.¹³
La detección de lesiones focales en grupos de riesgo, especialmente hepatopatías crónicas con evolución cirrótica, con ultrasonografía por radiólogo entrenado y niveles de alfafetoproteína sérica superiores a 200 ng/ml obtenidos cada 6 meses, y sometidos a punción con aguja fina para investigación citológica e histológica, parece un método razonable y costo-efectivo para detectar CHC en período útil.
El autor no manifiesta “conflictos de interés”.

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